Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1990 года по МПК C07D401/14 C07D491/48 C07D401/12 C07D401/14 C07D211/90 C07D241/04 C07D213/63 C07D239/26 

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, в частности к синтезу производных 1,4-дигидропири дина, обладающих положительной инотропной активностью.

что может быть использовано в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения соединений, обладаюCN

их одновременно положительной ино- ропной и сосудорасширяющей активнотью.

Пример 1. Получение 1,4-ди- j идро-2,6-диметш1- 4- 2-(2-(4-и2-мет- ксифенил -1-пипера9инил))этокси фе- илТ-З-нитрометилового эфира 3-пири- инкарбоновой кислоты,

К смеси 2,0 г (5,46 ммоль). 1,4-ди- ю гидро-2,6-диметил-/-4/2-2-хлор-эток- си)фенил/-5-нитрометилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты, 458мг (5,46 ммоль) бикарбоната натрия и 50 г йодида калия в 130 мл н-бутано- 15 ла добавляют 1,36 г (7,09 ммоль) 1-(о-метоксифенил)пкперазина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до20

комнатной температуры к ней добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, экстрагир:/ют реакционную смесь эфиром (4 порции по 100 мл), сущат объединенные орга- 25 ническйе экстракты .над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт подвергают очистке посредством хро- матографирования на колонке (элюент: 50% эфира в этилацетате), получаязо

в результате 1,75 г (вьшод 62%) продукта в виде желтого кристаллического вещества, имеющего т, пло 185186°С.

Пример 2, Получение 1,4-

-дигидро-2,6-диметил-4-/2-(5-(4-(2- -метоксифенил)-1-пиперазинил)пенток- сйл)фенш1/-5-нитрометилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

Продукт получают в соответствии д с примером 1 с выходом 80% (8,5 г) из 1,4-дигидро-2,6-диметил-4- 2-(5- -хлорпентокси)-феншт -5-нитрометило- вого эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты,п45

Спектр ЯМРН (СВС1з),0 : 1,70 (мультиплет, 6Н); 2,26 (синглет,

ЗН); 2,40 (мультиплет, 2Н), 2,45 (синглет, ЗН); 2,71 (мультиплет, 4Н); 3,12 (мультиплет, АН); 3,59 (синг- лет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН); 3,90 (мультиплет, 2Н); 5,57 (синглет, 1Н); 6,50-7,50 (мультиплет, 9Н),

Масс-спектр: м/с - 565,32 (М+ из расчета на 565,30),

Пример 3с Получение 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-5-нитро-4-/2-(4- -(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)бу

5

токси)фенил/-метилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

Указанный продукт получают с выходом 82% (1,5 г), используя способ, описанный в примере 1.

Спектр ЯМР Н (СПСЦ),У : 1,70 (мультиплет, 4Н); 2,25 (синглет, ЗН); 2,50 (синглет, ЗН); 2,57 (мультиплет, 6Н); 3,54 (мультиплет, 4Н); 3,59 (синглет, ЗН); 3,93 (мультиплет, 2Н); 5,58 (синглет, 1Н); 6,59 (триплет, 2Н); 6,80 (триплет, 2Н); 7,11 (триплет, 1Н); 7,27 (дублет, 1Н); 7,47 (триплет, 1Н); 7,85 (синглет, 1Н); 8,19 (дублет, 2Н)„

Масс-спектр: м/с 523,27 (М из расчета на 523,27)

Пример 4. Получение 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4/2-(10-(4-(2-ме- токсифенил)-1-пиперазинил)децилок- си)фенил/-5-нитрометилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

Указанный продукт получают с выходом 81% (1,7 г) из 1,4-дигидро- -2,6-диметил-4- 2-(10-бромдецилок- си)фенил -5-нитрометилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты, используя способ, описанный в примере 1 о Спектр ЯМР Н (СОС1з).й : .З (мультиплет, 16Н); 2,26 (синглет, ЗН); 2,28 (мультиплет, 2Н); 2,44 (синглет, ЗН); 2,65 (мультиплет, 4Н); 3,11 (мультиплет, 4Н); 3,59 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН); 3,88 (мультиплет, 2Н); 5,60 (синглет, 1Н); 6,45 (широкий синглет, 1Н); 6,70- 7,30 (мультиплет, 8Н).

Масс-спектр: м/с 635,46 (М из расчета на 635,38),

Пример 5. Получение /4-(3- -(3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперази- нил)пропокси))фенил/-2-метил-5-оксо- -1,455,7-тетрагидрофуро/3,4-б/мети- лового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

Указанный продукт получают из /4-/3-(3-хлорпропокси)фенил//-2-ме- ТИЛ-5-ОКСО-1 ,,4,5,7-тетрагидрофуро/З, 4-в/-метилового эфира- 3-пиридинкарбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1, выход 72% (0,55 г).

5

Спектр ЯМР и (CDC1,), : 2,02 (синглет, 3HJ; 2,60 (мультиплет, 6Н}{ 3,08 (мультиплет, 4Н); 3,55 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН) ; 4,0 (триплет, 2Н); 4,71 (синглет, 2Н); 4,80 (синглет, 1Н); б ,71 (дублет, 1Н);

56,91 (мультиплет, бН); 7,14 (триплет, 1Н); 9,37 (широкий синглет, 1Н)

Соединения, указанные в табл, 1, получены с использованием способов по примерам 1-5

Фармакологические испытания.

Соединения I обладают как положи

тельной активностью в отношении подачи ионов кальция Са, предпочтительно в качестве средств, способствующих притоку ионов (Са-агонис- тов), так и активностью в качестве альфа-1-антагонистов. Указанные фармакологические свойства соединений I определяют в результате фармакологических экспериментов о

Определение сродства по отношению к альфа-1-адреноцепторам о

Опыт по связьшанию (Н)-празозина проводят в соответствии со следующим способом о Реакционная смесь содержит частично очищенные мембраны мозга крыс (источник альфа-1-адреноцепто- ров), 0,2 нМ пиразозина- Н при наличии или отсутствии потенциального заместителя в трис-буфере Реакционную смесь вьдерживают в течение 60 мин при 25°С, после чего взаимодействие прекращают посредством быстрого фильтрования ч.ерез стекло- волоконный фильтр. Связанньш с рецепторами празозин- н захватьшается фильтром и количество его оценивается посредством сциитилляционного счетчика о В качестве количественной характеристики сродства соединений по отношению с альфа-1-адреноцепто- рам используют 50%-ную ингибирующую концентрацию (, ИК-50) потенциального заместителя, которая соответствует 50% замещения от общего количества особо связанного празозина - н

Определение сродства по отношению к каналам подачи кальция,

Опыт по связьшанкю ( Н)-нитренди- пина проводят в соответствии со следующим способом Реакционная смесь содержит микросомы сердечных клеток крыс (источник каналов подачи Са), 0,5 нМ Н-нитрендипина при наличии или отсутствии пртенциального заместителя в трис-буфере Реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при 25°С, после чего взаимодействие прекращают быстрым фильтрованием через стекловолоконный фильтр, Связан- ньй с мембранами Н-нитрендипин захватывается фильтром и количественно

определяется посредством сцинтилля- ционного счетчика В качестве количественной характеристики сродства соединений по отношению к каналам noi дачи ионов принимается 50%-ная ингибирующая концентрация (JCj/j , ИК-50) потенциального заместителя, соответствующая замещению потенциаль- рым заместителем 50% особо связанн бго

ым Н-нитрендипина.

20

. Результаты указанных двух опытов in vitro сведены в табл. 2. 5 Испытания в отношении положительного инотропного эффекта на левом предсердии морских свинок.

Морских свинок умерщвляют в результате сдвига шейных позвонков Левое предсердие изклевают и помещают под остаточным натяжением в 1 г в сосуд для тканей, содержащий обогащенный кислородом раствор бикарбоната натрия по Кребсу и поддерживаемый при 37° С. Левое пред ердие подвергают электростимулированию с частотой 2 Гц при импульсах прямоугольной формы продолжительностью 1 мс. Напряжение поддерж1тоают на уровне: порГ Г:-чое 0 апряжение 1, 5 (испытания проводят с напряжением тока, составляющим 1,5-кратное порогового напряжения; пороговое напряжение - это напряжение, требуемое для электростимулиро- 5 вания левого предсердия, после его определения проводят испытания на уровне 1,5-кратного порогового напряжения) .

По истечении периода урарновещи- 0 вания продолжительностью 1 ч регистрируют коптролънь1е значения по развиваемому натяжению (ДТ, в г). Затем в сосуды для ткани добавлжот испытуемые соединения, постепенно наращи- 5 вая их концентрацию до значения, равного 10 М, получая в результате кривую в координатах концентрация - отзыв. Значения развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воз- 0.действие лекарственного средства достигнет участка плато кривой, при времени выдерживания для каждой из концентраций, равном 5-8 мин Для каждой из концентраций испытуемого 5 соединения рассчитывают процент изме- нения по отношению к контрольному значению о

Полученные результаты приведены в табл. 3.

to

71607687

Табл. 3 показывает, что по сравнению с Бэй К-8644 соединения I проявляют желаемую более низкую сосудосужающую активность (Бэй Я1зля- - ется токсичньм ввиду того, что вызывает сужение сердечных сосудов). Ввиду широкого диапазона применения этрого класса соединений, т.е. дигидропиридинов, относительную токсичность соединений 1 следует считать

низкой.

Таким образом, преимущество соединений I заключается в том, что они проявляют хорошую инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосужающего действия, которое оказьтают известные соединения (такие, как Бэй К-8644).

Сочетание активности кальцийантагониста, и альфа-1-антагониста в одной молекуле открьшает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями.

15

20

25

выбранной из -CHj, -ОСН, -CFj, С1, 1,3-пиримидин- -2-ил, 2-пиридинш1 или группа формулы

-сн

to

-

отличающийся тем, что соединение общей формулы

15

O--A-R

II

ВзRV N Н

где R - хлор или бром;

R, , R2., Кз, R)., RS- И Rg имеют

указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1,4-дигидропиридина общей ф-лы I AR-N-(CH₂)₂-NX-(CH₂)₂, где X - -A-O-C₆H₂R₁R₂-C(H)-CR₃=CR₄-NH-CR₆=CR₅

R₁ - H, галоген, NO₂, C₁-C₂-алкоксигруппа

R₂ - H

R₃ - NO₂ или CN, или R₃ с R₄ - группа CH₂-O-C(O)

R₄ - CH₃

R₅ - сложный C₁-C₄-алкиловый эфир или фенил-NH-CO

A - -(CH₂)_P-или -CH₂-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂-,-CH₂C @ CCH₂-

P=2-6

AR - а)фенил, замещенный CH₃, OCH₃, CL

б)1,3-пиримидин-2-ил, в)2-пиридинил

(N-F-C₆H₄)₂CH-, обладающих положительной инотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы II с соединением ф-лы III X-R₇(II) AR-N-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂(III), где R₇ - CL, BR, а остальные значения указаны выше. Новые соединения являются кальций-и альфа₁-антогонистами, проявляют хорошую инотропную активность без токсичного сосудосужающего действия, которое проявляется у известных веществ указанного класса, что может быть использовано для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями. 3 табл.

Формула

зоб.ретения

Способ получения производных ,4-дигидропиридина общей формулы I

-O-A-NQN-Ar Н

Rs

RG

где R,

R.

R

3

N Н

н, галоген, N0 или C,j алкокси;

Н;

N0.2, или CN, или вместе

с R4 образует группу

О

г

СН

сложный С -С- -алкиловьш эфир или фенил-NHCO; СН, или -CH20(CH)2NH2;

(снг)р. -сн -снсн -, сн J

-СН2.СН СНСНг.- или

-СН СЕССН -,

2 - 6|

фенил, замещенный группой,

HNQN-Ar

где Ar имеет указанные значения.

Приоритет по при н а к а м:

04,08.86 при R - Н, галоген, С,-С2 -алкокси, R g - Н, RS

или вместе с

, образуют группу

О

3 NOgj

oil

R - сн,; R j- - сложный ал- киловый эфир или фенил-NHCO; Rg - СН или -CH.-0-(CH5.)j,,

А (СНг)р-; р 2-3; Аг - фенил, замещенный CHj, или OCHj, или С1;

А - -CHj-Cll-ai -, -CIl -CH CHCH2- или

S , Аг - 1 ,3-пирими- ДИН-2-ИЛ, 2-пиридинил или группа (§ЬГ

-СИ

Xgbf

R,R,R и R,

имеют указанные в формуле изобретения значения.

Спектральные- характеристики соединений табл, 1:

ЯМР (ацетон dg), : 2,36 (8, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,82 (s, .3H); 4,10(t, 2H); 5,40 (8, IH); 6,75 (m, IH); 6,75 (m, IH); 6,89 (m, 6H); 7,15 (t, IH); 8,54 (br s,.

7,15 IH);

IH;;

ЯМР: (СПС1з),0 : 2,27 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60-3,30 (m, lOH); 3,63 (s, 3H); (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,07-4,23 (m, 2H); 5,63 (s, IH); 6,71- ° 7,01 (m, 8H). Масс-спектр 551,4 (M + H); Масс-спектр: 567 (M + H), ЯМР: (CDCl,), : 1,75 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,51 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 5,41 (s, IH); 6,75 (m, IH); 6,90 (m, 7H); 7,17 (t, IH).

Масс-спектр: 561,2746 (рассчитано 561,2713). Масс-спектр: 595 (М+Н). Масс-спектр: га/е 580,99 (рассчитано 581,30 М+Н). ЯМР: (CDCl,), : 1,58 (m, 4Н); 1,86 (t, 2Н) ; 2,25 (s, ЗН); 2,43 (m, 2Н); 2,47 (s, ЗН); 2,68 (m, 4Н); 3,11 (m, 4Н); 3,63 (s, ЗН); 3,79 (s, ЗН); 3.90 (m, 2Н); 5,62 (s, IH); 6,72 (t, IH); 6,90 (m, 6H); 7,2 (s, IH).

Масс-спектр: m/e 609,34 (рассчитано 609,33). Масс-спектр: m/e 564,2999 (рассчитано 564,2948). Масс-спектр: 578 (М); 579 (М+Н).

Масс-спектр: m/e 611,3107 (рассчитано 611,3107). Mdcc-спектр: 522,27 (рассчитано 522,27 М+Н). ЯМР: (CDC1,), : 1,75 (t, ЗН);

Масс-спектр: 549,38 (рассчитано 549,27 М+Н),

q

г

5

в

t to u

V

w

15

X

у

20 2

aa

25

bb 30

cc

dd

35 ее

ff

40

gg

45 hh

50 ii

JJ 55

10

Масс-спектр: 55Г,35 (рассчитано 551,28 М+Н). Массгспектр: 633,26 (paccjiHTa- но 633,29 М+Н). Масс-спектр: 549,16 (рассчитано 549,27 М+Н). Масс-спектр: 547,29 (рассчитано 547,25 М+Н). Масс-спектр: 521,33 (рассчитано 521,28 М+Н). Масс-спектр: 541,24 (рассчитано 541,22 М+Н). Масс-спектр:565,32 (рассчитано 565,30 М+Н). Масс-спектр: 537,28 (рассчитано 537,27 М+Н). Масс-спектр: 582,27 (рассчитано 582,26 М+Н). Масс-спектр: 596,31 (рассчитано 596,27 М+Н). ЯМР: (CDCl3),S : 2,03 (m, 2Н); 2,31 (s, ЗН); 2,55 (в, ЗН); 2,70 (га, 6Н); 3,10 (т, 4Н); 3,61 (s, ЗН); 3,85 (s, ЗН); 3,92 (га, 2Н); 5,18 (s, 1Н); 6,90 (т, 5Н); 7,45 (bs, 1Н); 7,60 (т, 2Н). Масс-спектр: 610,28 (рассчитано 610,29 М+Н)о Масс-спектр: 633,24 (рассчитано 633,22 М+Н)о Масс-спектр: 591,37 (рассчитано 591,32 М+Н). Масс-спектр: 599,29 (рассчитано 599,26 М+Н). ЯМР: (СВСЦ),8 : 1,35 (s, 9Н); 1,72 (ш, 4Н); 2,25 (s, ЗН); 2,46 (s, ЗН); 2,50 (т, 2Н); 2,68 (т, 4Н); 3,10 (т, 4Н); 3,90 (s, ЗН); 5,45 (s, 1Н); 6,90 (ш, 8Н); 7,30 (t, 1Н).

Масс-спектр: ш/е 582,38 (М рассчитано для , 582,26).

Масс-спектр: m/e 596,43 (М рассчитано для СзбНзтМ Ов, 596,27). Масс-спектр: m/e 610,19 (.М рассчитано для С,, HjgNyOe, 610,29). ЯМР: (CDC1,),§ : 2,30 (s, ЗН); 2,47 (s, ЗН); 2,69 (m, 4H)j 2,85 (t, 2Н); 3,60 (s, ЗН)} 3,86 (m, 4Н);

m)j 8,32 (d, 2H). Масс-спектр m/e 495,17 (M рассчитано для , 495,23). k ЯМР: (аце-гон dg ), в : 1,65 , (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,32 (s, 3H)j 2,51 (s, 3H); 2,48 (m, 6H); 3,54 (s, 3H);

3,81 (t, 4H); 3,97 (t, 2H); 5,57 (s, IH); 6,53 (t, IH); 6,86 (t, IH); 6,90 (d, IH); 7,09 (t, IH); 7,22 (d, lH)j 8,29 (d, 2H); 8,86 (br, s, IH). Масс-спектр: m/e 537,34 (М рассчитано для Og, 537,26). 1 ЯМР: (CDCl),tf : 1,92 (t, 2H)5 2,11 (s, 3H); ,56 (m, 6H); 2,59 (s,3H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 5,43 (s, IH); 6,51 (t, IH); 6,73 (d, IH); 6,81 (d, 2H); 7,01 (t, IH); 7,24 (m, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,30 (d, 2H);.9,D3 (br s, IH); 9,32 (br s, IH). m ЯМР: (СБС1з),й : 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,86 (in, 4H); 3,93 (t, 2H); 5,62 (s, IH); 6,49 (t, IH); 6,81 (t, 2H); 7,11 (t, IH); 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 2H)..

nn ЯМР: (CDCl,),b : 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,60 (m, 6H); 3,11 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,02 (t, 2H); 4,57 (s, IH); 6,23 (br s, IH); 6,75-7,02 (m, 7H); 7,20 (t,, IH).

Масс-спектр: m/e 516,2736 (рассчитано для , 516,2736).

00 ЯМР: (ацетон dg),) : 1,87 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,70 (m, 6H); 3,51 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,91 (m, 4H); 4,73 .(s, 2H); 5,17 (s, IH); 6,53 (f, IH); 6,83 (t, 2H); 7,16 (m, 2H); 8,30 (d, 2H); 8,72 (br s, IH).

ЯМР: (СВС1з),о г 1,55 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,67 (m, 4H);. 2,97 (t, 2H); 3,10

PP

1607687

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

12

(m, 4H); 3,58 (s; 3H); 3,62

(t, 2H); 3,83 (s, 3H);

3,95 (t, 2H); 4,69 (ABq, 2H);

5,63 (s, IH); 6,86 (m,

4H); 7,18 (m,.4H); 8,64

(br s, IH).

Масс-спектр: ra/e 624,14 (M

рассчитано для ,

624,34). qq ЯМР: (СОСЪ),8 : 2,26 (s, 3H);

2,47 (s, 3H); 2,73 (m, 4H);

2,93 (m, 2H); 3,63 (s,

3H); 3,78 (s, 3H); 3,90

(m, 4H); 4,16 (t, 2H);

5,66 (s, IH); 6,48 (t, IH);

6,73 (d, IH); 6,87 (m,

2H); 7,03 (br s, IH); 8,31

(d, 2H).

Масс-спектр: m/e 525,36

( рассчитано для

, 525,25). rr ЯМР: (CDC1),0 : 1,74 (m,

4H); 2,34 (s, 3H); 2,46

(t, 2H); 2,66 (m, 4H); 3,09

(m, 4H); 3,56 (s, 3H); ,

3,85 (s, 3H); 3,94 (t, 2H);

4,55 (dd, 2H); 4,85 (s,

IH); 6,50-7,50 (m, 8H); 7,69

(br s, IH). ss ЯМР: (CDClj), : 1,73 (m,

4H); 2,03 (s, 3H); 2,33

(s, 3H); 2,47 (t, 2H); 2,67

(Tfl, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,57

(s, 3H); 3,86 (s, 3H);

3,97 (t, 2H); 4,57 (s, IH);

6,30 (br s, IH); 6,80 (m,

7H); 7,20 (t, IH). tt ЯМР: (CDCl,), : 1,80 (m,

4H); 1,97 (s, 3H); 2,32

(s, 3H); 2,50 (t, 2H);

2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H);

3,52 (s, 3H); 3,86 (s,

3H); 4,03 (t, 2H); 5,09 (s, IH); 6,01 (br s, IH);

6,81-7,27 (m, 8H). uu ЯМР: (CDCl,), S : 1 ,70 (m,

4H); 2,00 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,50 (m, 6H);

3,58 (s, 3H); 3,82 (L, 4H);

3,97 (t, 2H); 4,56 (s, IH); 6,48 (t, IH); 6,80 (m, 4H); 7,19 (t, IH); 8,30 (d, 2H).

vv ЯМР: (СВС1,,)Д: 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,58 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,84 Ct, 4H); 4,04 (t, 2H); A,57 (s, IH);

13

. 488,2536). w Масс-спектр: m/e 582,30

(рассчитано для С„аНз,..Ы-Оу, 582,27). «a 9Г « ,

X Н ЯМР (CDCl,), : 1,70

(го, 6Н); 2,29 (8, ЗН); 2,70 (т, 6Н); 3,1 (т, 4Н); 3,51 (8, ЗН); 3,86 (8, ЗН); 3,93 (т, 2Н); 4,48 (seq, .2Н); 5,10 (8, 1Н); 6,70-7,21 (т, 8Н); 8,36 (br s, IH). Масс-спектр: m/e 562,04 (m рассчитано для С., H.qN,0,-, 562,29). i 3 6

уу Н ЯМР (DMSO 2G),& : 1,42 (m, 6Н); 1,73 (в, 2Н); 2,24 (Б, ЗН); 2,40 (т, 6Н); 3,41 (з, ЗН); 3,71 (т, 4Н); 3,91 (т, 2Н); 4,76 (seq, 2Н); 5,00 (s, 1Н); 6,61 (t, 1Н); 6,85 (ш, 2Н); 7,09 (d, 2Н); 8,36 (d, 2Н); 9,67 (br s, IH). Масс-спектр: m/e 548,29 (m рассчитано для С,. .О,, 548,29).

Z Н ЯМР (CDCl,), : 1,60 (m, 4Н); 1,78 (m, 2Н); 2,36 (8, ЗН); 2,40 (t, 2Н); 2,57 (т, 4Н); 3,82 (ш, 4Н); 3,57 (8, ЗН); 3,92 (t, 2Н); 4,54 (ABq, 2Н); 4,84 (8, 1Н); 6,48 (t, 1Н); 6,78 (d, Ш); 6,86 (т, 2Н); 7,15 (t, Ш); 8,16 (s, IH);

Масс-спектр: m/e 534,07 ( рассчитано для .NtOt, 534,27),

аа Н ЯМР (ацетон d,), : 1,16 (t, ЗН); 1,55 (m, 4Н); 1,90 (m, 2Н); 2,56 (m, 6Н); 2,31 (s, ЗН); 2,48 (s, ЗН); 3,01 (m, 4Н); 3,81 (8, ЗН); 4,00 (т, 4Н); 5,58 (в, 1Н); 6,78-7,29 (т, 2Н); 8,45 (br s, 1Н). Масс-спектр: m/e 579,40 ( рассчитано для C jH oNuOt, 579,32).

bb Н ЯМР (ацетон dg),S : 1,19 (m, 6Н); 1,60 (rn, 4Н); 1,85 (m, 2Н); 2,30 (s, ЗН); 2,39

20

25

60768714

(t, 2Н)| 2,48 (8, ЗН); 2,56 (т, 4Н); 3,00 (т, 4Н); (8, ЗН); 3.98 (t, 2Н); 4,86 (т, 1Н); 5,54 (в, 1Н); 6, (т, 6Н); 7,09 (t, Ш); 7.29 (t, 1Н); 8.40 (br s. IH). Масс-спектр: m/e 592.45 (m

jQ (рассчитано для ,

ccc H ЯМР (DMSO de), : 1,77 (m, 4H); 2,39 (8, 3H); 2.67 (m, 6H); 3.56 (8, 3H);

,53,89 (m, 4H); 3,95 (t.

2H); 4,6Г (ABq, 2H);; 4.85 (s, IH); 6,49 (t, I H); 6,81 (d, IH); 6,87 (d, 2H); 7,14 (t, IH); 8,29 (d, 2H); 8,52 (br s, IH). Масс-спектр: m/e 520,26 (m рассчитано для , 520,26).

ddd H ЯМР (CDCl,), : 1,59 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,43 (t, 2H); 2,66 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,57 (s, ЗН); 3,85 (s, 3H); 3,92 (t, 2H); , ,4,55 (ABq, 2Н); 5,84 (s,

); 6,67-7,15 (m. 8H); 8,03

(br s, IH).

Масс-спектр: m/e 562,08 (m рассчитано для ,, 562,29). 6

35eee H ЯМР (CDClj), : 1,59 (m,

4H); 1,90 (m, 2H); 1,97 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 2,67 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,52 (s,

403H); 3,86 (s, 3H); 4,01 (t,

2H); 5,10 (s, IH); 6,38 (br s, IH); 6,87-7,27 (m, 8H). fff H ЯМР (CDCL9), : },50 (m,

454H); 1,79 (m, 2H); ,84

(s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,36 (t, 2H); 2,45 (m, 4H);

50IH); 6,03 (s, IH); 6,40

(t, IH); 6,78 (t, 2H); 7,04 (m, 2H); 8,24 (d, 2H). ggg H ЯМР (СВСЦ),§ : 1,62 (m, 4H)j ,79 (m, 2H); 2,28 .55(s, 3H); 2,40 (s, 3H);

15

mi 7,27 (m, (m, Ш); 8,19

1607687

7,10 (m, 1H)J 7,48 d. IH). .

hh H ЯМР (ацетон; dg),d : 1,58 (m, 6Н)Г 1,86 (m, 2H); 2,02 (8, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,62 (m, 4H); 3,04 (m, 4H); 3,46 Cs, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 5,08 (s, lH)j 6,83-6,94 (m, 6H); 7,12 (t, 2H); 8,25 (br s, IH). ii H ЯМР (СВС1з),&: 1,45-1,876 (m, 8H)j 1,99 (s, 3H); 2,40 (m, 5H); 2,51 (t-, 2H); 3,52 (s, 3H); 4H); 4,01 (t, (s, IH); 6,14 6,48 (t, IH); 2H); 7,08 (m, (b, 2H).л,

jjj H ЯМР (CDClj), 6 : 1,70 (m, 6H)} 2,30 (s, 6H); 2,41 (t,, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,60-2,90 (m, 8H); 3,60 (s, 3H); 3,92 (t, 2H); 5,51 (s, IH); 6,70-7,30 (m, 9H).

Масс-спектр: m/e 549,16 (m рассчитано для , 549,31).

kkk Н ЯМР (СВС1з),о : 1,50 (m, 6Н); 2,29 (s, ЗН); 2,35 (t.

3,83 2Н);

(m, 5J2

(br s, IH); 6,83 (m, 2H); 8,30

to

15

20

25

30

CHfl

H

I-OCH lOCHiOj-o(CH,ijO-p

NOCH, ,CHj

NO,CH.CO,CH,CH,

NOi

кхси,чО-р

CHjO J-0(CH,vO-t

CHjO

J-OCH iO-b

i-cxcHiVO CHjO3-OCHjCH,NON

NOjCH, COjCH,

NOjCH,

0

0 COjCH,

0

,

NOjCH,

5

0

5

30

16

2H); 2,47 (.s, 3H); 2,67 (m, 4H); 3,09 (m, 4H); ;-. 3,59 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 5,59 (s, IH); 6,79- 7,34 (m, аи).

Масс-спектр: m/e 569,17 ( рассчитано для , 569,25).

Ill H ЯМР (CDC1),S : 1,35 (s, 9H); 2,25 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,13 (m, 6H); 3,87 (s, 3H); 4,60 (d, 2H); 5,49 (s, IH); 5,83 (d, 2H); 5,93 (br s, IH); 6,85-7,02 (m, 6H); 7,15 (t, Ш).; 7,38 (d, IH). Масс-спектр: m/e 591,43 (m рассчитано для C,H jN406, 591,32).

mrnrn H ЯМР (CDCl,), : 1,12 (d, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,50 (m, 3H); 2,69 (m, 4H); 3,12 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,70-4,00 (m, 2H); 5,70 (2s, IH); 6,30 (br s, IH); 6,80-7,20 (m, 8H).

Масс-спектр: m/e 551,08 (m рассчитано для ,,, 551,29).

Таблиц

185-186

HСтеклоовразное

твердое веше- ство

CH,

CH

CH,

CH,

CH,

H104-106

Н

ОЛ

MKHfivOO

1-««С||,1

СН)0 3-ОСН, 2-OCHjCHjOип, ся, со,сн,

N0( СЯ, , ИО СЯ} ,

Н

Н

CHjO

- «viif i/oCHjD

-осн/«#яХ -Ъ сн,о

-«о«лОяо. ся, ,

IfOj CHj COjCH,

BOj СИ, COjCH,

оно

3-ОСН, MKHjvO-O

Н

сил -«ся,1,О-О

3-ос,Н5 o(cи,vO-b

HOf CH, ,

HOj CH, COjCH, Ж) CHj COjCH,

Ородеинмя. тябд. I

CH,)t «,

в

в Сг«сяоовра во«

тмрдо

«

ff в-- b

в 130-151,5 HU9-I50

HСтеклообразно

ntmo cT- o e

Сг 1СЛООбр ЗВО«

твердое яеще- ство d

f

19

1607687

20 Продолжение та6л,1

72 и

{продолжение табл,1

Ж), СН, COjCjH,СН,

23

а

н

В

н

Я

Н

Н

Я

Н

U

Я

Я

Н

Я

Н

Я

,HlO

- «Л1Оф ,цОн@

-о «АО-|р -«ен,чО

з-аанчО

Ml

z-«ai,

1-о«ац1вО- ом

l-(KCH,i,NO- l-ffCHjNjlOон1-о«я,чО-®

J-WOIrtO-®

i-WCHjVO-i®

йГ

О-® он

1-«сн,чО.

1607687

24 Продолжение табл.1

но.

CN

CN

N

N

N

О,

O,

0

О,

O, О

О.

он, COjlPr

COjCH,

COjCH, COjCH,

CHj , CHj CUjCH, CHj COjCH, CH, COjCH, CHj COjjCH, CH, COjCH, CHj COjCHj CH, CO,CH,

CH, COjCjH,

CHj COj tper, бутаяоп

COjCH, СНз COjCH,

CH, OH

CH, CH,

CH, CH, CH, CH, CH, CH,

CH,

CH,

CH,

CH,

CH,

CH

H

H

H

ььь

ccc

Hddd

H209-210

eee

Hfff

888

Hhhh

HHi

HJjj

H148-151

kkk

163-164

111

H209-210

Таблица 2

Контрольный образец - Бэй К-864А

I 2 3 4 8 10

11 12

13 14

Продолжение табл. 2

Таблица 3

100 90 35 50 10 10

О

50 20 20

О

29J607687-30 i

Продолжение табл.3

ЕСдд(М) - концентрация, при которой значение ДТ увеличивается на 50% по сравнению с контрольньм значением, ДТ,

Характеристическая активность представляет собой отношение максимального воздействия испытуемого соединения к воздействию Бэй К-86АА, выраженное в %.

Известное соединение, проявляющее инотропную активность, аналог по структуре и действию;

@:сгз

02М С02СНз СН