Способ получения пептидов Советский патент 1990 года по МПК C07K5/93 A61K38/06 

/ Изобретение относится к способу

получения пептидов - новых биологических активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых пептидов, обладающих более высокой иммуностимулирующей активностью,

Пример 1 . М-Изовалерил-О- гамма-глутамил-глииил-D- аланин

1А« Хпористоводородная соль сложного бензилового эсЬира глишш-D-ала«НИН .

К холодному (0°С) раствору 100 мл хлористого метилена, содержащего 10 (57 ) N-трет-бутилокси-карбо- нилгли юнае 20 г (57 ммоль) сопи

П ТОЛУОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ СЛОЖНОГО

лового эбира D -алзнина и 5577 г (57 ммоль) триэтиламича8 добарп гт 12,3 г (60 ммоль) диииклсгекс уткарбо- диимица. Полученную реакционную смесь оставляют для нагревания до комнят-чо температуры. Через 18 ч смес от- фильтровывают и Фильтрат KOHITPHTPIIPV- юг в условиях вакуума. Ос-аг ч DT г(.S-K

L

S

; ъ

воряют в 200 мл этиладатата и органический слой промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола. Органический слрй отделяют, высушивают над сульфа- том магния и выпаривают при пониженном давлении, К полученному маслу добавляют 200 мл диоксана, насыщенного хлороводородом. Через 30 мин добавляют 400 мл простого диэтилового эфира и полученный продукт фильтруют пол слоем азота. Выход 10,9 г (70%-).

JB. И-трет-Бутоксикарбонил-В-гам- ма-глутамил (альфа-бензиловый эфир)- оксисукцинамидный эфир.

К 1500 мл хлористого метилена, содержащего 50 г (143 ммоль) алъфа-бен- зилового эфира N-трет-бутоксикарбо- нил-D-гамма-глутаминовой кислоты и 17,3 г (150 ммоль) N-оксисукиинами- да, добавляют 30,9 г (15 ммоль) дй- циклогексилкарбодиимида и полученную реакционную смесь оставляют для пере- мешивания при комнатной температуре в течение 18ч. Твердые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют в условиях вакуума. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтило- вого эфира и твердые вещества йильт- руют под слоем азота. Выход 43,7 г (68%).

1C. Хлористоводородная соль слож- ного бензилового эфира D-гамма-глу- тамил(альфа-бензиловый эфир)-глицил- D-аланина.

Раствор, содержащий 4,3 г (9,45 ммолъ) N-трет-бутоксикарбонил- D-гамма-глутамип(альфа-бензиловый

эфир)-оксисукцинамидного эфира, 2, 71 г (9,92 ммоль) хлористоводородной соли сложного бензилового эфира глицил-D- аланина и 1,0 г (9,92 ммоль) триэтил- амина в 100 мл хлористого метилена оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем концентрируют в условиях вакуума. Остаток растворяют в 200 мл этил- ацетата и раствор промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 10%-ным карбонатом калия и раствором рассола. Органическую Фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Ос- таток обрабатывают 200 мл диоксана, насыценного хлороводородом, и оставляют для перемешивания в течение 2 ч. Этот раствор концентрируют до сухого

состояния в условиях вакуума, а остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира. Твердые вещества фильтруют под слоем азота. Выход 3,41 г (73%).

ID. М-Изовалерип-В-гамма-глутамкп- глииип -В-аланин.

1$ раствору J f 0 т (2,03 ммоль.) хлористоводородной сопи сложного бензилового эфира D-гамма-глутамил(алъфа- бенчиловый эфщО глицил-О аланина и 6J 6 мг (6,09 ммоль) триэтиламина в 50. мл хлористого метилена добавляют 480 мг (4,06 ммолъ) хлорангидрида изовалериановой кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 ч. Хлористый метилен выпаривают в условиях вакуума и остаток растворяют в этилацетате, Полученный раствор промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 10%-ным карбонатом калия, водой и раствором рассола. Органическую фазу отделяют высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эАира, фильтруют под слоем азота (910 мг) и 700 мг растворяют в 50 мл метанола. К этому раствору добавляют 200 мг - гидроокиси палладия и эту смесь . взбалтывают в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на 1 кв.дюйм в течение 3 ч. Катализатор фильтруют и растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток растворяют в воде и лиофилизируют с образованием 364 мг. Выход целевого продукта 65%.

ЯНР-спектр (DMSO-dfe) ч. на млн: 8,25-8,05 (т, ЗН); 4,33-4, П (т, 2Н); 3,72 (d, J 6 Гц, 2Н); 2,21 (t, J 8 Гц, 2Н); 1,88-1,68 (т, 1Н); 2,08- 1,9 (т, 4Н); ,1,28 (d, J 8 Гц, ЗН); 0,9- (d, J 7 Ги, 6Н),

Пример 2. При использовании в качестве исходных материалов хлор- ангидрида соответствующей кислоты и хлористоводородной соли сложного бензилового эАира D-гамма-глутамип (эль- фа-бензиловый эфир)-глицил-О-аналина и выполнении процедуры, описанной в примере ID, получены соединения, перечисленные в табл. 1. Все соединения получены с выходом 30-75%.

Пример 3. (8)-Метилгеп- таноил) -О-гамма-глутамил-Ь-аланил-Б- аланин.

ЗА. Сложный бензиловый эсЬир N-трет- бутоксикарбонил-Ь-аланил-В-аланина

К раствору 23,0 г (0,121 моль) Н-трет-бутокси-карбонил-Ь-аланина, 42,6 г (0,121 моль) соли пара-толу- олсульфокислоты сложного бензилового эфира D-аланина и 17 мл (0,121 ммоль) .триэтиламина в 400 мл холодного (0°С) хлористого метилена по каплям добавляют 25,0 г (0,121 моль дициклогек- силкарбодиимида в 100 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре

100 мл хлористого метилена, охлаж- - денного до , добавляют 2,0 г (9,64 ммолъ) диииклогексилкарбодиими- да в 20 мл такого же растворителя. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре твердые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют в условиях вакуума. Остаток обрабатывают 150 мл этклацетата,твердые вещества фильтруют и фильтрат промывают 1%-ной хлористоводородной кислотой, 10%-ным раствором карбоната, калия, водой и раствором рассола. Ор

Изобретение относится к получению пептидов общей формулы:I: @ (II) где R₁ - C₂-C₁₀-алкил, циклогексил, циклогексилметил

R₂-H

R₃--NH-CH(CH₃)-COOR₅

R₄ - H, C₁-C₆-алкил

R₅ - H, C₁-C₆-алкил, бензил, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - получение новых, более активных пептидов. Способ включает ацилирование соединения формулы II, где R₂,R₂ и R₄ имеют указанные значения, соединением формулы R₁-CO- HAL, где R₁ имеет указанные значения HAL - галоид, причем функциональные группы, не участвующие в реакции, могут быть защищены с последующим, в случае необходимости, избирательным удалением защитных групп. 1 табл.

твердые вещества фильтруют и фильтрат 55 ганическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с образованием белого твердого вещества, которое превращают в порошок с помощью простого эфира, в результате че20 го получают 4,J г целевого продукта. 3D. Хлористоводородная соль сложного бензилового эЛира В-гамма-глута- мил (альЛа -бензиловый эАщх) -L-яланил- D-аланина.

25К суспензии 4,1 г (7,2J ммоль)

сложного бензилового эбира N-трет-бу- юкси-карбонип-В-гамма-глутамил (алъ- фа-бензиловый эсЬир) -L-аланил-В-алани- на в 50 мл диоксана добавляют J 00 мл

30 диоксана, насыпанного хлороводородом, и реакгионную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в условиях вакуума и остаток превращают в поро- гюк с помощью простого диэтилового эфира. Выход 3,5 г.

ЗЕ. Сложный бензиловый эфир (З)-метилгептаноил -В-гамма-глутамил- (альфа-бензиловый эЛир) -Т.-аланил-D- аланина.

К 1,0 г (1,98 ммоль) сложного бен- зилового В-гамма-глутамил(аль- фа-бензиловый )-L-аланил-В-алани- на и 0,833 мл (5,93 ммоль) триэтил45 амина в 50 мл хлористого метилена добавляют 390 мг (2,37 ммоль) 3-(5)-ме- тилгептанонлхлорида и реакционную смесь перемешивают под слоем азота, в течение 45 мин. Реакционную смесь выконцентрируют до образования масла. Остаток растворяют в 400 мл этилаце- тата, который промывают Л %-ным раствором хлористоводородной кислоты, J 0%-ным раствором карЬоната калия, водой и раствором рассола, Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до образования масла. Остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира и полученные твердые вещества фильтруют под слоем азота, 16,0 г. Дополнительные 12,7 г целевого продукта кристаллизуют на (Ьипьтра- те.

3В. Хлористоводородная соль сложного бензилового эфира L-аланил-В- аланина.

Берут суспензию 28,7 г сложного бензилового эфира N-трет-бутоксикар- бонил-Ь-аланил-В-аланина в 150 мл диоксана, насыщенного хлоровородором. Эту смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в условиях вакуума и остаток превращают в порошок с помощью простого диэтилового эфира. Полученные твердые вещества фильтруют, вновь растворяют в хлористом метилене и раствор концентрируют до достижения объема, равного J50 мл. Добавляют простой эфир и твердые вещества,фильтруют под слоем азота. Выход 22,0 г (35%).

35

40

ЗС. Сложный бензиловый эфир N-тре т-50 ливают з 150 мл этилацетата и органи- бутоксикарбоннл-В-гамма-глутамил(аль-ческую фазу промывают 10%-ной хлорисфа-бензиловый эфир)-L-аланил-В-ала- нина.

К суспензии 5,0 г (9,64 ммоль) ди- циклогексиламина алъАа-бензиловоСР , эфира Ы-трет-бутоксикарбонил-В-гамма глутамина и 2,76 г (9,64 ммоль} хлористоводородной соли сложного бензилового эсЬира Ь-аланил-В-аланина в

30

35

40

товодородной кислотой, 10%-ным растп вором карбоната калия, водой и раствором рассола. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют до сухого состояния. Остаток превращают в порошок с помощью простого эфира и Фильтруют под слоем азота. Выход 900 мг.

3F. N- 3-(5У МетилгептаношН)гам- ма-глутамил-Ь-аланил-В-аланин.

Смесь 200 мг гидроокиси палладия на угле и 900 мг сложного бензилового эфира (S) -метилгептаноил J-D-гам- ма-глутамил(альфа-бензиловый эфир)- L-аланил-В-аланина в 50 мл метанола взбалтывают в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов на 1 кв. дюйм в-. течение 1 ч„ Катализатор фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. К остатку добавляют воду и удаляют при пониженном давлении с образованием 492 мг продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 165 - 168°С.

ЯМР-спектр (DMSO-d), ч. на млн4, 8,21-7,98 (т, ЗН); 4,41-4,1 (т, ЗН); 2,3-2,06 (т, 4Н); 2,06-1,56 (т, 6H)j 1,43-1,02 (та, ПН); 1,02-0,73 (ms6H)

Пример 4. N-p-СЯ, Ю-Тгил- гексаноип -В-гамма-глутамил(альсЬа-н- бутиловый эгЬир)-глицил-В-аланин.

4А. Соль N-трет-бутоксикарбонил- D-гамма-глутамилСильфа-н-бутиловый эфир)дициклогексиламина.,

Раствор 39,5 .г (,0,J72 коль) ангидрида К-трет-бутоксикарбонил-Б-глу- таминовой кислоты в 75 мл сухого тет- рагидрофурана в течение 2 ч по каплям добавляют к раствору 47 мл (0.5J6 моль) и 34,3 мл (0,J72 моль), дициклогексиламина в 300 мл простого эфира при 0°С. Реакционную смесь оставляют для перемешивания при 0°С в течение 3 ч.и в течение ноЧи хранят в холодильнике. Твердые вещества отфильтровывают, суспендируют в этаноле, фильтруют, получают 43,3 г.

4В. Хлористоводородная соль сложного бензилового эфира В-гамма-глута- мил(альфа-н-бутиловый спирт)-глицил- D-аланина.

Продукт, полученньй в примере 4А (10, г, 0,021 моль), и 6,7 г (0,024 моль) хлористоводородной соли сложного бензилового эфира глицил-В- аланина суспендируют в 200 мл хлористого метилена под слоем азота и охлаждают до 0°С. В эту суспензию добавляют дициклогексилкарбодиимид (4,25 г, 0,021 моль ) и смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Побочный продукт мочевины фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток обрабатывают этилаиетатом и фильтруют. Фильтрат последовательно

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

промывают водой, 2,,5%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 10%-ньм раствором карбоната калия и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом,магния, растворитель удаля- . ют в условиях вакуума, а остаток растворяют в 300 мл диоксана, насыщенного хлороводородом. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре растворитель удаляют, а остаток превращают в порошок в смеси этилацетата и гексана (1:1) и Липьт- руют . Выход 7,4 г.

. 4C.(S, R)-этилгексаноил -D- глутамил(альАа-н-бутиловый эфир)-гли- цил-В-а ланин.

К продукту, полученному в примере 4В (1,0 г, 2,35 ммоль), 0,99 мл (7,05 ммоль) триэтиламина и 50 мл хлористого метилена добавляют 460 мг (283 ммоль) 3-(S, R)-этилгексаноил- хлорида, после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи под слоем -азота. Растворитель удаляют в условиях вакуума, а остаток растворяют в этилаиетате. Органическую фазу -последовательно промывают 1 0%-ной хлористоводородной кислотой, водой., .. 10%-ным карбонатом калия и рассолом. Органическую фазу отделяют, высушивают над сулыЬатом магния, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток растворяют в 10 мл этанола и взбалтывают с J70 .мг J 0%-ной гидроокиси палладия в атмосфере водорода при начальном давлении, равном 50 Лун- там на 1 кв.дюйм, в течение 1,5 ч. Отработанный катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в условиях вакуума. Выход 100 мг.

ЯМР-спектр (DMSO-d), ч. на млн: 8,18 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,10 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,02 (t, J 5 Гц, 1Н); 4,28-4,10 (га, 2Н); 4,00 (t, J 6 Гц, 2Н); 3,78-3,56 (m, 2H);.2,18 (t, J « 6 Гц, 2Н); 2,02 (d, J 6 Гц, 2Н); 2,00-1,60 (т, ЗН); 1,58-1,42 (т, 2Р); 1,28-1,08 (т, 8Н); 1,24 (d,J 6 Гц, ЗН); 0,92-0,76 (т, 9Н).

Пример 5. В результате применения процедуры, описанной в примере 4-, и использования в качестве исходных материалов необходимых реагентов были получены соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 6. Сложный этиловый эЛир (R, S) -зтилгексаноип -В- гамма-глутамил-глипил-О-аланина.

91560058

6А. Хлористоводородная соль слож

ного этилового эфира D-гамма-глута - мил(альфа-бензиловый эфир)-глицилЧ)- аланина.

К суспензии 14,8 г (0,0285 моль) соли дициклогексиламина алъфа-бензи- лового эфира N-трет-бутокси-карбонип- D-гамка-глутаминовой кислоты и 6 г (0,0285 моль) хлористоводородной соли сложного этилового эфира глицил- D-аланина в 200 мл хлористого метилена добавляют 5,6 г (0,0270 моль) ди- циклогексилкарбодиимида, после чего эту смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, мочевину Фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Остаток обрабатывают 300 мл этилацетата, фильтруют и сЬиль- трат последовательно промывают 2,5%- ной хлористоводородной кислотой, водой, 10%-ным раствором карбоната калач и рассолом. Органическую Фазу отделяют, высушивают над магнием и концентрируют в условиях вакуума. Оста- точное масло растворяют в 450 мл ди- оксана, насыщенного хлороводородом. Этот раствор перемешивают в течение

Сложный бензиловый эфир (S)- метилгептаноил -В-гамма-глутамил(аль

2 ч, после чего растворитель удаляют

в условиях вакуума. Остаток превраща- ,,, фа-бензиловый эфир)глицилЧ)-аланина ют в порошок с помощью простого эфира(30,8 г) суспендируют в 300 мл абсои фильтруют. Выход 11,2 г.

6В. Сложный этиловый эфир N-Q3- (R, S) -этилгексаноил -В-гамма-глута- мил-глицил-D- аланина.

К продукту, полученному в примере 6А (1,0 г, 2,35 ммоль ), и 0,98 мл (6,98 ммоль) триэтиламина в 30 мл хлористого метилена, находящихся в атмосфере азота, добавляют 378 w (2,33 ммолъ.) 3-(Д, S) -этилгексанокп- хлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч эту смесь выливают в 100 мл этилаце- тата, после чего органическую Лазу последовательно промывают 10%-ным раствором карбоната калия и рассолом.

лютного этанола в 2-литровом автокла ве. К этой суспензии добавляют 5%-ный палладированньй уголь (1,54 г, смочен 50% воды). После этого смесь гидроJ С

-53 генизируют при давлении, в 4 раза превышающем атмосферное, в течение чего завершается поглощение водорода Катализатор отделяют Аильтрованием сначала на бумаге, а затем на пористом нейлоне с размером пор 0,45 мкм с применением 100-150 мл этанола для переноса и промывки. Фильтрат, соединенный с промывными щелоками, наносят на влажное белое твердое вещество, ко торое растворяют в 150 мл горячей смеси абсолютного этанола.и аиетонит-

40

рила при соотношении 1 ilO, осветляют путем горячего Аильтрования, уваривают до 35 мл, медленно охлаждают до комнатной температуры, гранулируют и Фильтруют с образованием кристаллического плотного неэлектростатического продукта, указанного в заголовке. Выход 20,1 г (94%).

Органическую фазу отделяют, высушивают нар сульАатом магния и концентрируют в условиях вакуума. Белый твердый остаток растворяют в 30 мл метанола и гидроокиси палладия в атмосфере водорода при начальном давлении, равном 50 фунтам на 1 кв. дюйм. Через 2 ч катализатор Аильтру- ют, Аильтрат концентрируют до сухого состояния. Остаток превращают в-порошок с помощью простого эАира и фильтруют. Выход 275 мг (35%).

10

ЯКР-спектр (DMSO-сЦ), ч. на млн; 8,26 (d, J 8 Гц, 1Н); 8,14-8,02 (т; 2Н); 4,31-4,00 (т, 2Н); 4,06 (q, J - 10Гц, 2Н); 3,78-3,60 (т, 2Н); 1,17 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,08-1,65 (т, 1Н); 2,08 (t, J 8 Гц, 2Н); 1,82-1,53 (т, ЗН); 1,40-0,96 (т, 5Н); 1,23 (d, J - 6 Гц, ЗН); 1 ,14 (с, J 10 Гц, 311); 0,90-0,64 (т, 6Н) .

Пример 7. Б результате использования соответствующих реагентов в качестве исходных материалов и выполнения процедуры, описанной в примере, получены соединения, приведенные в табл. 3.

Пример 8. Повторяют процедуру, описанную в примере 6, с использованием соответствующих реагентов в качестве исходных материалов, за исключением выполнения гидрогенизации, в результате чего получают соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 9. Кристаллический (S)-метилгептаноил -В-гамма глу- тамил-глицил-В-аланин.

Сложный бензиловый эфир (S)- метилгептаноил -В-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эфир)глицилЧ)-аланина (30,8 г) суспендируют в 300 мл абсо

лютного этанола в 2-литровом автоклаве. К этой суспензии добавляют 5%-ный палладированньй уголь (1,54 г, смочен 50% воды). После этого смесь гидро

генизируют при давлении, в 4 раза превышающем атмосферное, в течение чего завершается поглощение водорода. Катализатор отделяют Аильтрованием сначала на бумаге, а затем на пористом нейлоне с размером пор 0,45 мкм с применением 100-150 мл этанола для переноса и промывки. Фильтрат, соединенный с промывными щелоками, наносят на влажное белое твердое вещество, которое растворяют в 150 мл горячей смеси абсолютного этанола.и аиетонит-

рила при соотношении 1 ilO, осветляют путем горячего Аильтрования, уваривают до 35 мл, медленно охлаждают до комнатной температуры, гранулируют и Фильтруют с образованием кристаллического плотного неэлектростатического продукта, указанного в заголовке. Выход 20,1 г (94%).

ИК-спектр (нуджоловая паста), 3340; 3300; 2900; 2836; 1725; 1656; 1628; 1580; 1532; 1455; 1410;.1370; 1280; 1240; 1216; 1175.

Этот кристаллический продукт 9,4 г) далее очищают путем растворения в 1000,мл ацетона при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и производят затравку следовым количеством указанных кристаллов. После перемешивания в течение 6 ч указанный в заголовке продукт выделяют Фильтрованием путем промывки минимальные количеством ацетона и высушивают в условиях вакуума при 35 С. Выход 7,25 г. Обладает идентуре в течение 1 ч добавляют 10,5 мл шжлогексанона в 40 мл тетрагидрофу- рана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи,, Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют простым диэти- ловым эфиром. Органическую Ьазу промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия, водой и рассолом. Органическую фазу отделяют, высушивают мнад сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 250 мл мета- тичными характеристиками инфракрасно - «с нола, обрабатывают 1,5 г 10%-ной гид10

го спектра.

Пример 10. Сложный бензило- вшй эсЬир М-Ј3-(Ю -метил-4-гептеноип J- D-гамма-глутамил(альфа-бензиловый эсЬир) -глицилЧЗ-аланина.

В результате выполнения процедуры, описанной в примере 10, и использования 2,77 г (5 ммоль) хлористоводородной соли сложного бензинового эфира D-гамма-глутамип(альфа-бензиловый эсЬир) -глицил-В-аланина и хлорангидри- да кислоты, полученного из 747 мг, (5 ммоль) 3-(Н)метил-4-гептеновой кислоты, получают указанное в заголовке соединение.

Пример 11. (R)-метил- 4-гептаноил j-D-гамма-глутамил-тлииил- D-аланин.

Смесь 500 мг продукта, полученного в примере 10, и 26 мг 5%-ного палла- дированного угля (смоченного 50% воды) в J25 мл этанола взбалтывают в атмосфере водорода при начальном дав-1- лении, в 4 раза превышающем атмосферное давление, в течение 2,5 ч. Катализатор Фильтруют, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Полученный продукт очищают в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, при этом он во,всех отйошениях идентичен продукту, полученному в том же примере.

Способ получения А. Пиклогексил- ацетилхлорид.

А1 . Этилциклогексилацетат,

К 4,9 т 60%-ного .гидрида натрия в масле добавляют достаточное количество гексана для растворения масла. К несодержащему масла гидриду натрия в атмосфере азота добавляют 1 00 мл сухого тетрагидрофурана, а затем раствор 22,2 мл триэтилфосфоноацетата в 80 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной темпераробкиеи палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода под давлением 50 Фунтов на 1 кв.дюйм-в течение 4 ч. Катализатор

фильтруют, а Фильтрат концентрируют в условиях вакуума. Остаток.перегоняют при 45-50°С и давлении 0,4 Торр с образованием 15,4 г (выход 90%j целевого промежуточного продукта.

А2„ Гиклогексилацетилхлорид.

К 100 мл метанола, содержащего 15,4 г этилциклогексилацетата, добав- ляют 15,2 г гидроокиси калия, после чего этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Метанол удаляют в условиях вакуума, а остаток обрабатывают водой. Раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром, а затем подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Подкисленный раствор экстрагируют свежим простым эфиром, органическую фазу отделяют и промывают водой и раствором рассола. Удаление растворителя после высушивания позволяет получить жидкий остаток.

Этот остаток растворяют в 60 мл хлористого метилена и обрабатывают 18 мл оксалилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют в условиях вакуума, а остаток перегоняют при 45-50°С и давлении 0,4 Торр с образованием 12,5 г продукта (выход 86%).

Способ получения В.

В- результате выполнения общей процедуры, описанной в способе получения А, ,-й использования в качестве исходных материалов триэтилфосфоноаиетата и соответствующего альдегида или ке- тона получают хлорангидридьт кислоты, приведенные в табл. 5.

Способ получения С.

С. 6-Метилгептаноилхлорид с 1,3- окси-4-метил-1 -пентил.,

К 90 мл ,0 М раствора бромистого винилмагния в тетрагидросЬуране, охлажденного до 5еС, по каплям добавляют 6,3 мл изобутиральдегида в 30 мл тетрагидрофурана, после чего полученную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь добавляют к насыщенному раствору хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром.

Эфирные экстракты соединяют, промыва- хларистоводородную кислоту и экстрают насыщенным раствором хлористого аммония, насщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют в условиях вакуума с образованием 6,0 г целевого продукта.

С2. Сложный этиловый эАир 6-метил- 4-гептановой кислоты.

Смесь 18,2 г 3-окси-4-метил-1-пен- 25 окиси калия. После перемешивани

тена, 200 мл триэтилортоформиата и 500 мл п-толуолсулъЛокислоты обрабатывают 400 мл толуола и нагревают дс температуры кипения с обратным холодильником над молекулярными ситами с размером ячеек 4А в течение 24 ч. Растворитель удаляют в условиях вакуума, а остаток перегоняют. Фракция, перегоняемая при 45-64°С и давлении 0,5 Торр, позволяет получить 7,5 г целевого продукта.

СЗ. Сложный этиловый эЛир 6-метил- гептановой кислоты.

К 7,5 г сложного этилового эфира 6-метил-4-гептеновой кислоты в 75 мл метанола добавляют 700 мг 10%-ной гидроокиси палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода под давлением 50 Лунтов

на 1 кв.дюйм в течение 1,5 ч. Катали- д Способ получения Е. 3-(5)- етил- затор фильтруют, а растворитель уда- гептаноилхлорид. ляют в условиях вакуума с образованием 5,7 г целевого продукта. С4. 6-Метилгептаноилхлорид.

Е1 . Монометиловый эфир 3-(К)-ме- тилглутаровой кислоты.

В 5-литровую четырехгорлую колбу, В результате выполнения процедуры, 50 оснащенную мешалкой и электродом для описанной в способе получения А2,регулирования показателя рН, наливапри использовании 5,7 г сложного этилового эфира 6-метилгептенсвой кисют 2,5 л 0,01 буферного раствора фосфата калия с показателем рН 7,0 с последующим добавлением 150 мг эсте- разы печени поросенка и 150 г диме- тил-3-метилглутарата. Показатель рН этой смеси сохраняют равным 6,85 путем периодического добавления 10%-но- го раствора карбоната калия. Через

лоты получают 2,0 г целевого продукта, т.кил. 30-34°С при давлении 0,5 Торр,

Способ получения D. 2-Метилгепта- нокпхлорид.

D1 . 2-Метилгептановая кислота.

005814

К холодному (0°С) раствору 100 мл сухого тетрагидрофурана, содержащему- 11,8 мл сухого диизопропиламина и 55 мл 1,6 М раствора н-бутиллития, добавляют 5,4 мл н-гептеновой кислоты, после чего эту смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют

7,2 мл йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной теь- пературе под слоем азота в течение 1,5 ч, а затем выливают в 10%-ную

10

гируют простым диэтиловым эфиром ( мл). Экстракты соединяют, промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой, 20%-ным бисульфатом натрия и раствором рассола, после че- го высушивают над сульфатом маг ия. Растворитель удаляют в условия вакуума, а остаток (5,61 г) раст ояют в метаноле, содержащем 5,1 г rv po0

5

0

течение ночи метанол удаляют, а остаток растворяют в 150 мл воды. Водный слой промызают простым эйиром (2 мл) и подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Полученный продукт экстрагируют простым эфиром, промывают 20%-ным раствором бисульфата натрия и рассолом, а затем высушивают над сульЛатом магния. Удаление простого эфира позволяет получить 5,0 г продукта в виде жидкости желтого цвета.

D2. 2-Метилгептаноилхлорид.

В результате использования 5 г 2- метилгептановой кислотьг и 7,6 мл ок- салилхлорида и применения процедуры, описанной в способе получения А2, получают 3,3 г целевого продукта, т.кип. 32-34°С при давлении 0,6 Торр.

ют 2,5 л 0,01 буферного раствора фосфата калия с показателем рН 7,0 с последующим добавлением 150 мг эсте- разы печени поросенка и 150 г диме- тил-3-метилглутарата. Показатель рН этой смеси сохраняют равным 6,85 путем периодического добавления 10%-но- го раствора карбоната калия. Через

15

2,5 ч реакционную смесь подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой до достижения показателя рН 2,0, после чего продукт экстрагируют простым диэтиловым эАиром. Экстракты соединяют, высугаивают над сулыЬатом магния и концентрируют в условиях вакуума с образованием 114 г целевого продукта.

156005816

лилокси)пентаноата в 125 мл простого эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем по каплям добавляют 8,4 г воды, 8,4 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 25,5 мл воды. Твердые вещества фильтруют, органическую Фазу отделяют и промывают водой, 2,5%-ной хлоЈо( f -1,48° (СН3СО, С 0,086 г/мл), 1П рис тов од о родной кислотой и раствором

Е2. 1 етил-3-(К)-метил-5-оксипента- ноат.

К 114 г монометилового эАира 3- (К)-метилглутаровой кислоты в 61 5 мл сухого тетрагидроЛурана, охлажденного ,- до 0°С, медленно добавляют 391 мл 2 М раствора диметилсульфида борана в «тетрагидрофуране. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при до,мнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и медленно добавляют 50 мл воды. Реакционную смесь экстрагируют (3 Х100 мл) простым эфиром. Экстракты соединяют, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола, после чего высушивают над сульфатом магния. Удаление растворителя позволяет получить 37 г целевого продукта.

ЕЗ. метил-3-(К)-метил-5-(т рет-бу- тилдиметилсилилокси)пентаноат.

К раствору 37 г (0,253 моль) ме- тил-3-(К)-метил-5-оксипентаноата и 37 г (0,543 моль) имидазола в 500 мл диметилформамида добавляют 37 г (О,249 моль) трет-бутилдиметилсилил- хлорида, после чего реакционную смесв перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют (4х к100 мл) простым эйиром. Соединенные экстракты промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, насыщенным растрассола. Органическую базу высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума с образованием 46 г продукта.

Е5. 3-(И)-Метил-5-(трет-бутилдиме- тилсилилокси)-3-пентанал.

К 56,3 г оксалилхлорида в 300 мл сухого хлористого метилена, охлажденного до -60°С и находящегося в атмос20 фере азота, по каплям добавляют

74,81 г диметилсулъфоксида в 100 мл сухого хлористого метилена. Через 15 мин по каплям добавляют 92,0 г 3-(S)-метил-5-(трет-бутилдиметилси25 лилокси)- -пентанола в 250 мл такого же растворителя. Через 30 мин добавляют 206,1 г триэтиламина, находящегося при температуре -60°С, с после- дующим удалением охлаждающей .ванны.

3Q Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре э течение J , 5 ч, а затем выпивают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором рассола, а затем высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют, остаток растворяют в простом - ре и вновь промывают и высушивают, как описано ранее. Удаление простого эфира позволяет получить 90,9 г целевого продукта.

Е6. 5-(S)-Метил-7-(трет-бутилдиме35

40

вором бикарбоната натрия, водой и ра- типсилилокси)-2-гептен. створом рассола, а затем высушивают- К суспензии 80 г (0,2155 моль)

над сульфатом магния. Удаление раст-бромистого тригЬенил-этилФосбюния в

ворителя позволяет получить 121,78 г800 мл сухого тетрагвдроАурана, охсырого продукта, после перегонки которого получают 107,12 г чистого продукта, т.кип. 80-81°С при давлении 0,4 Торр.

Е4. 3-(5)-Метил-5-(трет-бутилди- метилсилилокси)-1-пентанол.

К 8,5 г (0,224 моль) алюмогидрида лития в 250 мл простого диэтилового эфира, находящегося под слоем азота, добавляют 53,5 г (0,206 моль) метил- 3-(S)-метил-5-(трет-бутилдиметилси

005816

лилокси)пентаноата в 125 мл простого эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем по каплям добавляют 8,4 г воды, 8,4 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 25,5 мл воды. Твердые вещества фильтруют, органическую Фазу отделяют и промывают водой, 2,5%-ной хло1П рис тов од о родной кислотой и раствором

-

рассола. Органическую базу высушивают над сульфатом магния и концентрируют в условиях вакуума с образованием 46 г продукта.

Е5. 3-(И)-Метил-5-(трет-бутилдиме- тилсилилокси)-3-пентанал.

К 56,3 г оксалилхлорида в 300 мл сухого хлористого метилена, охлажденного до -60°С и находящегося в атмос0 фере азота, по каплям добавляют

74,81 г диметилсулъфоксида в 100 мл сухого хлористого метилена. Через 15 мин по каплям добавляют 92,0 г 3-(S)-метил-5-(трет-бутилдиметилси5 лилокси)- -пентанола в 250 мл такого , же растворителя. Через 30 мин добавляют 206,1 г триэтиламина, находящегося при температуре -60°С, с после- р дующим удалением охлаждающей .ванны.

Q Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре э течение J , 5 ч, а затем выпивают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают 2,5%-ной хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором рассола, а затем высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют, остаток растворяют в простом - ре и вновь промывают и высушивают, как описано ранее. Удаление простого эфира позволяет получить 90,9 г целевого продукта.

Е6. 5-(S)-Метил-7-(трет-бутилдиме5

0

лажденного до О С, добавляют 165,7 мл 1,3 М раствора н-бутиллития (0,2155 моль) в таком же растворителе. Через 2 ч к реакционной смеси по каплям добавляют 45 г (0,1 96 моль) 3-(Н)-метил-5-(трет-бутилдиметилси- лилокси)- -пентанола в 200 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выливают в воду и экстрагируют

простым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и раствором рассола, после чего высушивают над сульфатом магния. Удаление растворителя в условиях вакуума позволяет получить желтое масло, из которого после перегонки получают 37,4 г продукта, т.кип. 74-79°С при давлении 0,2- 0,1 Торр.

Е7. 3-(S)-Метил-1-гептанол.

К раствору 74,8 г 5-(5)метил-7- (трет-бутилдиметилсилилокси )-2-гепте- на в 500 мл метанола добавляют 7,5 г 10%-ной гидроокиси палладия на угле, после чего эту смесь взбалтывают в атмосфере водорода в течение 1,5 ч под давлением 50 фунтов на 1 кв.дюйм. Катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют в условиях вакуума. Выход 30 г.

Е8. 3-(S)-Метилгептановая кислота.

К 10 г 3-(S)-метил-1-гептанола в 175 мл ацетона в течение 45 мин по каплям добавляют 90 мл реагента Джон- са, находящегося при 15-20°С. Через 15 мин добавляют 15 мл изопропанола и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся продукт экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют, промывают водой, раствором бисульфата натрия и раствором рассо

ла, а затем высушивают над сульфатом магния. Удаление растворителя позволяет получить 10 г продукта в виде жидкости, т.кип. 84-88°С при давлении 0,4 Торг. еЛс -4,46° (СН3ОН, С - 0,105 г/мл).

Е9. 3-(S) - етилгептаноилхлорид.

В результате выполнения процедуры, описанной в способе получения А2, с использованием 5,0 г 3-(5)-метилгеп- тановой кислоты и 7,5 мл оксалилхло- рида получают 2,9 г целевого хлоран- гидрида кислоты, т.кип. 29-32°С при давлении 0,25 Торр.

Проведены биологические испытания полученных соединений.

Процедура испытания, в которой использовали сампов мышей, обработанных C.H/HeN, представлена ниже. Мышей акклиматизировали в течение 5 дней до начала испытания, а затем им вводили подкожно (S С) или различные растворы (100; 10; 1 и 0,1 мг/кг) испытуемого соединения или плаиебо (Физиологический раствор без пироген- ного препарата )в объеме 0,2 мл. Ре

5

0

0

жим введения зависел от используемых инфекоионных микроорганизмов: за 24-0 ч до заражение Klebsiella pneu- moniae у нормальных мышей; за 3, 2 и 1 день до заражения Escherichia co- 11 или Staph. aureus у мышей с нарушенным иммунитетом. Заражение производили внутримышечно (JP) в случае E.coli и Staph. aureus.

Для заражения использовали объем 0,2 мл. Смертность регистрировали через 7 дней в случае K.pneumoniae и через 3 дня в случае заражения двумя другими микроорганизмами.

Приготовление культуры.

K.pneumoniae, E.coli или Staph. aureus. культуру выделяют в чистом виде из замороженной крови на агаре с сердечно-мозговым экстрактом (BHI). Три колонии отбирают из культуры на чашках Петри, выращиваемой в течение 18 ч, и помещают в 9 мл бульона с сердечно-мозговым -экстрактом, бульонную культ-уру выдерживают в течение 2 ч при 37°С в круговой качалке, после чего 0,2 мл переносят на поверхность нескольких скошенных агаров с сердечно-мозговым экстрактом. После выращивания в течение 18 ч при 37 С

скошенные агары промывают бульоном с сердечно-мозговым экстрактом, плотность культуры регулируют с помощью вещества Спектроник 20, после чего производят соответствующее разбавление до достижения уровня заражения у нормальных мыпей, соответствующего дозе, приводящей к смерти 90% особей.

Результаты испытаний приведены в табл. 6.

Проведенные испытания показали, что в испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляют признаков токсичности, т.е. могут быть отнесены к категории малотоксичных.

Таким образом, соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны и обладают более высокой иммуностимулирующей активностью, чем известное соединение FK-156. Формула изобретения

Способ получения пептидов обшей формулы О

E,-CNH

---о

II

ОНL

(СН2)2СОЖЖ-С-В3

В 2

19

е R.f - С.,-С(0-алкил, циклогексип,

циклогексилметил; R, - водород; R3 - -NH-CH-COOR5

СЕ3

Rf - водород, С -С -алкил R - водород, С -С -алкил, бензил,

тличающийся тем, что единение общей формулы

1560058

п о

г

п с JQ щ

Н2И Я СООВ СН/ь

о

I II

(CH2)2CONHCH-C-R3

,

где Rj, R3 и Р4 имеют указанные значения,

О

С02Н

( СН2)2 CONHCH2 CONHCHC О 2Н

СН5

н3(снг)

н3(снг)(EMSO-dt) 8,17-8,22 (m,2H);

4,35-4,13 (m, 2H); 3,83 (d, J - 6 FIT, 2H)i 2,22 (t, J - 6 Гц, 2Н); 2,15 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,08-1,65 (га, 2H); 1,45-1,18 (m, 17H); 0,90 -(t, J 7 TV, 3H) 110(DTtSO-dc) 8,2-8,08; (m,2H);

(разложе- 8,02 (d, J 9 Гп, 1Н);

ние)4,3-4,1 (m, 2H); 3,72 (d,

J 7Гц , 2H); 2,53-2,40 (m-, 1H); 2,22 (t, J 9 Гц, 2Н); 2,1 -1,7 (m, 2H); 1,28 (d, J 9 Гц, 3H); 1,08-0,9 (m, 6H) ГГО(DfTSO-d) 8,3-7,9 (m,3H);

(разложе- 4,33-4,17 (m, 2H);-3,72

ние)(d, J - 5 Гц, 2Н); 2,32,1 (m, 2H); 2,10-1,0 (m, 16Н) 110(Df SO-de) 8,25-8,05 (m,

(разложе- ЗН); 4,35-4,22 (m, 2P);

ние)3,72 (d, J 6 Ги, 2Н);

2,22 (t, J 8 Ги, 2Н); . 2,12 (t, J 8 Гц, 2Р); 2,08-1,77 (m, 2H); 1,55

20

подвергают апилировднию соединением общей сЬормулы

R1-СО-Hal,

где R. имеет указанные значения;

На 1 - галоид,

причем функциональные группы, не участвующие в реакции, могут быть защи- Q щены с последующим, в случае необходимости, избирательным удалением защитных групп.

.Приоритет по приз- 5 н а к а м:

. 27.08.86 при R4 - R f- кил.

Таблица 1

тип:

сн3(снг)4сн3(снг)4СН3СН5(СН2)зСНСН2(ь)

CH2CHS (CHjCH CF (CHjCUjCH HCK

1г

Продолжение табл. 1

(q, J 8 Гп, 2H); 1,28 (d, J 8 Ги, 3F); 0,88 (t, J 7 Гц, ЗН) 190(DMSO-d) 8,33-8,0(n,

разложе- ЗН); 4,35-4,1 (m, 2H);

ие)3,7 (d, J 6 Ги, 2Н);

2,17 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,1 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,05-1,63 (m, 2H); 1 ,48 -, (t, J 7 Гц, 2Н); 1,2- 1,1 (m, 7H); 0,85 (t, J 7 Гц, ЗН) 180(D2P) 4,42-4,28 (m,2H)j

разложе- 3,91 (ё, 1Н); 2,4 (t,

ие)J 7 Гц, 2Н); 2,27 (t,

J 7 Гц, 2Н); 2,22- 1,94 (n, 2H); 1,65-1 ,55 (m, 2H); 1,39 (d, J 8 Гц, ЗН); 1 ,34-1 ,17 . (n, 8H); 0,73 (m, 3H) (DMSO-dc) 8,27-8,03 (n, 3P); 4,32-4,1 (m, 2P); 3,72 (d, J 6 Ги, 2Н); 2,22 (t, J 10 Ги,2Н)г 2,27-1;68 (m, 6H); 1,42- 1,0 (m, JOP); 0,94-0,8 (n, 6H)

() 8,22-8,0 (m, 3H); 4,32-4,1 (m, 2H); 3,8-3,6 (m, 2H)r 2,28- 1 ,68 (m, 6P); 1,6-1 , 0 (m, 12H)r 0,94-0,7 (m,6H) (DMSO-d6) 8,29-7,97 (m, 3H); 4,33-4,1 (m, 2H) }- 3,81-3,59 (m, 2H); 2,32- 1 ,65 (и, -6H); 1,65-1 ,17 (m, 8H); 1,02-0,68 (m, 6H)

(DMSO-dt) 8,3-8,0 (rt,3H); 4,32-4,1 (m, 2H); 3,85- 3,62 (m, 2H); 2,21 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,02 (d, J 8 Гц, 2Р); 2,01-1,9 (m, 1H); 1,85-1,5 (m, 8H); 1 ,28 (d, J 8 Гц, 3K)j 1,28-0,8 (m, 5H) (DMSO-dt) 8,18-8,0 (m, 3H); 4,31-4,1 (m, 2H)r 3,84-3,6 (m, 2H); 2,22 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,4)7 (d, J 8 Гц, 2Р); 2,03- 1,7 (m, 3P); 1,4-1,15 (m, 11H); 0,87 (t, J 6 Гц, 6Р)

23

НЮ

(СН3СНа)гСНСН снз

СН5 (СН,)3СНСН2

q,s)

СН5 СН5(СН2)2СНСН2(R,S)

(сн3)4сн(снг)3СН5

СН5(СН2)4.СНCR.S)

CHSCH2 СН3(СН2)5СНСН2(ад

(CH CHCCHJ 156005824

Продолжение табл. 1

(DMFO-d6) 8,27-7,95 (m, ЗН); 4,3-4,1 (m, 2H); 3,78-3,6 (m, 2H); 2,3- 1,57 (m, 8H); 1,46-1,13 (m, 8H); 0,84 (t, J 8 Гц, 6Н)

(DMSO-d6) 8,18-8,0 (m, 3H); 4,24-4,06 (m, 2H); 3,74-3,56 (m, 2H); 2,17 (t, J 9 Гп, 2Н); 2,12 2,0 (m, 1H); 2,0-1 ,64 (m, 4H); 1 ,24 (d, J 6 Гп, 7Н); 1,14-0, 98 (m, 2H); 0,81 (d, J 6 Гг. 6H) (DMFO-db) 8,2-8,04 (m, 3H); 4,26-4;08 (m, 2H); 3,76-3,6 (m, 2H); 2,28- 1,64 (щ, 7Н)Г; 1,4-0,96 (m, 7H); 0,96-0,74 (iti, 6H)

(DMSO-dJ 8,24-7,95 (m, 3H5; 4,3-4,08 (m, 2H); 3,81-3,59 (m, 2P); 2,21 (t, J 6 Гп, 2Р); 2,11 (t, J 8 PIT, 2H); 2,05 1 ,38 (m, 7H); 1,27 (d, J 8 Ггг, ЗН); 1,17-1 ,П (m, 2P); 0,86 (d, J J 0 Гп, 6Н) (DMSO-d6) 8,24-8,0 (m, 3H); 4,33-4,11 (m, 2P)j 3,79-3,6 (m, 2H); 2,41- 2,29 (tn, 1H); 2,22 (t, J - 8 Гц, Ж); 2,11-1,66 (m, 2H); 1,59-1 ,43 (m, H); 1,38-1,11 (m,HH); 1,06-0,95 (m, 3H); 0,87 (t, J 6 Гп, ЗН)

(DrSO-d6) 8,24-8,02 д, 4,32-4,11 (m, 2H); 3,84 3,6 (m, 2H); 2,24 (t, J - 8 Гц, 2Е); 2,08 (d, J 8 Гц, 2Н); 2,03-1 ,63 4H); 1,44-1,11 (m, 12H) 0,97-0,71 (m, 6H) (DMSO-dt) 8,24-8,04 (m, 3H); 4;28-4,l (m, 2H); 3,76-3,6 (m, 2H); 2,18 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,1 J 6 Гц, 2Н); 2,04-1,8 (m, 1H); 1 ,84-1 ,66 (m, 1H); 1,56-1,38 (m, 3H);

25

.

сн5

CHS(CH2)4CHCH2(R.S)

сн5

( СН5)2СН(СН2)2 СНСНо

(R,s;

Н3 : (СН5)2СНСН2СНСН2 СН5СН2

СНз(СН2)2СНСН2 (К,5)

}-сн2(сн3снг)1сн(сна)1сн3

СН3(СН2)2СН(СН2)2(R,s)

156005826

Продолжение табл. 1

1,23 d, J 6 Гц, ЗН); 1,2-3,06 (m, 3F); 0,82 (d, J 6 Гц, 6K) D 40-d«;) 8,23-7,98 (m, ЗН); А,3-4,13 (m, 2E); 3,81-3,61 (m, 2H); 2,22 (t, J 8 Гц, 211); 2,18- 1,68 (га, 6Н); 1,45-1,07 (m, 12H)j 0,98-0,8 (ms 6 (DMSO-dt) 8,37-8,03 (m, 3H); 4;31-4,1 (m, 2H); 3,78-3,6 (m, 2H); 2,26 (t, J 8 Ги, 2Н); 2,2- 1,36 (m, 7H); 1,3 (d, J 8 Гц, 5Н); 1,26-1,05 (m, 2H); 1,05-0,73 (m,9H (DMSO-d,;) 8,23-7,98 (m, 3H); 4,3-4,13 (m, 2H); 3,81-3,61 (m, 2H); 2,21 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,15- 2,0 (m, 2P); 1,9 (t, J 8 Тц, 2Н); 1 ,85-1 ,52 (m, 3H); 1,4-1,22 (m, 3H) ; 1,22-0,94 (m, 3H); 0,94-0,80 (ю, 6Н) (DHSO-d6) 8,25-7,98 (m, 3H); 4,3-4,08 (тп, 2Н); 3,81-3,62 (m, 2H); 2,22 (t, J 8 Гц, 2Н); 2,06 (d, J 8 Гц, 2Н); 2,02- 1,89 (m, 1H); 1,87-1 ,65 (га, 2Н); 1,41-1 ,06 (m, 11H); 0,98-0,7 (m, 6H) () 8,33-7,95 (m, 3H); 4,3-4,06 (m, 2K); 3,83-3,59 (та, 2Н); 2,21 (t, J « 8 Гц, 2Н); 2,11 (s, 3H); 2,08-1,87 (ra, 1H); 1,87-1 ,35 (m, 8H); J ,25 (d, J 8 Ггг, ЗН); 1,22-0,98 (m, ЗН) (D fSO-dc) 8,21-8,0 Xm, 3H); 4,32-4,1 (m, 2H); 3,83-3,6 (m, 2H); 2,21 (t, J ь 8 Гц, 2Н); 2,11 (t, J и 8 Ги, 2Н); 2,05- 1,89 (m, 1H); 1,87-1 ,67 (m, JH); J,57-1 ,38 (га,ЗЮ 4,38-1,08 (m, 9H); 0,83 J 6 Гг, 6H)

(DMSO-dt) 8,24-7,97 (m,3H 4,33-4,1 (m, 2H); 3,86- 3,59 (m, 2H); 2,35-2,08 (m, 4H); 2,08-1,9 (m,lH);

27

156005828

Продолжение табл.1

СН5 СН2

СН5(СН2)4СНСН2- )

сн3

СН5(СН2)5СНСН2- №,5)

С2Н5

СН31СН2)3СНСН2

CS)

Ъ С02Е4 СН

(CH2)2CONHCH2CONHCH(CH3) C02H

ноип

3-Этилгептаноил

Tie т ил

1 ,39-1,67 (m, IH); 1,63- 1,46 (т, 1Н); 1,46-1,02 (т, ПН); 0,98-0,73 (т,6Н (DMSO-d6) 8,2-7,94 (т.ЗН) 4,26-4,06 (т, 2Н); 3,76- 3,56 (т, 2Н); 2,16 (t, J 6 Ги, 2Н); 2,1-1,84 (т, ЗН); 1 ,84-1,6 (т, 2Н); 1,24 (d, J 6 Гц, 9Н); 1 ,12-0,92 (т, ЗН); 0,92- 0,64 6, 9Н)

(DMSn-dt) 8,23-8,0 (т,ЗН) 4,32-4,06 (т, 2Н); 3,72 (d, J 8 Гц, 2F); 2,22 (t, J 10 Ги, 2Н); 2,16- 1,7 (т, 6Н); 1,42-1,08 (т, 14Р); 0,92-7,0 (m,6H) (DMSO-dt) 8,2-8,0 (т,ЗН); 4,24-4,16 (т, 2Н); 3,74- 3,60 (т, 2Н); 2,18 (t, J 7 Гц, 2Н); 2,02 (d, J 7 Гц, 2Н); 2,02-1 ,6 (т, ЗН); 1 ,26 (d, J 6 Гц, ЗН); 1,26-1,08 (т, 8Н); 0,92-0,74 (m,6F)

Таблииа 2

6 Гц, 1Н); 8,15 (d, J 6 Гц, IH); 8,09 (t, J 6 Гп, 1Н); 4,28-4,14 (m, 2F); 3,72 (d, J 6 Гц, 2Н); 3,61 (s, 3H); 2,23 (t, Гц, 2H); 2,16-1,70 (m, 6H); 1,34-1,04 (m, 8H); 1 ,25 (d, J 7 Гц, ЗН); 0,92- 0,76 (m, 6H) (DHSO-d6) 8,19 (d,J - 6 Гц, IH); 8,1 1 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,03 (t, J - 6 Гц, 1Н); 4,24- 4,10 (m, 2H); 3,74-3,62

З- етилгептаноип Этил

3-Этилгептаноин

З- етипгептаноип

3-Этилгептаноип

3-Этилгенсано ил

ТТроцолжение табл. 2

nzzzr:

тил

(m, 2H); 3,57 s, 3F);

2,18 .(t, J 9 Гц, 2Н);

2,01 (d, J - 6 Гц, 2Н);

1,97-1,60 (то, ЗН); 1,321,10 (т, 8Н); 1,23 (d,

J 7 Гц, ЗН); 0, 90-0,72

(т, 6Н)

(DMSO-de) 8,24-8,02 fa, 4,26-3,96 (т, 211)у 4,04 (q, j 9 Гц, 2Н); 3,76-3,56

(и, 2Н); 2,17 (t, J

-7 Гц, 2К); 2,12-1,63 (т, 6Н); 1,74-0,94 (т, 6Н); 1,23 (d, J 5 Гц, ЗН);3 ,13 (t, J 9 Гц, ЗН); 0,88- 0,72 (т, 6Н)

(DMSO-dc) 8,16 (d, J

-6 Гц, 1Н); 8,09 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,02 (t, J ь

-б Гц, 1Н); 4,22-4,08 (m, 2H); 4,02 (q, J - 7 Гц, 2H); 3,74-3,54 (m, 2H); 2,16 (t, J 7 Гц, 2Н); 2,00 (d, J 6 Гц, 2H); 1,96-1,58 (m, 3H); 1,30- 1,08 (rt, 8H); 1,21 (d, J « 7 Гц ЗН); 1,13 (t, J - 7 Гц, ЗН); 0,88-0,70 (m,

зобутил (DMSO-d) 8,14 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,08-7,98 (m, 2H); 4,20-4,04 (m, 2H); 3,75 (d, J - 6 Гп, 2H); 3,68-3,54 (m, 2H); 2,14 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,08-1,64 (m, 6H);1,28- 0,96 (m, 6H); 1,19 (d, J 7 Гц, ЗН); 0,88-0,70 (m, 12H)

зобутил (DMSO-d) 8,21 (d, J

-6 Ги, 1Н); 8,14-8,04 (m, 2H); 4,24-4,08 (m, 2H); 3,79 (d, J 6 Гц, 2H); 3,72-3,58 (m, 2H); 2,19 (t, J 7 Гц, 2Н); 2,03 (d, J 6 Гц, 2Н); 1,99-1,60 (m, 4H); 1,32- 1,10 (m, 8H); 1,23 (d,

J 6 Гц, ЗН); 0,92-0,72 (га, 12Н)

зобутил (ШБО-dt) 8,18 (d, J 6 Гц, 1H) ; 8,1 0-8,00 (m, 2H); 4,26-4,08 (m, 2Н); 3,79 W, J 6ТцПИ

-Эт ипге кс ано ил

-Этилгексаноип

-1 етнлгептаноил

-Этилгептаноил

2F); 3,72-3,58 (m, 2H); - 2,18 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,02 (d, J 6 Гц, 2Н); 1,98-1 ,62 (т, 4Н); 1,34- I ,08 (т, 6Н); 1 ,23 (d, J - 7 Гц, ЗН); 0,96-0,72 (т, Ш)

етил(DMSO-d6) 8,21 (d, J - 7 Ги, 1н); 8,10 (d,J 7 Гц, 1Н); 8,05 (t, ,T « 6 Гц, 1Н); 4,26-4,10 (m, 2H); 3,76-3,60 (m, 2H); 3,,59 (s, 3H); 2,18 (t, J - 6 Гц, 2H)j 2,02 (d, J 6 Гц, 2H)$ 2,00-1 ,60 (n, 3H); 1,32-1,08 (m, 7F); 0,90- 0,72 (m, 6H)

Этил(DMSO-d6) 8,22 (d, J

7 Ги, 1Н); 8,18-8,06 (m, 2H); 4,26-4,10 (та, 2Н); 4,06 (q, J 5 Ги, 2Н); 3,78-3,58 (m, 2K); 2,20 (t, J 6 Ги, 2H); 2,04 (d, J 6 Гц, 2Н); 2,02-1 ,60 (m, 3H); 1,26-1 ,20 (m, 7H); 1 ,18 (t, J 5 Гц, ЗН); 0,90-0,78 (m, 6H)

Бутил(DMSO-dJ 8,20 (d, J

7 Гц, 1Н); 8,16-8,04 (m, 2H); 4,24-4,06 (m, 2H);4,00 (t, J 6 Ги, 2Н); 3,74- 3,56 (m, 2H); 2,17 (t, Л 6 Гц, 2Н); 2,12-1 ,60 (m, 5H); 1,58-1 ,40(n, 2H); 1 ,36- 1 ,00 (ri, 8H); 1 ,21 (d, J 6 Гц, ЗЕ); 0,90-0,74 (m, 9H)

т:утип(DMSO-dt) 8,16 (d, J

7 Гп, 1Н); 8,11 (d, J 7 Ги, 1Н); 8,03 (t, J 5 Гц, 1Н); 4,26-4,09 (m, 2H); 3,99 (t, J 7 Гц, 2H); 3,79-3,58 (m, 2H); 2,17 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,01 (d, J 6 Гц, 2Р);2,00- 1 ,60 (m, 3H); 1 ,58-1,42 (m, 2H); 1,36-1,08 (m, ЮН); 1,24 (d, J 5 Гц, ЗН); 0,92-0,72 (га, 9Н)

Продолжение табл . 2

D С02Н

снIЈ

(CH2)2CONHCH2CONHCH(CH5) СО2%

-Метилгептаноил

-Этилгексаноип

-Этилгептаноил

-Метилгептаноип

Изобутил () 8,24 (d, J

-6 Гц, 1Н); 8,10-8,00 (m, 2H); 4,30-4,18 (m, 1H); 4,18-4,08 (m, IP); 3,86- 3,72 (irt, 2H); 3,72-3,58 (m, 2H); 2,16 (t, J 6 Гц, 2H); 2,12-1,64 (m, 6H);

1 ,52-J,-00 (m, 6 H); ;1 ,27 (d, J 7 Гы, 3H);0,90- 0,76 (m, 12H3

Изобутил (DMSfi-dc) 8,23 d,- J 6 Гц, 1Н); 8 08-7,99 (m, 2H); 4,29-4,17 (йг 4H); 4,17-4,07 (m, 1H); 3,83-3,71 (m, 2H); 3,713.58(та, 2F5; 2,15 (t, J rf 7 Ги, 2Н); 2,04-1 ,60 (m, 4H)j 2,00 (d, J

-6 Ги, 2Н); 1,31-J,09 (m, 6H)5 J,25 (d, J 6 ГЦ, ЗН); 0,90-0,72 (m, 12H)

Изобутил (ШЗО-dj.) 8,23 (d, J 6 Гц, 1Н); 8,08-7,98 (m, 2H)i 4,29-4,18 (m, 1H); 4,18-4,07 (tn, 1Ю; 3,86-3,72 (m, 2P);3,70- 3,57 (m, 2H); 2,15 (t, J 7 Ги, 2Н); 2,04-1,59 (m, 4H); 2,00 (d, Гц, 2Н}; 1,30-1,11 (m, 8H); 1,25 (d, J 6 Гц, ЗН);0,89- 0,70 (irt, 12H)

Метил- (DMsn-dt) 8,25 (d, J цикло- 6 Ги, 1Н); 8,13-8,00 гексип (m, 2H); 4,32-4,20 (m, 1H); 4,20-4,08 (m, 1H);. 3,91-3,76 (tn, 2F); 3,763.59(m, 2H); 2,18 (t, J- 6 Гц, 2Н); 2,13-1,48 (m, 8H); 1 ,36-1 ,01 (m, 12H); 1 ,27 (d, J 6 Гц, ЗН); 1,02-0,76 (m, 8H)

Таблица 3

156005836

Продолжение табл.3

3

ZliZI

3-Этипгексаноил

3-Этилгептаноил

3- етилгептаноил

3-Этилгептаноип

3-Этилгептаноил

етипшпс- (DMSO-dg) 8,25 (d, J огексил 6 Гц, 1Н); 8,13-8,0 (n, 2H); 4,32-4,20 Хт, 1Н); 4,20-4,08 (га, 1Н); 3,92-3,74 (т, 2F); 3,74- 3,59 (т, 2HJ; 2,18 (t, J 6 Гц, 2F); 2,09-1,86 (т, 1Н); 2,03 (d, J 6 Гц, 2F); 1 ,82-1 ,43 (т, 8Н); 1,36-1,01 (т, 9Н); 1 ,27 (d, J 6 Ги,ЗН) ; 1,01-0,70 (т, 8Н) тилцик- (DMSO-d6) 8,26 (d, J огексил 6 Гц, 1Н); 8,12-8,02 (га, 2H); 4,31-4,19 (п, 1Н); 4,19-4,08 (т, 1 Н) ; 3,93-3,72 (т, 2F); 3,72- 3,58 (n, 2H); 2,18 (t, J 6 Ги, 2Н); 2,08- 1,86 (го, 1Н); 2,03 (d, J 6 Ги, 2Н) ; 1 ,82-1 ,48 (т, 8Н); 1 ,34-1 ,02 (т, 11Н); I ,27 (d, J 6 Ги, 3F); 1,00-0,74 (т, 8Н) тил(DMSO-dt) 8,25 (d, J

6 Ги, 1Н); 8,12-8,00 (m, 2F); 4,28-3,96 (m, 2F); 4,03 (q,J 7 Ги, 2H); 3,74-3,56 (m, 2H); 2,16 (t, J 9 Гц, 2Н); 2,11-1,62 (m, 6H); 1,32- 0,98 (m, 6H); 1,24 (d, J 7 Гц, ЗН); 1 ,14 (t, J 7 Гц, ЗН); 0,88-0,76 (trt, 6H)

тил(DMSO-d6) 8,28 (d, J

e 6 Гц, 1Н); 8,16-8,04 dn, 2HJ; 4,32-4,04 (n,2H); 4,10 (q, J 6 FIT, 2F); 3,78- 3,64 (IP, 2P); 2,22 (t, J 6 Гц, 2F); 2,11-1,92 (m, JH); 2,07 (d, J 6 ГР, 211); 1 ,86-1 ,64 (п, 2Н); 1 ,40-1 ,14 (m, 8H); 1 ,30 (d, J 6 Ги, ЗН); 1,21 (t, J 6 Ги, ЗН); 0,94-0,76 (га, 6F) утил(DMSO-d6) 8,27 (d, J

8 Гц, IP) ; 8,14-8,02 (га, 2H); 4,32-4,10 (га, 2F);4,10- 3,94 (m, 2F); 3,78-3,60 (m, 24); 2,18 (t, J 6 Ги, 211); 2,04 (d, J 6 Ги, 2К); 2,04-1 ,62 (m, 3F); 1 ,60-1 ,46

37

3-8-Метилгепта-Бутил

ноил

3-5-Этилгептаноил Кутил

З-Этилгексаноип

О II

Таб

D СН

(CH2)2CONHCH2CONHCH{CH3)C02R5

I

38 Продолжение табл. 3

3

утил

утил

утил

(га, 2H)J 1,38-1,10 (m, 12H); l,27(d, J 6 Гц, ЗН){ 0,90- 0,75 (га, 9Н) (D SO-d6) 8,30 (d, J 8 Гц, IP); 8,J 5-8,04 (т, 2H); 4,45-4,12 (т, 2H)j 4,12- 3,98 (т, 2HJ; 3,78-3,65 (т, 2Н); 2,22 (t, J 7 Ги, 2К); 2,18-1,69 (т, 7Н); 1,61-1,48 -(т, 2Р); 1,40-1,11 (т, ПН); 0,97-0,80 (га, 9Н) (DMSO-d() 8,22 (d, J 7 Ги, 1Н); 8,12-8,0 (n, 2H); 4,4-4,16 (п, 2Н); 4,08- 3,95 (т, 2Н); 3,75-3,62 (т, 2Н); 2,18 (t, J 6 Гц, 2Н); 2;02 (d, J 6 Гц, 2Н);2,04- 1,62 (т, ЗН); 1,60-1,46 (т, 2Н); 1,38-1, Г (т, 15Н); 0,9- 0,75 (т, 9Н) (DffSO-d6) 8,28 (d, J 8 Гц, 1Н); 8,14-8,04 (т, 2Н); 4,34-4,10 (т, 2Н); 4,10- 3,95 (т, 2Н); 3,75-3,62 (т, 2Р); 2,9 (t, J « 6 Гц,2Н); 2,04 (d, J 6 Гц, 2Н); 2,04- 1 ,60 (та, 3R); 1,60-1,45 (т, 2Н); 1,40-1 ,10 (т, 13Н); 0,РО-0,76 (т, 9Н)

Таблица 4

3-Тгетилгептаноил Бутил

3-5-Метилгепта- Бензил но ил

(m, 2H)i 2,20 (t, J 6 Гц, 2Н); 2,04 (d, J 6 Гц, 2Н); 2,00-1,60 (т, ЗНЗ; 1,60-1,49 (tit, 4H); 1,40- 1,10 (т, 15Н); 0,95-0,72 (т, 12Н)

Бутил (DMSO-d) 8,26 (d, J 7 Гц, 1Н); 8,19 (d, J 7 Гц, 1Н); 8,07 (t, J 6 Гц, 1H); 4,32-4,31 (m, 2H); 4,02 (t, J 5 Гц, 4Н); 3,79-3,59 (m, 2H); 2S20 (t, J 6 Гц, 2Н) ; 2914-1 ,68 (m, 5H); 1,61-1,46 (m, 4H); 1,40-1,06 (m, 13H); 0,95- 0,31 (ms 12H)

Бензил (DMSO-d) 8,33 , J 7 Гц, 1H) ; 8,24 (d, J 7 Гц, 1Н); 8,08 (t, J 5 Гц, 1Н); 7,33 (s, 10H); 5,08 (s, 4H) 4,40-4,22 (m, 2H); 3,80-3,60(m, 2H); 2,21 (t, J 5 Ги, 2Н); 2,14-1,64 (щ, 5Н) ; 1S26 (d, J 7 Гц, ЗН); 1,22-0,98 Cm, 6H); 0,88-0,73 (m, 6H)

45-4770,6

Y-CHo/

55

25-30/0,5№ S

Продолжение табл.4

50CH3

(снэ)1снснаснсн1(R, S)

30-3470,5

снэсн2

№ S

31-35/Os7

R, D C02R4 QТаблица 6

Активность соединенийiL- it против Klebe$,ella. в$ шаякЈЙ

(CHjhCONHCHC-Rj

K2 пневмонию на Ва1Ъ С мышах

CHjCCH CIKCHpCHjH

D

NBCHCOjB CH3

R , s съ(свл)2сп(

H

HHCHCOjH 6нэ

NHfcHCOj H

AH,

(СН3)гСН(СН,)3

R, S CHjCCH jOKC HpCH,-

R, S CH.(CHt)4CH(CB9)CHt

R, .3 (CH8)tCH(CH,) tCH(CH,)CH2- H

ЯВСНСП4

R, S (CH ,) 3)GRj

-

S

сгнр ся t

B

D NHCHCOjB

«Я,

D NBCBCOtB

6в5

в

в

UBCBCOjH

бн,

D HBCHCQ.R

H50 Лодкож- 90

10 но100

140

За

iOO

70

60

30

50 0

1

50 10

1

«. -

-11

100

80

20

90 40 30

30

30

В

в

в

в

50Подко - 100 25

I0но100

1О

200- -100 30

20100100

290

О

1050

110

О

1050

140

О

1080

140

50- -100 О

1090

170

100Подкож- 70 25

10но50

130

100- -100 25

1050

120

100- -100 23

1080

140

45

Составитель В.ВолкОБа Редактор В.Петраш Техред М.ХоданичКорректор Л.Патай

Заказ 844

Тираж 317

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

1560058

46 Продолжен не тавя. 6

« i«;ff««yli «««i и -.. .ч

Л±И

80 90 30

О

30

Подписное