2-Окси-3,5-дийод-N-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]-бензамиды, обладающие противомалярийной активностью Советский патент 1991 года по МПК C07C233/75 A61K31/609 A61P33/06 

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно - к 2-окси- Зр5 дийод-Н 2-(4-галогеннафтакси 1)-5 хлорфенил3 бентамидам, проявляющим противомалярийную активность

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования новых соединений с медицине,

Целью изобретения является изыскание в ряду бензамидов соединений, обладающих противомалярийной активностью.

Пример I. Получение 2-окси1,5 -дийод Ы Г2-(4-хлорнафтокси-1 )5 - 3-G -f

хлорфенил -бензамида (препарата Г-1444).

Смесь 087 г (0,035 моль) 2-(4- хлорнафтокси)-5-хлоранилина, 13,7 г (0,035 моль) 3,5-дийодсалицн- ловой кислоты в 150 мл толуола и I мл треххлористого фосфора нагревают при кипении и перемешивании в течение 1 ч, при этом все переходит в раствор. Реакционную массу охлаждают и отфильтровывают вьщелившийся осадок кристаллы белого цвета, продукт кристаллизуют из ацетона; т.пл. 2J3-215 C; выход 17,0 г (72%).

/СП

Ј

sj

N3 Сл

Найдено, %: С 4IS3; Ч 1,9; 1 10,5; J 37„5. CijH ClrJiNO,. Вычислено, %: С 40,91 Н 1,95 1 J 3795.

П р и м е р 2 о Получение 2-окси ,5 дийод-К- 2-(4-бромкафтокси-15 - -хлорфенил бенэамида (препарат H447),

Смесь 34,9 г (0,) моль) 2(4 брои™ афтокси-1)5 ахлоранилин« ( 39.0 г (0.1 моль) 3,5 дийодсалициловои Kite™ оты в 300 ми толуола и 3,8 мл трех- лористого фосфора кипятят 3Э5 :,, . акционную массу охлаждают, добавляй 20 мл воды8 к отфильтровывают белый осадок и кристаллизуют его из диоксина. Получают (5ej7bie кристаллы (57,0 г) | т.пл, 210-2 2 С{ КЫУОД от теории.

Найдено, %$ С 38,43s H 2,19,; Вт 10,75; С1 4,77 С t3K tjBr2JjROit.

Вычислено, %s С 38,34§ H 38.Jj Вг 11,09; С1 4,92,

Новые соединение представляют собой мелкокристаллические порошкообразные вещества беле го цвета -шн алк- боокрашенные с желтоватым оттеккок 6-злые веществаt нерастворимые в воде, растворимые при нагревании я органических растворителях., соецинсч г д,.штельно устойчивы при хранении в , темнота .при комнатной температуре П р и м е р 3. Изучение острого токсического действа . Зти йод-Ы- 2 -(4 хлорнефтокси 1)5 хлсрфе- нил бейзамида (препарат ),

Изучение острого токсического действия препарата роэедено на беспородных иыиазс массой тепа S3-14 г при однократном вн-едекин анутс ь в крахмальном галев Оны гы пока- эали, что соединение )4алотоксячно( животные переносили до г/кг массы животного без признаков отравления .

П р и м е р 4. Изучение острого токсического действия l-oKcw SsS дийод Ј2- (4- 6ромкефтокск™ 1) 5- хлорфенил }бензамида (препарат Г-1447).

Изучение острого токсическогJ действия препарата Г-)447 проведено на беспородных мгьпаах массой тела 13- 14 г при однократном введении внутрь в крахмальном геле, Спьгты по казали что соединение яалотохснчно,

2514

жив Л ;ie переносили дозу до 2,5 г/кг мчссь тзча «ит5ог. без признаков ртрзиленир-,

Ь ро 1-1вогчалкрийную активность но

вых соединений изучали тг1 чатьфех- днеэнонл/1 ьжзонтоцианому тес ту. 3 качестве препарата сравнения использоза- ли пшроко применяемый для печения

малярии препарат хлорохик (депагил, производств Гедеон Рихтер, ВБ)

Пример 5 Изучение про лшо мз тярийной активности,

Исслед1 г лния гсроабдиги ча Decin)

родных BLCCIM г, заражен- пых унутрлбрюшинн Н Я1тамм P.Berglieg таким o6:- SOMs что ::ажроГт мьше-ре- иипиек г у было перерито с . па разчто- в ОГ. i NT рз2зс;-,гннсй гапари нкзирозг . Kposi. Леменье начинали через 2 ч после эара;.. Препараты вводг-ши одк,1 раз з день в течение 3 иней бнутркмъоючно в иде взвеси в геле крахчапа ч пероральнс

s} через зонд в желудок в оливковом масле из рйг.пзта 0S2 мл масла ia 20 г Nucchi мьпии На слгдуалций день окончания лечепи всех подо™ гтышых мишей лз «cr .ofi ГГ-Е, взны бралч кровь. Препараты кроан : сиройал в метил isс« спирте, пкраяшвялй зо- змк-ачуром по методу РоманогскогоГнМЗЫ И ПОДГ -ИТгаВЗалИ KO17Kf4t.CT6C па

разнгов на IСОО мрптроцьтов z иммер сионных поллх зрения ( ОС, 90% окуляр 7). Затем вычистили п -щент подавления айразптрми в подопь-тных группам по 1,-&вяению с .ч о королем.

0

Препарат сра;зн :--пя хлорохкн ргет зоряли г физколсгичбсг .. растворе и асдкли п рой ;ко схеме,, что н изучаемые сое..- „алия,

Соединение Г™К44 вводили ш:ро рчльно в догах 500 мг/кг -О и 250 мг/кг 3, что составляет 3/8 и 3/16 част} от максимально переносимой дозы (ДТ), а внутримышечно в дозак , и 125 мг/кг -3 (ЗШ ДТ),

Соединение также вводили в , иг/кг 3°500 (3/5 ДТ; и 250 (3/30 ДТ) перорапьно и 50С| 250 я 125 (3/20 ДТ внутримышечно,

- Хлорохик вводили 5 максимально переносимых дозах - а дозе 80 ( & по основанию) кг/кг ;3 пероралычо и 30 (1и,9 по основанию) мг/кг- 3 ануг римышечног ,eci;cT sr:ethi в т«бл« I«

0

Как видно из данных табл. t но-- вые соединения подавляют паразитемию на уровне хлорохина Е дозах откоси™ тельно менее токсичных, чем послед ний г

Новые соединения были изучены так же в опытах лечебного типа с началом лечения через 72 ч на фоне ярковыоа женной паразитемии в 6-6,5 баллов по шкапе, предложенной С.А,Рабиновичем н М.Д. Машковским. Результаты приведены в табл. 2.

- Как видяо из табл. 2, даже при такой высокой паразитемни как ,3 ба лов (на 1-1,5 балла выйе,, чем в гоуп пе, леченой хлорохином) день сниже ния паразитекик у исследуемых препаратов одинаков 6, При пероральном же способе введении средняя продолжительность жизни, а также увеличение продолжительности жизни (УПЖ) у новых соединений выше, чем у хлорохнча

Преимущество предлагаемого соединения оценивали по химчотерапевтичес кому коэффициенту (Q)s при этом Q стандарта (клорохика) принят за единицу, Химиотерапевтический коэффициент отражает широту терапевтического действия испытуемого препарата в сравнении со стандартом.

Q предлагаемого соединения вычисляли по формуле

о-.

где а ™ соотношение относительной активности, вычисленной по формуле РЕ St

т р

где t соотношение относительной токсичности, вычисленное по формуле Dt St

ВТ р т.е. является отношением

РЕ st t DTjst

DE p ВТ р

где BE - доза соединения, даюгоая условный эффекту

е

ё

DT доза соединения, харзкт гичуюадая токсичность препарата,

Sfc f тандартны препарат срап

Нения;

п чспъ.туемыи препарат. Доза новых: соединенийг дающая ус

ловкый эффект (DE, составила 250 мг/кг кассы тела при приеме

внутрь и 125 мг/чг при внутр апаеч ном вэедеьии (длг хлорохииа он, бьшя . 80 мг/кг при приема внутрь и 30 мг/кг при .внутримышечном в-зслиьяи 50, i a 18,8 мг ссчования 1.оотзетгт екао).

Доза соединения характеризукицап токсичность препарата (DI), в дыней случае каксимальнс .ерегос«мач, сп- ределйкичя. ка экспериментальных т$ встиых, согта;л;01& 4000 мг/кг гля со-- йдиненгя к 5СО мг/кг пя со- единеипя . д-тя хлсрохнна зта доза сос агк-ша J5,9. мг/ :г (по ос нсз$нию) при г.ррорзпьном введении и 56S7 мг/кг (по оснораним) при анутм ркмышечком введения. Результаты прн ведены в габл, 3,

Как из габп, 3f no XTK новые соедк ени - древосхитп1 хлорохин. Перорал кое введение является более предпочтительг -м, тле. новые сое динения ьерастЕюрпмы воде,

Формула изобретгнкя

,5 -дийод- -ч.2- 4-гапоген

яафтокси-О-З-хлорфенкг J-бензамипь; обсмей формулы

гда X хлор или бром,

обладающие противомалярийной актив

ностьь-,

Таблица I

Г- 444Перорально5,3

Внутримышечно10,7

Г-1447Пероралько3,3

Внутримышечноб, 7

Хлорохин ПероральноI

ВнутримышечноI

Изобретение касается производных кислот, в частности ,5 дийод-N- 2-((или бром)-кафток- си- )-5 хлорфеннлЗ-бензамидов, об ладающих противомалярийной активнос тью и может быть использовано в медицине. Цель - создание нового щества этого класса с новым видом активности. Синтез ведут реакцией 2-(4-хлор(или бром)нафтокси-})5 хлоракилнна с 3 5 дийодсалицнловой кислотой в присутствии РС13 в среде толуола при кипении. Выход, %: т.пл.,°С} брутто ф ла: а) 72; 213- 215; CisH ClaJ-tNOa; б) 210- C43H „Br JxjNOs Hosbre вещества по противомалярийному действию превосходят хлорохнн и имеют низкую токсичность LDSo 4 000 (а) к 2 500 (б) против 15 мг/кг для хлорохина7, 3 табл.