4-[4-(4-Алкилпиперазинил-1)фениламино]бензо[G]хинолины, обладающие антималярийной активностью Советский патент 1990 года по МПК C07D215/42 A61K31/473 A61K31/496 A61P33/06 C07D295/02 C07D401/12 

Строега е сош ннения подтверждено ЙК-спектром (прибор IR-75, таблетки- ;.КВг).- ;;. . ,- -.

Данные инфракрасного спектра 4-, f 4-(4- eтилтIИпepдзинил-1 )фенила 4И- но бензо g l хйнолияа приведе1а 1 в 30.табл.2.

Примечание.- валентные колебания ,

J - неплоскостные дефор.мационные

колебания.

Спектр ПМР снят на приборе BS- МГц /Тесла, ЧССР/ /CDC1,/: 0,96 /ЗН, т, J - 6 Гц СН, в NCH.CH,/, 2,21 /2Н, KB, J - 6 Гц, - CHj- в -NCHjCH,/ 2,37 - 3,18 /8Н м. CHj

в / - 7,38 /сигналы

Продолжение табл.1

848 813 803 746

Примечанне, Овалентные

колебания; Т - неппоские деформационныеколебания,

ПМР-спектр (CDC1,) 2,21 /ЗН, с, N-CH,/, 2,35-3,18/8Н, м, СН, в

К. N- 6,46 - 7,35/ сигналы протонов ароматической cиcтe в)l/, 7,85 /1Н,д, J 6 Г, Нр бензо |g/ хино- линового цикла/, 8;40 м.д. /Ш, д, J я 6 Гц, Н бензо /g/ хинолинового цикла/.

ПримерЗ. Результаты экспериментального химиотерапевтического изучения целевых соединений формулы 1 ,

Экспериментальное химиотерапев- тичёское изучение соединений проводят на модели малярии грызунов (мы- ей), вызванной Plasmodium berghei (нормальный лекарственночувстви- тельный штамм), в опытах лечебного и профилактического типа. Препаратом сравнения слутшт хлорохин. Сравнение проводят также с дабехином. Препараты вводят вяутрь.

В .опмтах лечебного типа препараты вводят однократно в период развившейся инфекции. ГТреимущестненно изучавшихся соединений оценнпают по химио- терапентическому коэффициенту (ХТК), которь й вычисляли по формуле

1

ХТК

где 1 - соотношение относительной активности, вьпшсленное по формуле

1 ,

DEp

t - соотношение относительной тчжсйчности, вычисляемое

по формуле

t .

DTp

т.е, ХТК является отношением

2Ы

DE,

.

Дакщая условный

Г 25 эффект; DT - доза, характеризующая

токсичность препарата; st - стандартный препарат сравнения; р - испытуемый препарат, ХТК хлорохина принят за единицу, 30

А. Исследование антималярийного действия (4-метш1пиперазинил-1) бензо §1 хинслина (препарат Г-640).

35 В табл, 3 приведена химиотерапев- тическая характеристика антималярийной активности соединения Г-640i Доза соединения Г-640, дающая условный, эффект, равна стандартной дозе

40 хлорохина - 50 мг/кг массы тела при максимально переносимой дозе этих препаратов для ьшeй 500 и 192,6 мг/кг соответственно.

Хнмчотерапевтический коэф(1)ициент (ХТК) соединения равен 2,6. Дангаш приведены в табл, 4,

Таблица4

20

Сравнение эффектов,, приведенных я табл.3, и зепнчннь ХТК указывают на преимущество coe j He}jHK Г-640 перед-хпорохином. Соединение Г-640 имеет также преимущество перед своим прототипом - дабехиномо ХТК которо- го (при расчете по пгреносямости мышами) едет авляет lj,4i,

В опытак про4® 1актнческого типа (защитное действие) лрепараты вводят одкокрш но в равгшх дозак, ЬЬшей за- 30 ражают посотедовательно с интервалом в 2-4 ч после введения препаратов, В - табл,7 приведены результаты опытов профилактического типа при изучении T-64G в сравнении с зслорокином в35

дозах 150 мг/кг

Действие соединения Г-640 обнару- живается до 8 сут действие }aiopoxH- нй огра шчивается 2 сут, .а действие дабехина в той же дозе обнаруживает 40 ся а пред,елах 5 сут. Таким образом, проявляется, пренмуп аство соединения как ПС ХТК,-так и по длительности действия в организме,

В, Исследование антималярийного 45 действия (4 ЭТилпипефазинш1-1) фенклшшнс бензо gT хинолина (препарат Г-1223).

В табл,5 .приведена кимиотерапев- тическая характеристика активности 50 соединегшя Г-1223 в опытак лечебного тнпа Доза.соединения, дающая условный эффект,, превьшает стачцартную дозу хлорохина к составляет 75 мг/кг

р

при мaкa{ sйu ьнo пapeнocи soй дозе для 55 Г-1223 и готорсхинз при введении

1800 мг/.сг.

внутрь белым .

Хи(- иотерапевтичрский коэс уЬццнент (ХТК) соединения Г-1223 piBen 6,2. Данные приведены в табл.5.

Т а б л и ц а 5

ts -

Таким образок, по ХТК соединение имеет выраженное преимуществ по иироте терапевтичегкого действия как перед хлорохином, так и перед дзбехином.

В oiTbiTax проЦлшакткчесжого типа (см,,табл,7) действие соединеютя Г-}223 ( мг/кг) проявляется в гфеделах 5 сут, хлоро: икз (150 мг/кг) в пределах двух суток, Действие дабегхина (150 мг/кг) обнй- р:; ивается до 5 сут. По длительности сохранения активности в организма соединеш е на имеет пренму-, ществ перед дабехнном яо превосходит препарат сравненяя гшорохкн.

Bi Токсикологические исследования препаратов Г-640 и .

При токсикологическом исследова- НИН обнар ено, что соединения Г-640 и Г-1223 оказались значительно менее токсичными fsfiK лабораторных животных, чем хпорохиНа Максимально переносиьые дозы f-ЩЦ и средние смертельные дозы в пересчете на основание Г-640 в 2,5-5 раз превьшают таковые для хпо- рохкна, МЙК и LDjQ в 7-9 газ цревипают соответствукщне дозы хло- рокина о

В табл,6 приведены данные об острой токсичности соединений Г-640

внутрь белым .

и

1459265 12

Табпицаб

Г-6АО0,5 0.9А 1,5(1,13-1,99)

Г-12231,8 2,05 2,45(2,16-2,785

.. ,Хпорохин 0,192 0,26 0,34(0,29-0,41)

Примечание. МПД - максимально переносимая доза,

для хпорохина дозы даны в Перес-

чете, на основание,

.. I

I.,

В табл.7 .приведена эффективность профилактического типа (P.berghei соединений Г-1223 и Г-640 в опытахмьшш),

..

Таблица

П р и м е ч а н и во « - эффект есть,эффекта нет,

1 - паразиты не появились в пределах срока наблвдения 29 сут.

Таким образом, основным технико- экономическим преиму1цеством новых , (4-апкнлпиперазинип-1)фениламй- ко беизо § хинолинов формулы 1 по сравнению с препаратом сравнения хло- рохином и препаратом дабехином (тфоПродолжение табл.7

тотип) является меньшая токсичность соединений формулы 1, тд Г-6ДО составляет 0,5 г/кг. Г-1223 - 1,8 г/кг, в то время как МОД хлорохина составляет только 0,192 г/кг, более широкий химиотерапевтический коэффициент

5U5920516

у заявляемых соединений так ХГКсоединение Г-6АО имеет защитное дейГ-640 равен 2,6 Г-1223 - 6,2, дабе-ствие до 8 сут, Г-1223 - 5 сут, в

хина - 1 если принять ЗСГК хлоро-то время, как защитное дейстяие хлохина за .1} более длительное защитное рохина проявляется только в течение

действие заявляемых соединений в 2 сут, опыт.ах про яшйк-п ческого типа,, так .