2-Окси-3,5-дийод-N-4-[1-Бромнафтокси-2)-3-хлорфенил]-бензамид, обладающий противомалярийной активностью Советский патент 1991 года по МПК C07C233/75 A61K31/609 A61P33/06 

Изобретение относится к -новому биологически активному химическому соединению, конкретно - к 2-окси- 3,5 дийод-Ы- 4-(1-бромнафтокси 2 - 3-хлорфенил -беизамиду, обладающему противомалярийной активностью. Это свойство позволяет предполагать возможность использования данного соединения в медицине. Новое соединение является первым в ряду бенз амидов, обладающим противомалярий ной активностью.

Целью изобретения является изыс кание нового соединения с высокой противомалярийной активностью в ряду бензамидов,

Пример 1. Получение 2 окси- i3,5-дийод М-С4-(1-бромнафтокси-2)- 3-хлорфенилJ-бенэамида препарат Г-1445).,

Смесь 28,8 г (0,083 моль) 3-хлор- 4(-бромнафтокси-2)- анилина, 32,2 г (0,083. моля) 3,5-дийодсалицнловой кислоты, 3,2 мл треххлористого фосфора и 250 мл толуола кипятят с интенсивным перемешиванием Зч, при этом все переходит в раствор. Реакционную массу охлаждают, прибавляют 20 мл воды и отфильтровывают выделившийся осадок - кристаллы белого цвета кристаллизуют из диоксана, получают белое вещество; т.пл. 222-223°С (прибор meI-Temp). Выход 53%.

Найдено, %: С 38,13; Н 1,95; N 1,99; Вг .11,08; С1 5,13; J 35,17

С18К 1ЭВгСи 03

Вычислено, %: С 38,34; Н 1,83; К 1,94; Вг 11,09; С1 4,92; J 35,23.

Новое соединение представляет со-,1 бой мелкокристаллическое лоронгкооб

ьэ

СП

ГС

Сл

разное вещество белого цвета или елабоокрашенное с желтоватым оттен- ком белое вещество, нерастворимое в воде, растворимое при нагревании в органических растворителях, соеди нение длительно устойчиво при хранении а темноте при комнатной температуре,

II р и м е р 2. изучение острой . токсичности.

Изучение острого токсического действия препарата проведено на беспородных мышах массой тела г при однократном введении внутрь в крахмапыюм геле. Опыты показали, что соединение мало- токсично, животные переносили дозу до 2,5 г/кг массы тела включительно без признаков отравления,

ПримерЗ. Изучение противо- малярийной активности.

Противомалярийную активность но аого соединения изучали по ному шизонтоцидному тесту.

Исследования проводились на белых беспородных мышах массой 16-21 г, зараженных внутрибрюшинно N-штаммом P.bergfrei, таким образом, что каждой мыше-рецшшенту было перевито по паразитов в О, I мл разве- денной геяаринизировэнной крови. Лечение начали через 24 ч после заражения Препаратом сравнения служил известный протикомллярийьый препарат ХЛОРОХИН (делагил. производства Гедеон Рихтер, ВНР). Препараты вводили один раз в день в течение 3 дпей внутримышечно в виде взвеси в 1%-ный раствор крахмала и перарзльно через зонд в желудок в оливковом масле из расчета 0,2 мл масла на 20 г массы мчшн. Массу препаратов расчитывали по основанию. На следующий день после окончания лечения у всех подопытных, мышей из хвостовой вены брали кровь. Препараты крови фиксировали в метиловом спирте, окрашивали эози азуром по методу Романовского-Гимэы и подсчитывали количество паразитов на 1000 эритроцитов в иммерсионный полях зрения (Объектив окуляр 7). Затем вычисляли процент по- давления наразитемии в подопытных группах по сравнению с контролем,

Хлорохин растворяли в физиологическом растворе и вводили по той же схеме, что и изучаемое соединение,

0

5

0

5

0

5

0

S

При внутримышечном введении соединение вводили в дозах 500 мг/кг 3, 250 мг/кг 3 и 125 мг/кг «3, что соответственно составило 3/5, 3/10 и 3/20 от максимально перекосимой дозы, Хлорохин вводили в дозе 30 мг/кг (18,9 мг/кг основания) 3, что является максимально переносимой дозой. Результаты представлены в табл, 1,

При пероральном введении дозы соединения Г-1445 составляли 500 мг/кг «3 и 250 мг/кг 3 (3/5 и 3/10 от максимально переносимой дозы), а для хлорахкна 80 (50,4 по основанию) i (. мг/кг 3 (максимально переносимая доза), Результаты представлены в табл.2,

Как видно иэ данных таблиц, соединение в дозе, составляющей 3/5 от максимально переносимой дозы, полностью подавляет паразитеМию, а в дозах З/iO и 3/20 от максимально переносимой подавляет паразитемим на 95,57-98,10%, в то время как хлоро хин, проявляет такую же активность в максимально переносимой дозе.

П р и м е р 4 Изучение противомалярийной активности.

Определяли противомалярийную активность для препарата Г-1445 на бе- лык беспородных мышах массой 36-21 г„ зараженных штаммом P.Berghei. Каждой мыше-реципненту перевито по 6«10 паразитов в 0,1 мл разведенной гепа ракизированной крови. Лечение начали через 72 ч после заражения на фоне развившейся паразитемии в среднем 75НОУ паразитов в 1 мл крови. Соединение T-S445 растворя„ии в оливковом масле и вводили внутрь и парентсраль но в дозах С,Ю, 250 и 125 кг/кг один раз в день в течение 3 сут, Динамику паразитемии наблюдали по ежедневным мазкам крови, взятой из хвостовой вены, Мазки фиксировали в метиловом спирте и окрашивали эозин-азуром по методу Романовского-Гимэы, Оценку паразитемии проводили визуальным подсчетом числа паразитов в иммерсионных полях зрения согласно шкале подсчета паразитов, предложенной С,А, Рабинович и И.Д. Машковским, В качестве критерия эффективности исследуемых, веществ брали скорость снижения исходного уровня паразитемии и узе- личеняе продолжительности жизни мышей, получавших лекарство, по

нению с контролем. Результаты приведены в- табл. 3.

Как видно из данных, приведенных в таблицах, введение соединенияГ-1445 внутримышечно в дозе 125 мг/кг« 3 приводит к снижение паразитемии на 6 день болезни и увеличению про должительности жизни на 26,1% по сравнению с контролем.JQ

Преимущество соединения 1445 оценивали по химиотерапевтическому коэффициенту (0), при этом 0 стандарта (хлорохина) принят за I, Химио- терапевтический коэффициент отражает 15 широту терапевтического- действия испытуемого препарата в сравнении со стандартным.

Q нового соединения вычисляли по формуле20

Q-.

где е - соотношение относительной активности, вычисленной по формуле DE у

е

DE,

t - соотношение относительной токсичности, вычисленное по формуле DTsi

t

DT,

т.е. Q является отношением

ЈЈSJL

DE

Г

DJst

ВТ„

де DE - доза соединения, дающая

условный эффект; DT - доза соединения, характеризующая токсичность препарата;

st - стандартный препарат сравнения;

р испытуемый препарат. Найденная доза соединения ГН445 условным эффектом (DE) 250 мг/кг

JQ

15

20

25

0

5

массы тела при введении пероральном и 125 мг/кг - при внутримышечноме Для хлорохнна эта доза составляет 80 мг/кг (50,4 мг/кг основания) при введении пероральном и 30 мг/кг - (18,$ мг/кг основания) при внутримышечном введении.

Доза соединения Г-1445, характеризующая токсичность препарата (DT), в данном случае максимально переносимая, определенная на экспериментальных животных, составляет 2500 мг/кг.

Таким образом Q при расчете по переносимости мышами предлагаемое соединение составляет при пероральном введении

п„ 50,4 151,2 , , Ч 250 : 2500 J|J при внутримышечном введении

«- -Stf-. Пероральное введение более предпочтительно, так как новое соединение нерастворимо в воде.

Сравнение эффектов, представленных в таблицах и величины ХТК, указывают на преимущество нового соединения перед хлорохином.

Формула изобретения

и-3,5-дийод-N-14-(1-бромнафт- окси-2)-3-хлорфенилЗ -бензамид формулы

3 ОНв

ссшн

40

обладающий противомалярийной активностью,

Таблица

Изобретение относится к амидам карбоковых кислот,в частности к 2-ок- , си-3,5-дийод-Н-Г4-(1-бромнафтокси- 2)3-xлopфeнилJ бeнэaмидy8 обладаю- щему противомалярийной активностью Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из смеси 3-хлор 4-

500

250 125

30

Внутримышечно

.

и

500,00

Контроль

Таблица 2

Таблица 3

7,,73