Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами Советский патент 1984 года по МПК C07D501/18 A61K31/546 

А - радикал формулы

I

или

R- К JJ9

где R и R одинаковые или различные - водород или циано-,. окси, карбокси- метил, оксиметил,. 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропилрадикал, или В и R вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаденафталиновую циклическую систему, причем бензольное кольцо является произвольно зaмeщeнны I одни или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, ОКСИ-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил,. аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул

-OCONH,

(сн,)

-СП NHCOCIl NH, -CH NHCOCH(

NH.

R R одинаковые или различные водород, оксиметил, аМинометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который NromeT быть замещен дифенилметилом или фенилом, который может быть замещен одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, циано-, ОКСИ-, фенил и диметилс1ми.норадикал f

или R и R, если они находятся в цис-положении, вг1есте с углеродом/

с которым они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопентена или циклогексана; или R - карбоксирадикал; R,R MR- водород,

или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу

их фармацевтически приемлеглых солей с основаниями или кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

Н

Н,1

R и

имеют указанные значергают взаимодействию с соединеформулы

R3

N

./

,11

//

И

где R и А имеют указанные значения,

- фтор или хлор,

в присутствии по меньшей-мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение формулы 1 в виде свободной кислоты,или свободного основания, или в амфотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически прие ,лемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлег ий катион, или взаимодействием соединения формулы 1.в виде свободного основания, или в амфотерной форме с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион.

способ получения производных цефалоспорина общей формулы I / / УЖ - N-f Rl, , О . ог где R - водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Нтетрдэол-5-илтиометил, 1-

1

Изобре ение относится к способу получения новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспоринов, не содержащих к-ацильного заместителя по 7-аминогруппе, в частности, производных 7 бензилиденаминоцефалоспоринов взаимодействием сооттветствующего 7-аминоцефалоспЬрина с бензальдегидом или его замещенным произврдннм.

7-бензилиденаминоцефалоспорины использук)т как прлупродукты к синтезе 7-бензилиденамино-7-метоксидефалоспоринов, обладающих биологически активньо-ш свойствами ij .

Известен также способ получения (Производных 7р-амидиноцефалоспоринов взаимодействием 7-аминоцефалоспоринов с соответственно замещенны тиоамидом 2 . Однако указанные соединения обладают невысокой антибактериальной активностью. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового Р5ша, не содержащих -ацильного заместителя по 7-аминогруппе, расширяющих арсенал средств взада одействия на живой организм. Поставленная цель достигается способом получения производных цефалоспорина общей формулы - Rj A{Vi«44,, -NV-Rl О R2 .где R - водород или хлор, метилацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-диметиламино) этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-1Н-тетраЗОЛ-5-илтиометйл, 1-(2,2,2-трифтор) этил-Ш-тетразол-Згилтиометил, .1-фенил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2 -илтиометил, 1,2,3- тиадиаз6л-5-илти метил, 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиомети 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил, 4,б-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиазолин-2-илтиомети бенэоксазол-2-илтиометил, бензтиазо -2-илтйометил, 2-карбоксифенилтиоме тил, (6-карбоксиметил-7-оксипирроло jji 2-ъ пиридазин-2-Ш1 )тиометил, ;метоксиметил, оксиметил, азидометил аминсл етйл, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, 2-метилтио-1,3,4-тиалиазол-5-йлтиометил, 2-меркапто-1,3 ,,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,Зу 4-тиадиазол-5-илтиометил, 5-метил-1,2,4-тиёЩиазол-2-илтиометйл, 2-сульфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипропил)-тиазол-2-илтиометил, 2Н-2-метил-1, 2,3-триазол-4-илтиометил, 1Н-1,2,4-тиазол-2-илтиометил, 4,5-ди|ГИДро-б-окси-4-метш1-5-оксо-1,2,4-триазин-3-илтиометил, 2,5-дигидро-6-окси-2-метил-,5-оксо-1,2,4-тpиaзи -3-илтиoмeтшI, 1-ОКСИГИДРОПИРИД-2-илтиометил, имидазо 4,5-ъ7 -пирид-2-илтиометил или имидазо 4,5-d| пиримидин - 2-ил тиоме тил; R - карбоксирадикап или радикал формулы -COOCH OCOR где - метил, этил или трет-бутил или R - радик Ш формулы -COOCHjCOCHj 1V R - водород или ОКСИ-, метил метОКСИ-, ацетил или 4-метоксибензилрадикгш;где Н и R одинаковые или различные - водород или циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропилрадикал, или R и R5 вместе с углеродом, с которьв они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроацёнафталиновую циклическую систе-1 му, причем бензольное кольцо является произвольно замещенным одним или двумя ради| сал ми, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифиорглетил, оксиметил, аминометил, ацетиламиио-, азидометил, ацетилсминометил, циаиометил, кар6а(4оилметилрадикап и радикал формул-ОСОНП2 : -CH2N CH-N TcH)j -CHjNHCOCHjNH, -CH2NHCOCH()HH2 R -н одинаковые или различные водород, оксиметил, гшинометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который oжeт быть згимещен дифеиилметилом фенилом, который может быть заМещен одним или двумя радикалами, выбранньош из группы включающей фтор, хлор, циано-, окси-, фенил и диметилги инорадикал; или 6в, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопеитена или циклогексана; или К г t - карбоксиргшикал, , R- - водород. или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, который заключается в том, что соединение формулы 1 , ; где Rи R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением формулы . где R и А имеют указанные значения н - фтор или хлор, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединени формулы 1 в виде свободной кислоты, или свободного основания, или в амфотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтичес ки приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически пр емлемый катион, или взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободного основания, или в амфотерной фо ме с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. Если предлагаемым способом получают соединение общей формулы 1 в форме соли присоединения кислоты, а при этом необходимо амфотерное соединение, то соединение общей формул 1 в форме соли присоединения кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекулярного веса, таким как эпоксипс)опан. Предпочтительно в качестве соли присоединения кислоты производного цефалоспорина получают соль с сойяной, бромистоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кис лотами, Предпочтительно в качестве соли присоединения основания производного цефалоспорина получают соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль щелочноземельноГо металла, т.е. соль кальция или магния, или соль с первичным, вторичным или третичным органически амином, как триэтиламин, прокаин, дибензиламин или к,к-дибензилэтилендиамин. Производные цефалоспорина представляют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных бактерий. Антибактериальный спектр и конкретные соединения можно определить по обычной контрольной системе. В табл. 1 приведены результаты биологической активности трех химических подтипов (имидазолов, бензимидазолов и 2-имидазолов), проверенных по in vitro контрольной системе, по сравнению с препаратом цефуроксимом. Антибактериальная активность дана в виде минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенной по способу разбавления агаром. Антибактериальные свойства предлагаемых соединений также подтверждаются в экспериментах на глышах. Указанные ниже соединения вводились под кожу мышам двумя одинаковыми дозами в течение одного дня, при этом каждая доза по крайней мере в девять раз превышала минимально эффективную дозу, которая защищает. 50% мы1ией от бактериальной инфекции (): 7-(имидазол-2-ил)амино-3-(1Н-1-метилтетразол-5-ил)-тиометилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7-(4-оксибензилимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (200 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7- 4-4-|д1::метиламино)фенилимидазол-2-ил аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота (100 мг/кг). При этом не было обнаружено никаких явных признаков отравления или побочных эффектов. Таким же образом соединение 7- имидазол-2-ил(амино-3-)2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил} тиометилцеф-3-ем-4 карбоновая кислота ввод71Лось орально и под кожу мышам вколичестве 2 г/кг. И вновь не было обнаружено никаких признаков отравления или побочных эффектов. Производные цефалоспорина, получаемые предлагаемым способом могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, в которых производные цефалоспорина находятся в сочетании с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Фармацевтическая композиция может быть введена орально, ректальио или парентерально, для чего она должна быть получена в виде таблеток, капсул, водных или

масляных растворов, или суспензий, эмульсий, дисперсных порошков, суппозиториев, или стерильных водных или масляных растворов, или суспензий, применяемых для инфекций.

В дополнение к производным цефалоспорина общей формулы 1 фармацевтическая композиция может содержать также одно или более известных лекарств , выбранных из группы других клинически приемлемых антибактериальных агентов, например, других р-лактамов или аминогликозидов, ингибиторов лактамаз, например клавулановой кислоты, почечных тубулярных блок-агентов, таких как пробеницид, и ингибиторов метаболизирующих энзимов, например ингибито:ров пептидаз, таких как Z-2-ациламино-3-замещенных пропеноатов.

Предпочтительной фармацевтической композицией является такая,которая удобна для внутривенной, подкожной и внутримышечной инъекции, например, содержащая 1-10 вес,% производного цефалоспорина, или для орального введения в дозированной форме, например в форме таблеток или капсул, содержащих от 100 мг до 1 г производного цефалоспорина.

Фармацевтическую композицию производного цефалоспорина вводят человеку для сопротивления инфекций, вызываемой бактериями,.внутривенно, подкожно или внутримышечно в количестве 0,5-50 г (лучше 0,5-10 г), 1-4 раза в день.

В нижеследующих примерах характ.еристика спектров ЯМР дается в величинах относительно тетраметилсилана () как внутренний стандарт, (s синглет, (1 дуплет, t тpиплeт, т муль типлет, Ьг ::плечо). Температуры даны в градусах Цельсия, а точка кипения петролейного эфира, если не указана другим образом, 47-61 0. Использованы следующие сокращения:

TFA - трифторуксусная киблота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

НОЛЦ - уксусная кислота; .

EtOAU - этилацетат;

МеОН - метанол; DMF - диметилформамид;

DMCO - диметилсульфоксид; . ether - диэтиловый эфир;

HPLC - жидкостная хроматография высокого давления.

В примерах производное цефалоспорина выделяют в форме соли, г1мфиона, амфотерного соединения или соли с кислотой, например НВг или . Наиболее важная соль, которую вьщеляют, зависит от нескольких факторов, таких как основность продукта, условия.реакции, обработки и очистки и природа исходного материала (соль или свободное основание). Например, в примерах 1-5 из-за рК бензимидазольного кольца ввделанная кислая .соль обычно представляет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В

примере б из-за рК имидазолинового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид), или смеси двух или

трех компонентов, приведенных вьше. Пример.

Н И

Ь

с.

ц

НС1

HN

СЕз

сооснаосос э

Раствор пивалоилоксиметил 3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилаттолуол-р-сульфоната (3 г) в воде (100 мл) обрабатывают избытком КаНСО . Смесь экстрагируют три раза

5 этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют. Остаток (2 г) растворяют в ацетонитриле (75 мл) и добавляют 2-хлор-2-имидазолин гидрохлорид

п ) Смесь перемешивают при

0 в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат концентрирук1Т. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопррпанол/эфир с получением пивалоилоксиметил 3-метил-7-(2-имидазолин -2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (0,99 г), имеющего ЯМР-спектр в - 1,2 (s, 9Н); 2,15 (s, ЗН); 3,55 (dd, 2Н); 3,8 (s, ); 5,15 (d, IH); 5,4 (d, 1Н);

0 5,25 (dd, 2Н).

Пример 2.К перемешиваемой .суспензии пйвалоилоксиметил-7-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат.то5 луол-пара-сульфоната в этилацетате добавляют бикарбонат натрия (0,336 г) в воде. Отделяют органический cлcfй, высушивают над MgSO и добавляют один эквивалент НС1 в диэтиловом эфире. Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавляют сухой ДМФ (3 мл)и 2-хлоробензинзимидизол (1,218 г). Смесь перемешивают при в течение 24 ч и затем выпаривают до сухого остатка.

5 Остаток растворяют в CH2Cl2f промывают водой, органический сЛой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием СН7С12(МеОН)

0 НОАЦ 98,5:1:0,5 (по объему) в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием из раствора диизопропиловым эфиром с получением пивалоилоксиметил-75 -(бензимидазол«г2-ил)-амино-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилатгидрохлорида(14%), имеющего линии в ЯМР-спектр в dfcDMCO:-, (s, 9Н); 2,05 (з.ЗН) 3,65 (q, 2Н); 4,25-4,8 {q, 2Н); 4,75 (q, 2Н); 6,9-7,4 (м, 2Н). Описанный процесс повторяют с использованием эквивалентного коли чества 2-хлор-5-нитробензимидазола вместо 2-хлоробензимидазола при 50с, Продукт очищают хроматографа чески при пониженной температуре на силикагеле с использованием (ЭтОАц) 70:30 (по объему) в качест ве элюента, растворяют в CHjClg и отфильтровывают, затем подвергают хроматографии при пониженной темпе ратуре с использованием в качестве элюента CEqCl-i (диэтиловый эфир) МеОН 69:30:1 (по объему) с получением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-йл)-3-метилцеф-3 ем -4-карбоксилата (25%), имеющего линии ЯМР-спектра в dgDMCO:-l,15 (s, 9Н); 2,05 (s, ЗН); 3,5 (q, 2Н) 5,25-5,8 (q, 2Н); 5,8 (м, 2Н); 7,3 8,0 (м, ЗН); 8,5 (м, 1Н). Пример 3. - --S г )-СНз. I s сооснгОСосНз Раствор ацетоксиме.тил-7-амино-З(2-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-5-ил)-тиoмeтил-цeф-3-eм 4-кapбoкcилaтn(0,28 г) и гидрохлорида 2-фторимида зола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 60°С 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и ост ток подвергают хроматографии на силикагеле, элюирование СН2С12(МеОН) 95:5 (по объему). Очищенное соединение затем обрабатывают одним экви валентом НС1 в МеОН. Добавлением полученного раствора в.сухой эфир получают гидрохлорид. Гидрохлорид ацетоксиметил-7-( имидазол-2-Ил)-ами но-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил -тиометилцеф-З-ем-4-карбоксилата характеризуется следующими пиками в 1Ж-спектре (КВг): 1780 (широкий), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и линиями в ЯМР-спектре в d DMCp+CF OOOD:- 2,15 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН); 3,8 (brs, 2Н); 5,3 И 5,8 (q, 2Н); другие резонансы маскируют ся растворителем или плохо разрешими, . Исходный сложный эфир, используе мый в указанном процессе получают следующим образом. К раствору NaCl (3 г) в ацетоне (б мл) добавляют хлорметилацетат (2,17 г). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3-(2-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-5-ил)aцeтил-aминo-цeф-3-eм-4-кapбoкcилaтa натрия (4,7 г) в ДМСО (6 мл).Смесь нагревают при в течение 5 ч, ацетон выпаривают и остаток добавляют в 200 мл воды. После растирания получают порошок, который отфильтровывают и промывают эфиром. Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с элюированием СН2С12(МеОН) 95:5.(по объему). Полученный ацетоксиметиловый сложный эфир характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в d DMCO+CD OD: - 2,1 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН); 3,8 (м, 2Н); 4,2 и 4.7 (q, 2Н); 5,2 (d, 1Н); 5,45 (з,2Н); 5,80 (d, IH): 5,9 (м, 2Н); 9,3 (s, IH). К раствору PCIf (2,08 г) в сухом СН7С1.2 (12 мл) добавляют хинолин (1,93 г).Образующуюся суспензию охлаждают до -15 С и порциями добавляют указанный выше ацетоксиметиловый сложный эфир (2,63 г). Первую смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивания образующегося раствора его добавляют под азотом в раствор 1,3-бутандйола (3 г) в cr. мл), охлажденного до . Смесь перемешивают 2 ч при комнатной теМпературе и снова добавляют СН2С12 (100 мл). Выпавший.осадок отфильтровывают с получением гидрохлорида ацетокс11метил-7-амино-3-( 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-З-ем-4-карбоксилата (1,8 г), характеризующе ося следующими частичными линиями в ЯМР-спектре в d DMCO-f tCD COOD: - 2,1 (s,. ЗН); 2,7 (s, ЗН); 5,2 (brs, IH); 5,7 (brs, IH). При добавлении триэтиламина к суч-пензии гидрохлорида в смеси вода/ /CHgCl до установления рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отделяют и выпаривают. Пример 4.К раствору гидрата толуол-пара сульфоновой кислоты (54 мг) в сухом ДМФ (1 мл) добавляют 2-фтор-1-трифенилметил-имидазол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагрева до . через 5 мин для завершения образования добавляют 2-фторимидазол-7-амино-3-( 1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-цей-3-ем-4-карбЬновую кислоту.. Нагревание продолжают 2,5 ч, затем добавляют следующую порцию фторимидазола (50 мг), нагревание продолжают 30 wн, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре. К остатку добавляют воду (1C мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют и разделяют фазы. Водный слой конце трируют до 4 мл, фильтруют и подвер препаративной жидкостной хрома тографии под высоким давлением на Ватмане с использованием в качестве элю1ента смеси воды/ацетона. Затем его промывают ацетоном и эфиром и п лучают 7-(имидазол-2-ил-)-амино-3-(2,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4ткарбоновую кислоту (15 мг) характеризующуюся следующи ми линиями в ЯМР-спектре в dg DMCO+ +00 0000: - 3,52 (d, 1Н); 3,79 (d, IH); 4,33 (d, IH); 4,6 (d, IH); 5,12 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,83 (s, 2H); 9,49 (s, IH). Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола, 4-этокс карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-ими дазола и З-ацетоксиметил-7-аминоцеф -З-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединения: S Н Н tv-ii i V .Л СНзОСОСНз о т где R - СООСгН или 1 .Продукт очищамт жидкостной хрома тографией под высоким давлением с ис пользованием в качестве элюента сМё си воды/МеОН/НОЛц 74:25:1 (по объем 2.Продукт характеризуется следующ ми линиями в ЯМР-спектре в d DMCO: 1,22 (t, ЗН); 2,03 (з.зн); 3,32-3, (q, 2Н); 4,17 (q, 2Н); 4,56-4,93 (q, 2Н); 5,14 (d, 1Н); 5,67 (q, 1Н) 7,01 (d, IH); 7,28 (s, IH). 3. Продукт очищают жидкостной хрома тографией под высоким давлением, используя смесь воды/МеОН/НОАц 76,5: :12,5:1 (по объему).. 4 . Продукт характеризуется следующ :ми линиями в ЯМР-спектре в d DMCO: -CDaCOgD: - 2,03 (&, ЗНУ; 3751-3,6 (q/2H); 4,72-5,0 (q, 2Н); 5,16 (d, IH); 5,71 (d, IH); -7,24 (s,, IH) Исходный имидазол получают еледующим образом. К раствору 2-фторимидазола (4,45 г) в СН2С12 (100 мл) и триметиламине (7,93 мл) добавляют трифенил-метил-хлорид (14,4 г 5 и перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом сушат (MgSO)/ а затем обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают. Сухой остаток растирают с эфиром и затем метанолом с получе .нием 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола fl3,6 г). Т.пл. 182-185 с. Раствор 2-фтор-1-трифенилг4етил-имидазола (3,28 г) в сухом ТГФ (33 мл) обрабатывают под аргоном при -75°С двумя эквивалентами трет.-бутилатом лития (10 мл 1,93 М раствоt a в пентанё) . После перемешивания в течение 3 ч при добавляют ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -75С, затем медленно нагревают до комнаткой температуры. Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2NHC1 и затем рассолом. Эфирный слой концентрируют под потоком аргона с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (2,2 г), Т.пл. 177179°С. Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола (356 мг) в этаноле (5 мл) и (3 мл) обрабатывают нитратом серебра (0,37 г) в врде (0,5 мл), затем по каплям добавляют 5 мл раствора гидроокиси калия (5 мл раствора 2,1 г КОН в 35 мл воды). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и экстрагируют фильтрат эфиром. Водный слой обрабатывают концентрированной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют CHCl-j . Органический слой осушают над MgSO,фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегося следующими линиями ЯМР-спектра в d DMCO:- 7,0-7,68 (m, 1бН); 11,5-12,5 (Ъг, 1Н). Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (280 г) в ТГФ (0,75 мл) обрабатывают под аргоном 1,5-диазобицикло-5,4,0- ундец-5-еном (0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт осушают MgSO и выпаривают с получением .4-этокси-карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (185 мг) в виде желтой пены, характеризующейся следующими линиями в ЯМР-спектре в CDClj: - 1,38 (t, ЗН); 4,36 (q, 2Н); 7,0-7,5 (m, 1бН). I Пример 5. Суспензию безводной толуол-пара-сульфоновой кислоты (0,74 г) и З-ацетометил-7-аминоцей-З-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175 мл) перемешивают 15 мин при комнатной температуре с образованием частичного раствора. Затем добавляют еще порцию 2-фтор-имидазола (0,74 г) и смесь перемешивают при 2 ч. Растворитель выпаривают при комнатной температуре, добавляют 2% (по объему) водного НОАц (20 мл) к осадку и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Водный слой концентрируют до 15 мл.

фильтруют и фильтрат очищают препа- ративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане Партисил 10 с использованием в качестве элюента смеси воды /МеОН/НОАц (по объему). Затем продукт очищают растирание; с ацетоном и. промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетокси-метил-7-(имидаэол-2-ил)-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 г), в виде гидратированной смешанной соли ацетат/толуол-пара-сульфоната, имеющей Т.пл. 160 (разложение) и характеризующейся следующими линиями в ЯМР-спектре в DzO: - 2,28 (s, ЗН); 3,58 (d, 1Н); 3,89 (d, IH)i 4,92 (d, 1Н); 5,13 (d, IH);5,42 (d, 1Н); 5,70 (d, 1Н); 7,08 (s, 2H).

Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих 7-аминоцефалоспориновых производных получают следующие соотношения (см, табл. 2):

2 мл. Затем продукт кристаллизуют.

воды /МеОН/НОЛц 70:30:1 (по объему).

.(s, 2Н); 6,75 (d. IH); 7,25 (d, IH).

(d, IH); 4,19 (d, IH); 4,46 (d, IH); 5,05 (s, 2H); 5,17 (d, IH); 5,57 (d., IH)-; 7,06 (s, 2H); 7,14 (d, 2Н); 7,54 (d, 2H).

Пример 6. Раствор 0,18 г пивалоил-оксиметил-гЗ-метил-7-амино-цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,18 г) и гидрохлорида 2-фтор-имидазола (0,24 г) в ДМФ (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) нагревают при 7 ч. После вьтаривания остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента CHjCi /МеОН 95:5 (по объему). Маслянисть1Й продукт -обрабатьгоают одним эквивалентом НС1 в МеОН. Раствор выпаривают, остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением гидрохлорида пивалоил-окси-метил-7-(имидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата, характеризующегося следунмцими линиями в ЯМР-спектре в d DMCO+Cb COOD: - 1,2 (s, 9Н); 2,1 (s, ЗН); 3,6 (m, 2Н); 5,25 (d, IH); 5,7 (d, IH): 5,85 (m, 2H); 7,05 (s, 2H).

Пример 7. Аналогично .примеру 4 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 3):

характеристики в ЯМР-спектре в dgDMCO:- 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,05 (s, ЗН); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (т,Н) 4,9 (q, 2Н); 5,17 (d, 1Н); 5,63 (q, IH); 6,61 (s, IH); 7,28 (q, 2Н); 8,,8 (s, IH).

(t, 2Н); 3,3-3,7 (га, UH); 3,95 (s, ЗН); 4,34 (s, 2Н); 5,08 (d,IH); 5,70 (q, IH); 6,58 (s, IH); 8,65 (s, IH).

(t, 2Н); 3,42 (t, 2Н); 3,59 (d, 4,04(s, 2Н); 5,08 (d, IH); 5,50 (а, IH); 6,57 (s, IH); 7,84 (s, IH).

Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4-(З-окси)-пропилимидазол получают следующим образом.

К раствору 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (1,31 г) в ТГФ (22 мл) при под аргоном добавляют трёт-бутилат лития (4 мл 2М раствора в пентане). Красный раствор перемешивают при -70°С в течение 2 ч после чего добавляют йодид меди-fO,78 г), Образовавшийся раствор темно-красного цвета перемешивают при в течение.1 ч и добавляют аллил-бромид (1,8. мл). Смесь нагревают до комнат,ной температуры в течение 18 ч и за;тем вносят в эфир (150 мл). После этого смесь промывают насыщенным вод ным раствором хлорида аммония (6 раз по 50 мл), затем рассолом 150 мл), обрабатывают активированным углем и высушивают MgSOj,. Раст вор вьтаривают с получением 4-аллй -2-С тор-1-трифенил-метил-имидазола в виде слабо-желтого твердого веще ства с Т,пл, 136-138°. К перемешиваемому раствору этог производного аллила (3,68 г) в ТГФ под аргоном при 5°С добавляют дибо ран (40 мл 1м раствора в ТГФ). Смесь перемешивают при в течение 15 мин, затем при комнатной те пературе еще 16 ч. К раствору добавляют воду (20 мл), затем через 15 мин 2н.НаОН (20 мл водного раст вора) и 11202(6 мл 30 вес,% водный раствор). Смесь выдерживают 2 ч при 50°С при энергичном перемешива нии, затем охлаждают, насыщают NaCl и слой разделяют. Водный слой экстрагир,уют эфиром (трижды по 75 мл) и объединенные экстракты . промывают рассолом и высушивают MgS04. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH2Cl2/MeOH 40:1 об с получением 2-фтор-1-трифенилметил-4-(3-окси)-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вепества, имеющего в ЯМР-спек ре в CDiOD следующие характерные линии: - 1,5-1,9 (м, 2н); 2,47 (t, 2Н); 3,54 (t, 2Н); 6,37 (s.IH) 7,0-7,5 (м, I5H). Пример 8. Процесс проводя аналогично примеру 3 с использованием в качестве исходного вещества 7-амино-З-(1,2,З-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-З-ем-5-карбоновой ки лоты. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси воды /МеОН/НОАц 70:30:1 (по объему). Получают 7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5.-ил)-тиометил-цей-3-ем -4-карбоновую кислоту, имеклдую в ЯМР-спектре в d DMCO+CD CO D линии 3,47 (d, IH); 3,71 (d,- 1Н) f 4,36 (s, 2H); 5,13 (d, IH); 5,58 (d.IH) 6,81 (s, 2H): 8,88 (s, IH). Пример 9. Аналогично прим ру 1 с использованием соответствую щих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 4): B; 7 Вб н. R n I СООН 1, дар-спектр амфиона в Ь,0: 2,38 (s, ЗН); 3,70 (d, IH); 4,11 (d, IH); 4,22 (s, l4H); 5,60 (d, IH 5,80 (d, IH). 2.HBr соль, Т.ПЛ. 160-164 c, МР-спектр в CD-jOD:- 1,35 (a, ЗН); ,13 (s, 3H); 3,28 (d, IH); 3,59 (d, IH); 4,2 (br, 3H).; 5,12 (d, IH) ; 5,3 (d, IH). 3.ЯМР-спектр гидратированной оли TFA в dgDMCO:- 1,35 (s, 6н); 2,02 (s, ЗН); 3,35 (s, 2Н); 3,7 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,38 (d, IH); 8,50-9,40 (m., 2Н). 4.Дигидрат соли TFA имеет Т.пл. 175-177°с(разложение),. ЯМР-спектр в dj DMCO:- 2,07 (s, ЗН); 3,30 (m, 2Н); 3,50 (m, IH); 4,15 (m, IH); 5.15(d, IH); 5,21 (t, IH); 5,51 Cd, IH); 7,40 (s, 5H); 9,0 (br, IH обратимо). 5.TFA соль, Т.пл. 110-115 c, ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,03 (s, 3H); 2,26 (s; 3H); 3,30 (d, IH); 3,62. (d, IH); 3,73 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5.16(d, IH); 5,51 (d, IH); 7,22 (m, IH). 6.HBr соль, Т.пл. 153-156С ЯМР-спектр в d рМСО:):- 2,06 (s, ЗН): 2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2Н); 3,64 (s, ); 5,1 (d, IH); 5,44 (d, IH). 7.ЯМР-спектр соли TFA в CD,jOD/CFUcOOD:- 2,10 (s, ЗН) ; 3,44 (d, IH); 3,81 (d, IH); 3,81 (s, H) ; 4,86 (d, IH); 5,19 (d, IH); 5,20 (d, IH); 5,51 (d, IH). .8. HBr соль. Т.пл. 167-170 С, ЯMP-cпeктp8dtDMCO:- 1,52 (br, 8Н); 2,08 (s, ЗК); 3,38 (d, IH); 3,65 (d, IH); 3,92 (s, 2Н); 5,12 (d, ТН); 5,45 (d, IH). 9.TFA-соль, ЯМР-спектр в d DMCO:2,0 (s, ЗН); 4,75 (d, IH); 5,0 fd, IH); 5,55 (m, IH); 5,2 (м, IH). Некоторые резонансы замаскированы обратимыг 1и плато, 10.Т.пл. 137-145 С (разложение), ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,02 (s, ЗН); 3,2-4,5 (м, 9Н); 5,1 (2d, 1Н); 4,45 (м, IH); 6,8-7,5 (м, 5Н). 11.Т.пл. 172-180 С (разложение), ЯМР-спектр в djDMCO:- 1,95 (s, ЗНТ; 2,7-4,5 (м, 7Н): 5,0 (м, 1Н); 5,5 (м, IH); 7,1 (м, lUH). 12.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,0 (s, ЗН); 2,9 (s, 6Н); 3,0-3,8 (br, Обратимо); 4,6-5,1 (br, ЗН); 5,2 (s, IH); 5,4-5,6 (g, IH); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H). 13.TFA СОЛЬ, ЯРМ-спектр в dxDMCO/TFA:- 2,05 (s, ЗН); 3,45 (g, 2H); 3,6-4,0 (M, 2H); 4,55 (M, IH); 5,05 (d, IH); 5,4 (dd, IH); 9,55 (d, IH). 14.Т,пл. IBO°C, 51МР-спектр в dfiDMCO:- 2,05 Ь.ЗН); 2,85 (s, 6Н); 3,25-3,6 (м, ЗН); 4,05 (t, IH); 4,95 (s, IH); 5,12 (d, IH); 5.4-5,55 (g, IH); - 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,4-8.8 (M, IH); 9,2 (м, IH); .9,75 (d, IH).

(s, та),

i(M, I.E).

(s, бН); 4,0 (s, 3H); 4,36 (s, 2H); 5,15 U, in); 5,4 (d, IH).

I ..-..

(разложение), ЯМР-спектр в 30 2,0 (s, ЗН); 3,15-3,65 (g,2H);

3,75 (dd, IH); 4,05 (dd, IH); 5,15 {d, IH); 5,35 (d, IH).

35 в dfrDMCO:- 2,1 (s, ЗН); 2,0-2,4 (M,UH); 3,25-3,72 (g, 2Н); 4,2-4,6 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,3 (d, IH);

0 d6DMCO/D20:- 2,1 (s, ЗН): 2,6 (м,2Н); 3,15-3,85 (g, 2Н); 4,5-5,1 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,35 (d, 1Н); 5,8 (brd, IH); 6,05 (brd, IH) .

(s, бН);. 5,15 (s, 2Н); 5,27 (d, 1Н); 5,62 (d, IH).

CD COsD:- 2,11 (s, ЗН); 3,42-3,7

(g, 2Н); 5,19 (d-, IH); 5,56 (d, 1Н); 7,05 (м, юн).

5 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,3 (s, 2H); 5,5 (d, IH).

H V

/ Vra-T-f 1 J-l-f

Таблица 1

cooM 16. ЯМР-спектр в d DMSO+CDjCOOD: 2,13 (s, 3H); 2,41 (d, IH); 3,73 (d, IH); 4,19 (d, IH); 4,45 (d, IH)

СН

y-v

If-N

iftjCooH

Продолжение табл. 4

27

40

Продолжение табл.14

Продолжение табл. 5

ItТаблицаб

н н

ОН

2

: :iEii

H

H H CH-i

-

t-r 1

N-N CHjS-f VOH

СНз

iCHiOCO /

CH25|I 1

S $СНз

К-К

Д

«-H

«M

CHxjNHCOCn j

CH-OCOCH2

Продолжение табл. 7

Примечание

H

4 5 6

H H CH,

Таблица 8

H H

;

COOH

3 4

H H

H H

9

10 11

СНз

Y-V

сНгЗЧ VoH Чо

а

CHjS

СНз

c«..

W

СН

u-if

CH,$-U ll

0 CHiSOsR

CHjjOH CHjOCOCHg

Л Lts

CHtS-i-Лснз

ct

Продолжение табл. 8

I

Примечание

12

..13

14

15

H

16

17 18

CH CH CHjyNHg

Таблица 9

0R

СООСН ОСОСЧЗ Ну

1,3,4

5,6

coon