Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Советский патент 1987 года по МПК C07D239/48 A61K31/505 A61K31/506 A61P31/04 C07D403/06 

СП

Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино-5-(замещенных)- пиримидинов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в ветеринарии.

Цепь изобретения - способ получения новых производных 2,4-диаминопи- римидинов, практически нетоксичных в терапевтическом отношении, обладающих более высокой антибактериальной активностью и более высоким временем полураспада в организме.

Пример 1. А. 5-(8-Амино-7-ме- тил-5-хинолилметил)-2,4(1Н,ЗН)-пири- мидиндион.

Смесь 8,36 г (0,0406 моль) 5-(ди- метиламино)метил1-урацилгидрохлорида и 6,43 г (0,0406 моль) 8-амино-7-ме- тилхинолина в 60 мл зтиленгликоля в атмосфере азота нагревают при 135 С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают и выпавшую в осадок твердую -часть собирают, промывают этанолом и эфиром и сушат. Неочищенный продукт чистят, получив суспензию в 550 кп кипящего этанола и собрав нерастворимую часть. Выход продукта А. 8,90 г (78%), Т;пл. 302-305 0 с разложением

Вычислено,%: С 76,80; Н 6,14; N 17,06.

С2, H,ON .

Найдено,%: С 76,82; Н 6,17; N 17,04.

B.5-(8-Амино-7-метил-5-хинолил- метил)-2,4-дихлорпиримидин.

Смесь 2,82 г (0,01 моль) 5-(8-ами но-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл фосфорил- хлорида нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч Избыток РОС1, удаляют в вакууме, а остаток перемешивают с водным раство ром карбоната натрия. Полученную твердую часть сушат до получения 2,66 г (83%) продукта Б.

Часть образца перекристаллизовы- вают из этанола для аналитики. Т. пл. 209-211 С.

Вычислено,%: С 56,44; Н 3,78; N 17,55; 01 22,221 .

.

Найдено,%: С 56,27; Н 4,09; N 17,46; С1 22,11.

C.2 ,4-Диамино-5-(8-амино 7-ме тил-5-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид.

Суспензию 2,00 г (6,26 моль) 5- (8 амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4

5

5

0

дихлорпиримидина в 40 мл этанола,насыщенного аммиаком, нагревают в автоклаве при 150°С в течение 9 ч.Твердую часть, которая выпала в осадок при охлаждении, промывают водой, сушат, получают 1,28 г неочищенного . продукта (73%) в виде свободного основания.

Часть продукта переводят в дигид- рохлоридгидрат путем перекристаллизации из 60%-ного водного этанола с концентрированной соляной кислотой, т.пл. более с разложением.

Вычислено,%: С 48,52; Н 5,43; 22,64; С1 19,10.

-2HCl-HiO .

Найдено,%: С 8,52; н 5,45; 22,62; 01 19,06.

Прим ер 2. А. 7-Метокси-8-нит- рохинолин.

К свежеприготовленному раствору натрия (16,5 г; 0,720 моль) в метаноле (750 мл) добавляют 7-хлоро-8- нитрохинолин (18,72 г; 0,090 моль).

Смесь кипятят с обратным холодильником в .течение 3 ч, охлаждают, фиЛь- труют, твердый остаток собирают. Из него готовят взвесь в воде, фильтруют, маточник упаривают, сушат. После перекристаллизации из толуола получают 16,12 г (88%); т.пл.178-178,5°С.

N

N

N

5

Вычислено,% 13,72. CioHgN Oj. Найдено,%: С 58,66;

С 58,82; Н 3,95;

0

5

0

Н 3,78; N 13,69.

В. 8-Амино-7-ме то к сихинолин.

Суспензию продукта из примера 2А (4,83 г; 2,36 ммоль) в этаноле 100 мл с 10%-ным палладием на угле (О,10 г) гидрируют при 400 S-(2,31 кг/см)до прекращения расхода водорода. Реактор подогревают для растворения твердого осадка, катализатор отфильтровывают, маточник концентрируют до небольшого объема, из которого и выделяют продукт В. (3,40 г; 82%); т. пл. 114-115 0.

Вычислено,%: N 16,08.

С 68,95; Н 5,79;

C,oHiflNiO

N

Найдено,%: С 68,94; Н 5,80; 16,01.

С. 5-(8-Амино-7-метокси-5-хинолил- метил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион.

Аналогично способу из примера ЗА с продуктом по примеру 2В (7,31 г; 41,9 ммоль) получают продукт С.

(10,06 г; 80%), т.пл. вьше 320°С с

разложением.

Вычислено,%: С 60,40; Н 4,73;

N 18,78.

C.fH..

Найдено,%: С 60,17; Н 4,76;

N 18,41.

D.5-(8-Амино-7-метокси-5-хиноли метил)-2,4-дихлорпиримидин.

Продукт из примера 2С (3,00 г; 10,0 ммоль) используют для получени продукта D. (2,49 г, 74%),т.пл.149- 151 с с разложением.

Вычислено,%: С 53,75; Н 3,61; N16,71;C121,15.

н„ N40120.

Найдено,%: С 53,76; Н 3,63; N 16,71; С1 21,09.

E.2,4-Диамино-5-(8-амино-7-мето си-5-хинолилметил)-пиримидиндигидр6 хлорид.

Продукт из примера 2D (2,49 г; 7,4 ммоль) используют для получения продукта Е. (1,67 г; 61%), т.пл.287 с разложением.

Вычислено,%: С 48,79; Н 4,91; N 22,76; С1 19,20.

; 2НС1 . Найдено,%: С 48,65; Н 4,94; N 22,72; С1 19,13.

ПримерЗ. А. 5-(8-Диметилами- но-7-метокси-5-хинолилметил)-2,4-(Ш ЗН)-пиримидиндион.

К раствору 5-(8-амино-7-метокси- 5-хинолилметил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин диона (3,10 г; 10,0 ммоль) в 88% муравьиной кислоты (40 мл) добавляют 37% формальдегида (2,5 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч полученный раствор упаривают до красного стеклообразного продукта, который растворяют в воде (20 мл). После нейтрализации этого раствора NaHCOj получают желто-коричневый осадок (3,1 г). После перекристаллизации из 95%-ного этанола получают продукт А. в виде желтых игл

(1,2 г; 60%), т.пл. 260-263 С с разложением .

Вычислено,%: С 62,56; Н 5,56; N 17,17.

C.H..

Найдено,%: С 62,54; Н 5,56; N 17,17.

В. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидин- дигидрохлорид.

J5

5

5

0

0

5

0

5

Продукт из примера ЗА (1,30 г; 3,98,ммоль) превращают в 2,4-дихлорпиримидин аналогично способу по примеру 1В. После аминирования по способу примера 1C получают 2,4-диамино-5- (8-диметиламино-7-метокси-5-хинолил- метил)-пиримидингидрохлорид (20 %) перекристаллизацией из 95%-ного этанола, т.пл. 242-244 С с разложением.

Вычислено,%: С 51,39; Н 5,58; N 21,15; CI 17,85.

. 2НС1.

Найдено,%: С 51,39; Н 5,60; N 21,.12; CI 17,80.

Пример4. А. (1-Пирро- лил)-7-метил-5-хинолилметил -2,4- (1Н,ЗН)-пиримидиндион.

Смесь продукта из примера 1А (5,00 г; 17,7 ммоль) и 95% 2,5-диме- токситетрагидрофурана (2,71 г; 19,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают. Растворитель упаривают, остаток смешивают с водой. Твердую часть отделяют и тщательно растирают в кипящем этаноле до получения продукта А. в виде зеленого твердого вещества (3,73 г; 63%), которое пригодно для дальнейших превращений. Структуру подтвердили по данным ЯМР.

В. 2,4-Диамино-5-С8-(l-пиppoлил)- 7-мeтил-5-xинoлилмeтил -пиpимидин- aцeтaт.

Продукт из примера 4А (3,73 г; 11,2 ммоль) используют по примеру 1В для получения 2,4-диxлopo-5- 8-(I- пиppoлил) -7-метил-5-хинолилметилJ-пи- римидина (1,63 г; 39 %). Часть его (1,44 г; 3,90 ммоль) используют без дальнейшей очистки для получения свободного основания продукта В. (1,08 г 84 %). Ацетатную соль получают, лио- филизируя раствор свободного основания в смеси уксусная кислота - вода. Структуру подтвердили ЯМР и масс-спек- трометрией. Вещество застекловынает- ся при 1 .

Вычислено,%: С 63,4; Н 5,78; N 21,13.

.0,. Найдено,%: С 63,35; Н 5,34; N 21,15.

Пример5. А. 5-(8-диметиламн- но-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндион.

Продукт из примера IA (Ij4 г; 5,0 ммоль) используют по примеру ЗА

до получения желтовато-коричневого твердого пррдукта А. (0,63 г; 41 %) После перекристаллизации из этанола получают аналитический образец с т.пл. 267-270 с с разложением.

Вычислено,%: С 66,79; Н 5,85; N 18,05.

C,,H,.

Найдено, %: С 65,03; Н 5,29; N 15,23.

В, 2,4-Диамино-5-(7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид. 5 4-Амино-2-С2-(третбутоксикарбо- ниламино)-ацетамидо -5-(7,8-диметок- СИ-2Н-1-6ензопиран-5-илметил)-пиримидин (0,15 г; 1,9 ммоль) используют по примеру ГВ до получения 2,4-ди- 0 хлоро-5-(7-метил-5-хинолилметил)-пиримидина (0,52 г; 90 %). Его используют без дальнейшей очистки аналогич ным способом по примеру ЗС до получе

ния соединения в виде розоватого твердого вещества с т.пл. 338-340 0 с разложением.

Вычислено, %: С 50,57; Н 5,38; N 19,66; С1 19,90.

20

,f-3HCl.H,,0,

30

Найдено,%: С 65,54; Н 5,91; N 17,98.

В, 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид .

Продукт из примера 5А (1,33 г; 4,30 ммоль) используют аналогичным способом по примеру 1В для получения 2,4-дихлор-5-(8-диметил-амино-7-ме- тил-5-хинолилметил)-пиримидина( 0,79 г, 58 %). Его используют без дальнейшей очистки по примеру ЗС до получения соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (0,32 г; 37 %), ,т.пл. 250-252 С с разложением, после перекристаллизации из 95%-ного этанола, содержащего НС1.

Вычислено,%: С 52,92; Н 5,88; N 21,78; С1 18,38.

С,Н N -2HCbO,25HiG,

Найдено,%: С 52,77; Н 5,90; N 21,74; С1 18,22.

Примерб.А. 5-(7-метил-5- хинолилметил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин- дион.

Продукт из примера 1А (1,41 г; 5,00 ммоль) растворяют в 50%-ной вод- 35 N 12,84. ной серной кислоте (10,5 мл) при нагревании, затем охлаждают до до образования суспензии. Добавляют раствор нитрата натрия (0,36 г;5,0 ммоль) в воде (3,5 мл), поддерживая при этом 40 температуру ниже . После добавления нитрата натрия добавляют холодную 50%-ную гипофосфористую кислоту

(33,3 мл). Эту смесь медленно нагре- сфере водорода (50Н 3,5 кг/см) вают до комнатной температуры за 2 ч, в течение 3 ч. Катализатор отфильт- а затем дополнительно добавляют 3,3 мл 50%-ной гипофосфористой кислоты. Спустя 5 дней, полученную смесь разбавляют водой, греют до растворения желтых игл (1,86 г; 82%),т.пл.94- твердой части и осторожно добавляют . карбонат натрия до рН 8. После охлаждения получают продукт А. (1,25 г; 93 %), т.пл. 293-296 С с разложением, после перекристаллизации из Этанола.

Найдено, %: С 50,40; Н 5,42; N 19,59; С1 19,83.

П р и м е р 7. Смесь 7-хлоро-8- нитрохинолина (3,00 г; 14,4 ммоль) натрия (2,65 г) и абсолютированного этанола (100 мп )кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем охлаждают. Желтовато-коричневый осадок отфильтровывают, получают взвесь с водой и сушат до получения указанного в заглавии соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,72 г; 87 %), т.пл. 161- 164 С.

Вычислено, %: С 60,55; Н 4,62;

.oNjOaН 4,68;

Найдено,, %: С 60,34; N 12,78.

В. 8-АМИНО-7-ЭТОКСИХИНОЛИН.

7-Этокси-8-нитрохинолин (2,62 г; 12,0 ммоль) в абсолютированном этаноле (200 мл) встряхивают с 1р%-ным палладием на угле (0,10 г) в атморовывают и полученный фильтрат концентрируют до 10 мл. Указанное соединение кристаллизовалось в виде

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,88.

C-,,H,jNjO.

Найдено, %: С 70,16; Н 6,47;

Вычислено, %: С 65,21; Н 5,11; N 15,21.

Ci5HiiOi.O,5HiO.

3064736

Найдено, %: С 65,03; Н 5,29; N 15,23.

В, 2,4-Диамино-5-(7-метил-5-хино, лилметил)-пиримидиндигидрохлорид. 5 4-Амино-2-С2-(третбутоксикарбо- ниламино)-ацетамидо -5-(7,8-диметок- СИ-2Н-1-6ензопиран-5-илметил)-пиримидин (0,15 г; 1,9 ммоль) используют по примеру ГВ до получения 2,4-ди- 0 хлоро-5-(7-метил-5-хинолилметил)-пиримидина (0,52 г; 90 %). Его используют без дальнейшей очистки аналогичным способом по примеру ЗС до получения соединения в виде розоватого твердого вещества с т.пл. 338-340 0 с разложением.

Вычислено, %: С 50,57; Н 5,38; N 19,66; С1 19,90.

,f-3HCl.H,,0,

N 12,84.

Найдено, %: С 50,40; Н 5,42; N 19,59; С1 19,83.

П р и м е р 7. Смесь 7-хлоро-8- нитрохинолина (3,00 г; 14,4 ммоль) натрия (2,65 г) и абсолютированного этанола (100 мп )кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем охлаждают. Желтовато-коричневый осадок отфильтровывают, получают взвесь с водой и сушат до получения указанного в заглавии соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,72 г; 87 %), т.пл. 161- 164 С.

Вычислено, %: С 60,55; Н 4,62;

N 12,84.

сфере водорода (50Н 3,5 кг/см) в течение 3 ч. Катализатор отфильт- желтых игл (1,86 г; 82%),т.пл.94- .

.oNjOaН 4,68;

Найдено,, %: С 60,34; N 12,78.

В. 8-АМИНО-7-ЭТОКСИХИНОЛИН.

7-Этокси-8-нитрохинолин (2,62 г; 12,0 ммоль) в абсолютированном этаноле (200 мл) встряхивают с 1р%-ным палладием на угле (0,10 г) в атмосфере водорода (50Н 3,5 кг/см) в течение 3 ч. Катализатор отфильт- желтых игл (1,86 г; 82%),т.пл.94- .

ровывают и полученный фильтрат концентрируют до 10 мл. Указанное соединение кристаллизовалось в виде

сфере водорода (50Н 3,5 кг/см) в течение 3 ч. Катализатор отфильт желтых игл (1,86 г; 82%),т.пл.94- .

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,88.

ре водорода (50Н 3,5 кг/см) ечение 3 ч. Катализатор отфиль тых игл (1,86 г; 82%),т.пл.94- С.

C-,,H,jNjO.

Найдено, %: С 70,16; Н 6,47;

N 14,87.

С. 5-(8-АМИНО-7-ЭТОКСИ-5-ХИНОЛИЛ- метил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион.

По способу примера IA с 8-амино- 7-этоксихинолином (1,76 г;9,35ммоль) получают продукт С, (1,56 rj 54 %), т.пл, более с разложением.

Вычислено, %: С 61,53; Н 5,16; 17,94.

N

Ci.H,,.

С 61,62; Н 5,22;

него получаса полученную смесь упаривают досуха. Оставшийся черный стеклообразный продукт экстрагируют этилацетатом кипящим с обратным холодильником (3x100 мп). Этилацетат- ные экстракты промывают 2н. NaOH (50 мл), (50 нп), насыщенным NaCl (50 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания получают 8-амино-7-метилтиохинолин в виде красного сиропа (2,6 г) достаточной степени чистоты (тех, Н-ЯМР) для использования по способу примера ЗА для получения указанного соединения в виНайдено, % N 17,85.

D, 2,4-Диамино-5-(8-амино-7-эток- си-5-хинолилметил)-пиримидин.

Продукт из примера 7В (1,50 г; 4,80 ммоль) используют способом аналогичным примеру 1В, в результате получают 5-(8-амино-7-этокси-3-хинолил- де желтовато-коричневого твердого ве- метил)-2,4-дихлоропиримидин в виде щества (2,02 г; 47 %) с т.пл. 308- желтого твердого вещества (1,51 г; 90 %). Твердый продукт используют без дальнейшей очистки способом аналогичным примеру 1C, для получения 0 указанного соединения в виде желтого твердого вещества (1,11 г; 75 %), перекристаллизованного из этанола, т.

пл. 218-220 С с Вычислено, %; N 27,08.

разложением. С 61,92; Н 5,85;

,eN,0.

С 61,68; Н 5,88;

с разложением. Структура подтверждена по спектрам И-ЯМР.

Вычислено, %: С 57,31; Н,4,49; N 17,82; S 10,20.

C,,ll,,..

Найдено, %: С 57,39; Н 4,50; N 17,80; S 10,15.

С. 2,4-Диамино-5-(8-амино-7-ме тил- тио-5-хинолилметил)-пиримидингидро- хлорид.

Продукт из примера 8В (1,84 г; 5,85 ммоль) используют по способу примера 1В для получения 5-(8-аминоА,. 7-Метилтио-8-ни-- 7-метилтио-5-хинолилметил)-2,2-дихлорпиримидина в виде желтовато-коричневого порошка (1,93 г). Твердый продукт используют без дальнейшей очистки до получения указанного сое- 35 динения в виде желтого порошка(I,54 г, после очистки на колонке с силикаге- лем при элюировании смесью этанол-ме- тиленхлорид. После перекристаллизации из смеси этанол-вода, содержащей соляную кислоту, получают продукт С. в виде красно-оранжевых игл (1,26 г; 56 % из продукта по примеру I3B), .т.пл. более 300 С с разложением.

Вычислено, %: С 46,76; Н 4,71,- N 21,81; S 8,32; С1 18,40.

- 2НС1 .

Найдено, %: С 46,75; Н 4,75; N 21,78; S 8,29; С1 18,35.

П р и м е р 9. А. 5-(8-Диазо-7- метокси-5-хинолилметил)-2,4-(1Н,ЗН)- пиримидиндионтетрафторборат.

Продукт из примера 2С (1,4.6 г; 4,90 ммоль) суспендируют в 48%-ной фторзамещенной борной кислоте (15 мл)

Найдено,% N .

Пример трохинолин.

Раствор натрийметилмеркаптида получают, пропуская метилмеркаптан через охлажденный (ледяная баня ) раствор натрия (1,1 г; 48 мезквив) в метаноле (200 мл). Добавляют 7-хлоро- 8-нитрохинолин (5,00 г; 24,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до получения 7-метилтио-8-нитрохинолина в виде бледно-желтого твердого вещества (4,72 г; 89 %). Т.пл. 163-164°С.

Вычислено, %: С 54,33; Н 3,66; N 12,72; S 14,56.

CioHjL.Nj202S.

Найдено, %: С 54,61; Н 3,68; N 12,68; S 14,48.

В. 5-(8-7 -Метилтио-5-хинолилме- тил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион.

Перемешиваемую смесь 7-метилтио- 3-нитрохинолина (3,00 г; 13,6 ммоль), воды (15 мл) и ледяной уксусной кис40

45

50

лоты (15 мл) выдерживают при темпера- и охлаждают до . Добавляют расттуре ПО С, а в это время порциями более чем за 1,25 ч добавляют железо (40 меш; 2,38 г). После дополнительнего получаса полученную смесь упаривают досуха. Оставшийся черный стеклообразный продукт экстрагируют этилацетатом кипящим с обратным холодильником (3x100 мп). Этилацетат- ные экстракты промывают 2н. NaOH (50 мл), (50 нп), насыщенным NaCl (50 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания получают 8-амино-7-метилтиохинолин в виде красного сиропа (2,6 г) достаточной степени чистоты (тех, Н-ЯМР) для использования по способу примера ЗА для получения указанного соединения в виде желтовато-коричневого твердого ве- щества (2,02 г; 47 %) с т.пл. 308-

де жел щества

твержд

35

40

45

вор нитрита натрия (0,37 г; 5,2 ммоль в воде (0,8 мл), поддерживая температуру ниже . Полученный раствор

9

течение 15 ми

перемешивают при затем выливают в охлажденный льдом метанол (75 мл) при перемешивании. Образовавшийся твердый продукт собирают, промывают метанолом,и эфиром и сушат на воздухе до получения

1,93 г (99 %) диазониевой соли. I ,

В. 5-(7-Метокси-5-хинолилметил)- 2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион.

Продукт из примера 8А кипятят с обратным холодильником в метаноле (150 мл) в течение 45 мин. Образовашийся темно-красный раствор охлаждают, нейтрализуют концентрированной гидроокисью аммония, адсорби уют на силикагеле, чистят с помощью хромат графической колонки, элюируя смесью метанол-метиленхлорид (1 : 9), получают предлагаемое соединение (0,97 70 %), т.пл. 302-304 С с разложение и предварительным потемнением.

Вычислено, %: С 61,64; Н 4,83; N 14,38.

C,fH,,3N,0,

0,5И20. : С 61 ,59;

Н 4,59;

N

Найдено, 14,43.

C.2,4-Дихлоро-5-(7-метокси-5 хи- нолилметил)-пирикидин.

Продукт из примера 9В (0,91 г; 3,2 ммоль) превращают в указанное соединение (0,62 г; 60 % )по способу примера 1В. Полученный продукт охарактеризован по спектру Н-ЯМР и масс спектру и использован без дальнейшей очистки.

D.2,4-Диaминo-5-(7-мeтoкcи-5-xи- нoлилмeтил)-пиpимидин i

Продукт из примера 9С (0,60 г; 1,9 ммоль) превращают в указанное соединение по способу примера 1C. Неочищенное основание (0,39 г; 73 %) пе- рекристаллизовывают из 95%-ного этанола до получения белого твердого вещества; т.пл. с разложением и предварительным потемнением.

Вычислено,%; С 61,67; Н 5,59; 23,97.

N

Ci5H7jN50

CiH.,0.

Найдено, %: С 61,70; Н 5,18; N 23,98.

Пример 10. А. 5-(7-Метокси-8- метилмеркапто-5-хинолилметил)-2,4- (Ш,ЗН)-пиримидиндион.

Продукт из примера 9А (f,89 г; 4,80 ммоль) по частям добавляют к теплому () раствору тиомочевины (0,50 г; 6,6 ммоль) в воде (6 мл). После нагревания в течение 30 мин

5

0

5

акционную смесь охлаждают и полученную изотиоурониевую соль собирают и сушат (1,53 г; 72 %), Без дальнейшей очистки эту соль добавляют к раствору

бикарбоната натрия-(0,58 г;6,9ммоль) в воде (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Выделяющееся при этом темно-пурпурное твердое вещество собирают, сушат

0 (1,16 г; 100 %), получают 5-(8-мер- капто-7-метокси-5-хинолилметил)-ура- . дил, загрязненньй примерно 20% дисульфида. Часть этого твердого продукта (0,78 г; 1,97 ммоль) алкилиру- ют метилиодидом (О,28 г; 1 ,97 ммоль) в воде (7,5 мл) с 1н. гидроокисью натрия (2,0 мп; 2,0 MMojrb) . Нерастворимую часть отфильтровывают и рН фильтрата доводят до 6 уксусной кислотой, в осадок выпадает указанного 0,40 г (61 %) соединения. Т.пл.256- 258°С с разложением. Структура подтверждена Н-ЯМР.

B.2,4-Диxлopo-5-(7-мeтoкcи-8-мe- тилмepкaптo-5-xинoлилмeтил)--пиpими- ДИн.

Продукт из примера ЮЛ (0,27 г; 0,82 ммоль) используют аналогичным примеру 1В способом до получения предлагаемого соединения (0,14 г; 47 %).

C.2,4-Диамино-5-(7-метокси-8-ме- тш1меркапто-5-хинолилметил)-пиримидин.

Продукт из примера 15В (0,14 г; 0,38 ммоль) используют аналогичным примеру 1C способом для получения указанного соединения в виде светло- желтого твердого продукта (0,05; 41 %), после перекристаллизации из 95%-ного этанола, т.пл.252-253 С с разложением.

Вычислено, %: С 58,70; Н 5,23; N 21,39; S 9,79,

C,,H,NjO.

Найдено, %: С 58,54; Н 5,28; N 21,30; S 9,77.

Пример 11. 2,4-Диамино-5- 3- метил-ЗН-нафт-(1,2-ё)-имидазол-5-ил- метил З-ПИРИМИДИН.

Смесь 2-метиламино-1-нафталинамй- на- и 5-(диметиламино -метилурацил- хлоргидрата (2,2 г; 9,9 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) нагревают до. температуры 150°С в атмосфере азота в течение 15 ч. После охлаждения добавляют воду (40 мл) и образующийся в результате осадок собирают, кипя0

35

40

45

50

55

11

тят в этаноле и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха и остаток подвергают хроматографической обработке на силикагёле с использованием смеси дихлорметан:метанол (9:1). Получают 0,36 г (12%) 5- 3-метил-ЗН-нафт- (1,2-d)-имидaзoл-5-шlмeтил -2,4-(1Н ЗН)-пиримидиндиона. Его используют по примеру 1В для получения 0,32 г (79 %) 2,4-дихлор-5- 3-метил-ЗН-нафт (1,2-ё)-имидазол-5-илметилJ-пирими- дина и по примеру 1C для получения 0,20 г (70%) указанного соединения; т.пл. .

Вычислено, %: С 65,80; Н 5,41; N 27,08.

CI-,H,,N,O

Найдено,%:

1/ЗН,0.

с 66,11; Н 5,49; . N 26,69.

Пример 12. А. 5-(8-АМИНО-7- метокси-5-изохинолилметил)-урацил.

8-Амино-7-метоксиизохинолил (1,80 г; 10,3 ммоль) превращают в указанное соединение из примера 1А; изолируют в виде оранжевого порошка (1,90 г; 62 %); т.пл. с разложением .

Вычислено, %: С 56,16; Н 5,18; N 17,46.

C,,03

5/4Н20.

; С 56,03; Н 5,16;

N

Найдено, 17,47.

В. 5-(8-диметиламино-7-метокси-5- изохинолилметил)-урацил.

Продукт из примера I2А (3,20 г) используют по примеру ЗА. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагёле. Элюирование при помощи 10%-ного MeOH-CH, дает соединение В. в виде серо-желтого порошка (2,64 г; 81 %), т.пл. 222-224°С с

С 62,56; Н 5,56;

разложением.

Вычислено,%: N 17,17.

C..

Найдено, %: С 62,40; Н 5,61; N 17,08.

С. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метокси-5-изохинолилметил)-пирими- дин.

Продукт из примера 12В превращают в 2,4-дихлорпиримидин с использованием метода по примеру 1В. Аминиро- вание-по примеру 1C дает соединение примера 1C после хроматографической обработки на силикагёле, элюированном 15%-ным MeOH-CH-j C 12 , и кристаллизации из HjO-EtOH:: желтые кристаллы

306473

5, т-10

5

30

а

35

(37 %), т.пл. нием.

Вычислено, N 25,55.

C..H2,N,0

12 274-276 С

с разложе%: С 62,08; Н 6,28;

I/4H20. С 61,99;

Н 6,32;

Найдено, %; N 25,35.

Пример 13. А. 5- (8-Диметил- амино-7-зтокси-5-хинолилметил)-ура- цил.

Продукт из примера 7С (9,12 г; 29,2 ммоль) используют по примеру ЗА. Получают соединение А. в виде желтого порошка (4,91 г; 47 %), т.пл. 254- 257 С с разложением.

Вычислено, %: С 60,93; Н 6,14; N 15,79.

..

20 N

25

4/5Н20. : С 60,93; Н 6,.09;

Найдено, 15,72.

В. 2,4-Диaминo-5-(8-димeтилaминo- 7-этoкcи-6-xинoлилмeтил)-пиpимIадинди- xлopгидpaт.

Продукт из примера 13А превращают в 2,4-дихлорпиримидин аналогично примеру 1В с 89%-ным выходом. Аминирова- ние по примеру 1C дает свободное основание соединения В. в виде желтого порошка(82 % ), которое элюируют из колонны силикагеля. Кристаллизацией из 95%-ного этанола с концентрированной хлористоводородной кислотой получают не совсем белое твердое вещество (71 %), т.пл. 220-222°С с разложением .

Вычислено, %: С 50,35; Н N 19,57; С1 16,52.

6,10;

0

0

5

.O . 2НС1

H-jO.

N

Найдено, %; С 50,20; Н 6,13; 19,59; С1 16,61 .

Пример 14. А. 5-(4-Амино-З- метил-1-нафтилметил)-урацил.

1-Амино-2-метилнафталин получают при помощи восстановления 2-метил-1- нитронафталина (10,00 г; 53,4 ммоль) с 10 % Pd/C (0,15 г) водород (3,5 кг/см ) в абсолютном этаноле (200 мл) в течение 18 ч. Фильтрация и выпаривание дают темное масло (8,28 г), которое нагревают до температуры 135-145 С с 5-(диметиламино) метил -урацилхлоргидратом(13,75 г; 53,4 ммоль) в этиленгликоле (100 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч. Осадок вьщеляют фильтрацией из холодной реакционной смеси и из него приготавливают шлам с этанолом, в результате чего получают соединение А. в

13

виде рыжевато-коричневого порошка (10,90 г; 73%), т.пл. 295-298 С с разложением.

Вычислено, %: С 68,31; Н 5,37| N 14,94.

CuH.fNjO.

Найдено, %: С 68,33; Н 5,40; N 14,96.

В , 5-(4-Диметиламино- 3-метил- 1- нафт1шметил)-урацил.

Продукт из примера 14А (10,45 г; 37,1 ммоль), 37%-ный формальдегид (9,02 г; 111 ммоль) и 88%-ная муравьиная кислота (130 мл) дефлегмиру- ются в течение 18 ч. Раствор выпаривают до коричневого масла, которое растворяют в воде (75 мл). рН раствора доводят до 7 при помощи 5н. раствора гидрата окиси натрия, а полу130647314

Продукт из примера 14С (7,00 г; 20,2 ммоль) в этаноле, насыщенном аммиаком, при температуре 0° С (215мл) нагревают в бомбе Парра до темпера5 туры , которая поддерживается в течение 12 ч. Бомбу охлаждают и осадок отделяют фильтрацией, промывают этанолом, затем водой, в результате чего получают соединение в виде

- белого порошка (3,58 г; 58 %) после элюирования из колонны силикагеля при помощи МеОН:СН2С1 (1:9); т.пл.214- 217 С с разложением.

Вычислено, %: С 70,33; Н 6,89;

N 22,78,

C-igHj N 5-.

Найдено, %: С 70,26; Н 6,91; N 22,81.

Пример 15, А. 5-(4-Амино-3- ченный в результате осадок собирают 20 метокси 1-нафтилметил)-урацил. и промывают с использованием воды, в 1-Амино-2-метоксинафталин (8,40 г;

48,5 ммоль) и 5-(димeтш aминo)мeтилJ урацилхлоргидрат (11,13 г;54,1 ммоль)

25

30

результате чего получают соединение в виде не совсем белого твердого вещества (11,31 г; 96 %); т.пл.258- 261 С с разложением.

Вычислено, %: С 67,91; Н 6,33; N 13,20.

N30i-l/2HjO. Найдено, %: С 67,88; Н 6,37; N 13,19.

С. 2,4-Дихлор-5-(4-диметиламино- З-метил-1-нафтилметил)-пиримидин.

Продукт из примера 14Б (10,85 г; 34,1 ммоль) дефлегмируют с фосфорил- хлоридом (160 мл) в течение 2,5 ч. Полученный в результате темно-корич- невьй раствор охлаждают и вливают в смесь лед-вода (1500 г).т1ри энергичном перемешивании. Полученную смесь ,40

(рыжевато-коричневое твердое вещество присутствует) нейтрализуют при помощи 5н, раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют при помощи хлористого метилена. Экстракт сушат (MgSO) и пропускают через прокладку из силикагеля . Получают соединение С. в виде, серо-желтого твердого вещества (9,30 г; 79 %), Рекристаллизация из абсолютного этанола дает серо-желтые

в этиленгликоле (100 мл) нагревают до температуры 140-160 С в атмосфере азота и эта температура поддерживается в течение 5 ч. Осадок, который образуется при охлаждении, используют для приготовления шлама при дефлегми- ровании в абсолютном этаноле (ЮОмл); в результате чего получают соединение в виде рыжевато-коричневого порошка (10,03 г; 70 %), т.пл, 261-264, с разложением.

35 Вычислено, %: С 64,64; Н 5,09; N 14,13.

jO,, .

Найде но, %: С 64,59; Н 5,12; N 14,08.

В, 5-(4-Диметиламино-3-метокси- 1-нафтилметил)-урацил.

Продукт из примера 15А (5,00 г; 16,8 ммоль), 37%-ный формальдегид (4,10 г; 50,4 ммоль) и 88%-ньй раствор муравьиной кислоты дефлегмируют в течение 18 ч. Раствор выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в воде (50 мл), а рН доводят до 7 при помощи 5н. раствора NaOH. Полученный в результате осадок про- мьгоают водой. Получают соединение в виде белого твердого вещества (5,28 г; 96%); т.пл. 270-273°С с разложением.

45

50

пластинки, т.пл, 121-123 С.

Вычислено, %: С 62,44; Н 4,95; N 12,14; С 20,48,

.

Найдено, %: С 62,27; Н 4,99; N 12,09; С1 20,45.

D, 2,4-Диамино-5-(4-диметиламино- 3-метил-1-нафтилметил)-пиримидин,

647314

Продукт из примера 14С (7,00 г; 20,2 ммоль) в этаноле, насыщенном аммиаком, при температуре 0° С (215мл) нагревают в бомбе Парра до темпера5 туры , которая поддерживается в течение 12 ч. Бомбу охлаждают и осадок отделяют фильтрацией, промывают этанолом, затем водой, в результате чего получают соединение в виде

- белого порошка (3,58 г; 58 %) после элюирования из колонны силикагеля при помощи МеОН:СН2С1 (1:9); т.пл.214- 217 С с разложением.

Вычислено, %: С 70,33; Н 6,89;

N 22,78,

C-igHj N 5-.

Найдено, 2,81.

в этиленгликоле (100 мл) нагревают до температуры 140-160 С в атмосфере азота и эта температура поддерживается в течение 5 ч. Осадок, который образуется при охлаждении, используют для приготовления шлама при дефлегми- ровании в абсолютном этаноле (ЮОмл); в результате чего получают соединение в виде рыжевато-коричневого порошка (10,03 г; 70 %), т.пл, 261-264, с разложением.

Вычислено, %: С 64,64; Н 5,09; N 14,13.

jO,, .

Найде но, %: С 64,59; Н 5,12; N 14,08.

В, 5-(4-Диметиламино-3-метокси- 1-нафтилметил)-урацил.

Продукт из примера 15А (5,00 г; 16,8 ммоль), 37%-ный формальдегид (4,10 г; 50,4 ммоль) и 88%-ньй раствор муравьиной кислоты дефлегмируют в течение 18 ч. Раствор выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в воде (50 мл), а рН доводят до 7 при помощи 5н. раствора NaOH. Полученный в результате осадок про- мьгоают водой. Получают соединение в виде белого твердого вещества (5,28 г; 96%); т.пл. 270-273°С с разложением.

Вычислено, %: С 66,45; Н 5,89; N 12,91. С,Н, N,0j,

15

Найдено, %: С 66,22; Н 5,96; N 12,82.

С. 2,4-Диамино-5-(4-диметиламино 3-метокси-I-нафтилметил)-пиримидин.

Продукт из примера 15В (4,98 г; 15,3 ммоль) превращают по примеру 14с в 2,4-дихлорпиримидин (3,90 г; 70%); получают желтое твердое вещество; т.пл. 112-113 С; структура потверждается при помощи Н-ЯМР и мас спектра. Аминирование 3,50 г (9,66 ммоль) дихлорпиримидина по примеру I4D дает соединение в виде белых кристаллов после двух рекристаллизации из EtOH (0,55 г, 18%); т.пл. 233-234, с разложением.

Вычислено, %: С 66,85; Н 6,55; N 21,66.

C«H,,.

Найдено, %: С 66,84; Н 6,60; N 21,59.

Пример 16. А. 7-Метилизохи- нолин.

м-Толуальдегид (60,1 г;0,500 моль) аминоацетальдегиддиметилацеталь (52,6 г; 0,500 моль) и бензол (350мл дефлегмируют до отделения воды в вычисленном в ловушке Дина-Штарка, примерно в течение 1 ч. Выпаривание бензола дает м-метилбензаламино- ацеталь в виде серо-желтой жидкости (104,8 г), порцию которой (57,6 г; 0,278 моль) растворяют в трифторук- сусном ангидриде (135 мл) при температуре в атмосфере азота. Этот раствор по каплям добавляют в течение 30 мин в раствор BFjCH CO H (100 мл) в трифторуксусном ангидриде (135 мл), все растворы получают и поддерживают при температуре 0 Спри перемешивании. Тёмно-голубой раствор хранят при температуре 10 в течение 2,5 дней, а затем сливают на 800 г

Вычислено, %: С 7

50

льда. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин и филь- N 17,51. труют через Целит с тем, чтобы уда- H:,j,N . 1/ЮН- О. лить темный, напоминающий деготь материал. Прозрачный зеленый фильтрат подщелачивают до рН 8-9 при помощи концентрированного гидрата окиси аммония и экстрагируют при помощи хлористого метилена (2x800 мп). Экстракт сушат (MgS04), упарлвают. Получают красновато-коричневое масло (10,3 г). Элюирование колонны с си- ликагелем при помощи EtOAc:reKcaHa (1:1) дает соединение в виде желто- ,го, напоминающего воск твердого ве55

Найдено, %: С 74, N 17,54.

D. 5-(8-Амино-7-м лилметил)урацил.

Продукт из пример 18,4 ммоль) использую в результате чего пол ние в виде желтого т ва (3,87 г; 73%), т.

Вычислено, %: С 6 N 19,47.

Ci5Hi4N40,-3/10 Н

5 0

f5

.

20

25

0647316

щества (6,59 г; 17%); ЯМР-спектр идентичен ЯМР-спектру пробы, кристаллизованной из гексанов; т.пл. составляет 65-68 0.

5 Вычислено, %: С 82,84; Н 6,40; N 9,66.

l/lGHjO.

Найдено, %: С 82,98; Н 6,38; N 9,58.

Б. 7-Метил-8-нитрохинолин.

В раствор 7-метилизохинолина -(2,50.г; 17,5 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6,7 мл) добавляют дымящуюся азотную кислоту (1,85 мл), при этом температуру поддерживают На уровне . Полученный в результате раствор перемешивают при температуре в течение 0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем вливают в лед и подщелачивают 5н. раствором гидрата окиси натр ия. Осадок промывают водой и кристаллизуют из этанола. Получают 7-метил-8-нитрохино- лин в виде оранжево-коричневых игл

(1,60 г; 49%), т.пл, 134-136 Со

Вычислено, %: С 63,83; Н 4,29j N 14,89.

C.HjN-jO,,.

Найдено, %: С 63,71; Н 4,29; N 14,75.

С. 8-Амино-7-метилизохинолин.

7-Метил-8-нитроизохинолин (3,59 г; 19,1 1 1моль) в метаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 10% Pd/C (300 мг) в атмосфере водорода (3,5 кг/см2)в течение 1 ч. Фильтрация и упаривание дают соединение, название которого приведено в подзаголовке примера, в виде желто-коричневого твердого вещества (2,96 г; 97%), т.пл. 154-157 с.

Вычислено, %: С 75,07; Н 6,43;

N 17,51. H:,j,N . 1/ЮН- О.

N 17,51. H:,j,N . 1/ЮН- О.

Найдено, %: С 74,91; Н 6,46; N 17,54.

D. 5-(8-Амино-7-метил-5-изохино- лилметил)урацил.

Продукт из примера I6C (2,94 г; 18,4 ммоль) используют по примеру А, в результате чего получают соединение в виде желтого твердого вещества (3,87 г; 73%), т.пл. 300 С.

Вычислено, %: С 62,62; Н 5,П; N 19,47.

Ci5Hi4N40,-3/10 Н,0.

17

Найдено, %: С 62,77; Н 5,10;

N 19,48.

Е 5-(8-Димет11ламино-7-метил-5- изохинолилметил)-урацил.

Продукт из примера 16D (3,77 г; 13,1 ммоль) используют по примеру ЗА, в результате чего получают соединение, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (3,75 г; 90%); идентифи1щруется при помощи Н-ЯМР как проба, подвергнутая хроматографии на силикагеле. Элюирование при помопщ MeOHtCH Cl(1:9) дает желтый порошок, т.пл. 174-179 С с разложением.

Вычислено, %: N 17,64.

С 64,30; Н 5,97;

2/5 .

N

Найдено, %: С 64,44; Н 5,92; 17,30.

. F, 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метил-5-изохинолилметил)-пиримидин дихлоргидрат.

. Продукт из примера 16А (3,65 г; 11,5 ммоль) превращают в 2,4-дихлор- пиримидин по примеру 1В. Аминировани по примеру 1C дает свободное основание соединения в виде желтого твердого вещества (72%) после элюирования из силикагеля кодонны при помощи MeOH;CH2Cl2 (1:9). Кристаллизация из 95%-ного этанола с избытком концентрированной хлористоводородной кислоты дает соединение в виде оранжево- желтых гранул (51%), т.пл. 272-275 С с разложением.

Вычислено, %: С 51,13; Н 6,08; N 21,05.

,H,pN -2HCl.H20.

Найдено, %: С 51,11;

Н 6,09; N 21,00.

Пример 17. А. 2,4-Диамино-5- (8-диметиламино-7-метилтио .)-5-хино- лилметил)-пиримидин.

5-(8-Ами о-7-метилтио-5-хинолил- метил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион (14,40 г; 45,8 ммоль) превращают в 5-(8-диметиламино-7-метилтио-5-хинр- лш1метил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион по примеру ЗА, получают рыжевато-ко рнчневое твердое вещество (9,90 г; 63 %) после элюирования с силикаге- лем при noMomji МеОН:СН2С 1-2 (1:9); структура подтверждается при помощи Н-ЯМР. 2,4-Дихлопиримидин получают по примеру ЗВ; хроматография на силикагеле при помощи МеОН:СИ2С12(2:98) дает хроматографически однородное

-

20

-

е 35

0647318

желтое твердое вещество (3,14 г;29%). Аминирование дихлорпиримидина по примеру 1C дает соединение в виде ярко-желтого твердого вещества 5 (2,04 г; 72 %) , т.пл. 219-221 С с

разложением, после элюирования из колонны силикагеля при помощи МеОН : : (1 :9) .

Вычислено, %: С 59,97; Н 5,92; to N 24,69, S 9,42.

C.H..

Найдено,%: С 59,70; Н 5,97; N 24,53-; S 9,32.

В. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метилтио-5-хинолилметил)-пиримидин- ди}шоргидрат.

Продукт из примера 17А кристаллизуют из 05% EtOH с избыточным количеством концентрированной хлористоводородной кислоты, в результате чего получают соединение в виде серо- желтых кристаллов (2,01 г; 78 % ), 212-214 с с разложением.

15

30

40

45

50

55

т. пл.

Вычислено, %: С 47,33; Н 5,61; N 19,48; S 7,43; С1 16,44.

2НС HjO.

Найдено, %: С 47,34; Н 5,-63; N 19,49; S 7,44; С1 16,53.

Прим ер 18. А. 5-(8-Амино- 2,7-диметил-5-хинолилнетил)-урацил.

2, 7-Диметил-8-нитрохинолин - (4,67 г , 23,1 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 10% Pd/C (0,50 г) в атмосфере водорода (3,5атм) в течение 0,5 ч. Фильтрация и выпаривание растворителя дают желто-зеленое масло (3,85 г), Элширование из силикагеля при помощи EtOActCHjClj (1:1) дает 2,7-диметил-8-аминохино- лин (3,72 г; 93%) в виде желто-оранжевого масли; структуру определяют при помощи Н-ЯМР, масс-спектроско- пии. 2,7-Диметил-8-аминохинолин (3,70 г; 21,5 ммоль) превращают по примеру 1А в соединение в виде желтого порошка (3,86 г; 61%), т.пл.276- с разложением.

Вычислено, %: С 64,85; Н 5,44; N 18,91.

C,,0i.

Найдено, %: С 64,65; Н 5,48; N 18,80.

В. 5- ( 8-Диметиламино-2, 7-диметил- б-хинолилметил)-урацил.

Продукт из примера 18А (3,68 г; 12,4 ммоль) превращают по примеру ЗА в указанное соединение в виде рыжевато-коричневого порошка (2,88 г; 74%),

структура определяется при помощи Н-ЯМР и масс-спектра.

С. 2,4-Диaминo-5-(8-димeтилaминo- 2, 7-диметил-5-хинолилметил)-пирими- дин дихлоргидрат.

Продукт из примера 18В (2,63 г; 8,42 ммоль) превращают в 2,4-дихлор- пиримидии по примеру 1В:желтое стекло (2,10 г; 72%); структуру определяют при помощи Н-ЯМР и масс-спектра. Аминирование 2,4-дихлорпиримидина (2,05 г; 5,87 ммоль) по примеру 1C дает свободное основание в виде желтого твердого вещества (1,38 г;55%) после элюирования из колонны на си- ликагеле при помощи МеОНгСНлС.(15: :85). Кристаллизация из этанола с избытком концентрированной хлористоводородной кислоты дает соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,80 г), т.пл. 227-229 0 с разложением.

,.

Вычислено, %: С 50,12; Н 6,54; N 19,48; С1 16,44.

C gHjjN 2НС1 .

Найдено, %: С 50,17; Н 6,55; N 19,47; С1 6,35.

Пример 19. А. 5-(8-Амино-7- метокси-2-трифторметил-5-хинолилме тил)-2,4-(Н,ЗН)-пиримидиндион.

8-Амино-7-метокси-2-трифторметш хинолин (5,53 г; 22,8 моль) превращают в соединение А. по .методике примеров 1-18 в виде оранжевого по- рошка (6,20 г; 74%); т.пл. 7300 С с разложением.

Вычислено, %: С 52,48; Н 3,58; N 15,30; F 15,56.

.

Найдено, %: С 52,59; Н 3,38; N 15,34; F 15,39.

В. 5-(8-Диметш1амино-7-метоксн-2г- трифторметилхинолинметнл)-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндион.

Продукт примера 19А (7,70 г; 21,0 моль) обрабатьшают по методике приведенных примеров и получают соединение в виде желтого порошка(6,85 г; 79%), структуру определяют,при помощи Н-ЯМР, т.пл. 224-228 С с разложением .

,.50

5

15

20

25

30

35

40

;,.50

Вычислено, %: С 52,43; Н 4,64; N 13,59.

,.

Найдено, %: С 52,44; Н 4,45; N 13,31.

С. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино- 7-метокси-2-трифторметил-5-хинолил- метил ) -пиримидин .

Продукт из примера I9B (6,7 г; 16,3 ммоль) превращают в 5-(8-диме- тиламино-7-метокси-2-трифторметил-5- хинолнлметш1)-2,4-дихлорпиримидин по методике приведенных примеров в виде -оранжевого стекловидного вещества (6,72 г; 96%), после хроматографии на силикагеле, структуру подтверждают Н-ЯМР и масс-спектрографией. Аминирование 2,4-дихпорпиримидина (6,70 г; 15,5 ммоль), в условиях приведенных примеров и последующее хроматографирование на силикагеле, элюирование при помощи MeOH:CHjCl2 (1:9) дают продукт С. (14,07 г, 7%). Перекристаллизация из 95%-ного этанола дает желтые гранулы приведенного соединения.

Вычислено, %: С 55,10; Н 4,88; N 21,42; F 14,53. .

.OFj.

Найдено, %: С 55,03; Н 4,91; N 21,37; F 14,42.

Проведены биологические испытания 2,4-амино-5-(замещенных)-пнрими- динов общей формулы (I), полученных ,предлагаемым способом.

Антибактериальную активность определяют на штаммах Staphylococcus aureus и Vibrio choleral.

Таблица иллюстрирует сильную бактериальную активность соединений общей формулы (I). В таблице приводятся минимальные концентрации йнгиби-, тора (MIC), необходимые для полного ингибирования роста образцов бактерий Staphylococcusaurens и Vibrio choleral. Величины MlC выражены в относительных единицах МГС относительно триметоприма. Триметоприм является сильнодействующим антибактериальным агентом. МГС для триметоприма .для Sraphylococcus aureus 0,3 мг/мл; MIC для -триметоприма от Vibrio cho- lirae 0,3 мг/мл.

21

Как видно из табл.1 в испытаниях

in vitro соединения 2,6-11 проявили более высокую активность чем триме- топрим в отношении S.aureus, соединения 2,5-7,9 и 10 - более активны в отношении V.Cholerae.

Соединения (табл.1), с которыми проведены биологические испытания:

1- 2,4-диамино-5-(8-амино-7-ме- ,тил-5-хинолилметил)-пиримидинхлор гидрат;. .

2- 2,4-диамино-5-(8-амино-7-ме- ток си-5-хинолилме тил)-пиримидинди- хлоргидрат; .

3- 2,4-диамино-5-(8-диметиламино 7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидин- дихлоргидрат;

4- 2,4-диамино-5-(8-диметиламино 7-метил-5-хинолилметил)-пиримидинди- хлоргидрат;

130647322

Таблица

5- 2,4-диамино-5-(7-метил-5-хино- лилметил)-пиримидиндихлоргидрат;

6- 2,4-диамино-5-(8-амино-7-эток- си-5-хинолилметил)-пиримидин;

7- 2,4-диамино-5-(8-амино-7-ме- тилтио-5-хинолилме тил)-пиримидинди- хлоргидрат;

8- 2,4-диамино-5-(7-метокси-8-ме- тилтио-5-хинолилметил)-пиримидин;

9- 2,4-диамино-5-(4-диметиламино- 3-метокси-1-нафтилметил)-пиримидин;

10- 2,4-диамино-5-(8-диметиламинр- 7-метилтио-5-х инолилметил -пиримидин-,

- 2,4-диамино-5-(8-диметилами- но-7-метокси-2-трифторметил-5-хинолил- метил)-пиримидин,

В табл.2 показана способность некоторых из соединений общей формулы (I) подавлять инфекции S.aureus у мышей.

Соединение

Триметоприм

2,4-Диамино-5-(7-ме- токси-8-метилтио-5- хинолилметил)-пиримидин

2,4-Диамино-5-(8- амино-7-метокси-5- хинолилме тил)-пиримидин

2,4-Диамино-5-(8-диметиламино-7-метил5-хинолил)-пиримидин

Соединения вводят мышам в водном растворе с помощью желудочного зонда через нос спустя 1 и 6 ч после внутри брюшин- ной, инокуляции дозой lOOxLDjjS.aureus.

30 .

В табл.3 приведено сопоставление щей формулы (I) и триметоприма в орпереходов полураспада соединений об- ганизмах животных различных видов.

Таблица 3

Время полураспада соединений, в организме следующих животных, ч

.Крупный рогатый скот

Лошади

Собаки Овцы

0,7-1,0

2-2,4 8-13 2,3 8

-2,4

2-2,6 8,4-10

Как видно из табл.3, период полураспада соединений 1-4 значительно больше, чем у триметоприма. Это обстоятельство обеспечивав значительЕП д в отношении

49

S.aureus CN у мышей, мг эквивалентного основания

Собаки Овцы

Кошки

0,7

0,75

1,8 1,0 12 2,4

55

ные преимущества, поскольку описываемые соединения могут вводиться в организм реже, чем триме- топрим.

25

Кроме того, описываемые соединения относятся к нетоксичным в терапевтической дозировке. Острая токсичность, определенная при оральном введении самкам-мышам, превышает 500 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения 2,4-диамино-5- (заме1ценных)-пиримидинов общей формулы

К

iss26

где X - азот,

R - водород или трифторметил;

R, - метил, метокси или метилтио;

R4 - водород, метилтио, амино или

диметиламино, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

г

R,, V.//

Bi

R,, R и Ri имеют указанные знагде R - галоид; Ч 3 4

чения,

подвергают взаимодействию с аммиаком 20 и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается производных полициклических систем, в частности 2,4-диамино пиримидинов (ПА) общей формулы (I) где К - -CH2-CH CH-N C(NH2)-N C-R2; X - CN или СЕ; R - Н или триф- торметил; R2 - Rj- CHj,OCH3, SCHjj R - 8СНз,Ш2 или N(№3)2 или их солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в ветеринарии. Для выявления активности среди производных указанного класса соединений были получены новые соединения (I). Их синтез ведут обработкой соответствующих 2,4- дигалоидпиримидиноБ аммиаком. Продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Испытания соединений (I) показывают, что они малотоксичны в терапевтической дозировке и обладают более высокой антибактериальной активностью и более высоким временем полураспада в организме,чем триметоприм. 3 табл , i СО со to О5 4 СО

Составитель В.Волкова Редактор Л.Гратилло Техред И.Попович Корректор И.Муска

Заказ 1470/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4