СМЕШАННЫЕ ЦИС-ДИАМИНДИХЛОРОДИГИДРОКСОКОМПЛЕКСЫ ПЛАТИНЫ (IV), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 

Изобретение относится к новым производным цис-диаминдихлорогидроксокомплекса платины (IV) (оксоплатина), которые могут найти применение в медицинской онкологической практике в качестве противоопухолевых препаратов.

Цель изобретения изыскание новых, более эффективных, производных платины (IV), обладающих большей растворимостью и высокой противоопухолевой активностью.

П р и м е р 1. Получение метиламинхлороаминхлородигидрокомплекса платины (IV).

К 1,504 г (4,79 ммоль) кристаллического метиламинхлороаминхлорокомплекса платины (II) прилили 10 мл 5-молярного водного раствора (50 ммоль) пероксида водорода и нагревали 10 мин на кипящей водяной бане. К полученному желто-зеленому раствору добавили 15 мг диоксида марганца. Через 2,5 ч стояния при комнатной температуре пузырьки кислорода перестали выделяться. Смесь нагрели на водяной бане и отфильтровали диоксид марганца. Фильтрат выдержали над пятиокисью фосфора до четырехкратного уменьшения объема и затем отфильтровали выделившиеся бледно-желтые кристаллы. Выход вещества 0,952 г (2,75 ммоль), т.е. 57% от теоретически возможного.

П р и м е р 2. Получение этиламинхлороаминхлородигидроксокомплекса платины (IV).

К 1,708 г (5,21 ммоль) кристаллического этиламинхлороаминхлорокомплекса платины (II) прилили 10 мл 5-молярного водного раствора (50 ммоль) пероксида водорода и нагревали 10 мин на кипящей водяной бане. Полученный желтый раствор при охлаждении выделил осадок. Отфильтрованный через 2 ч после охлаждения желтый осадок имел массу 0,811 г. Фильтрат нагрели с 10 мг диоксида марганца 7 мин на водяной бане и отфильтровывали диоксид марганца от горячего раствора, при охлаждении которого выделилось еще 343 мг вещества. Суммарный выход этиламинхлороаминхлородигидроксокомплекса платины (IV) составил 1,154 г (3,19 ммоль), т.е. 61% от теоретически возможного.

Изопропил- и третбутиламиновые смешанные диаминдихлородигидроксокомплексы платины (IV) синтезировали в условиях, аналогичных примерам 1 и 2, за исключением стадии разложения перекисных соединений платины (IV) диоксидом марганца, поскольку их количество в этих случаях невысоко. Выход изопропил- и третбутиламиновых смешанных диаминокомплексов составил 74 и 83% соответственно.

Все синтезированные смешанные цисдиаминдихлорокомплексы платины (IV) представляют собой желтые кристаллические вещества без видимых под микроскопом примесей. Как видно из табл.1, состав веществ соответствует приписываемым им брутто-формулам. Сравнение результатов рентгенофазового анализа смешанных диаминокомплексов платины (IV) (табл.2) с известными данными для соответствующих производных платины (II) указывает на отсутствие примеси последних в пределах точности метода. Отсутствие примесей соединений двухвалентной платины и перекисных соединений платины (IV) более 0,1 мол. определено чувствительной реакцией с гексацианоферратом (III) железа (III).

В инфракрасном спектре производных платины (IV) наблюдаются полосы поглощения, характерные для имеющихся в соединениях функциональных групп (табл. 3).

Молярная электропроводность комплексов платины (IV) через 10 мин после растворения близка к нулю, что свидетельствует о принадлежности полученных соединений к классу неэлектролитов и отсутствии примесей других электролитов (табл.4): Вышеприведенные данные позволяют сделать вывод, что синтезированные соединения платины (IV) являются химически индивидуальными веществами.

Полученные смешанные диаминокомплексы платины (IV) термически достаточно устойчивы и начинают разлагаться только при температуре выше 160^oС. Гидролитическая устойчивость, как следует из сравнения данных по молярной электропроводности, через 10 мин и 48 ч после растворения в воде (табл.4) также довольно велика. Растворимость полученных комплексов платины (IV) в воде в несколько раз превышает растворимость соли Пейроне и оксоплатины (табл.4).

Препараты платины испытывали на солидных опухолях: саркома 37 (С-37), опухоль Эрлиха (ОЭ), карцинома легких Льюис (LLC), аденокарцинома 755 (Ca-755), саркома 180 (С-180), карциносаркома Уокера (КСУ), карцинома Герена (КГ). Опухоли LLC и Ca-755 перевивали подкожно на гибридах первого поколения C₅₇B1xCBA. КСУ и КГ перевивали крысам, а остальные опухоли беспородным мышам. Инъекции препаратов проводили ежедневно, внутрибрюшинно в 0,4 мл физиологического раствора. Торможение роста опухолей оценивали по разности веса опухолей в леченной и контрольной группах.

Условия проведения опытов и экспериментальные результаты для метил-, этил-, изопропил-, третбутил-аминовых дигидроксокомплексов платины (IV) приведены в табл.5-8. Из данных этих таблиц видно, что все рассматриваемые соединения сильно тормозят развитие КГ, КСУ, Са-755, LLC и С-180. Согласно литературным данным оксоплатина тормозит рост Са-755 на 83% Для синтезированных метил- и этиламинового аналогов торможение данной опухоли равно 90% Эти же препараты высоко эффективны и на LLC, рост которой они тормозят на 95 и 97% вызывая рассасывание опухолей у отдельных животных. Следует отметить, что данный вид опухоли весьма резистентен к известным препаратам платины, в частности, цисдиаминдихлороплатины (II) и тормозит рост LLC на 57% (в дозе, близкой к максимально переносимой).

Токсичность смешанных диаминокомплексов платины (IV) изучали на беспородных мышах по методу Метчфилда и Уилкоксока. Величины LD₅₀ для изопропиламин- и тpетбутиламинокомплексов равны 52 и 22 мг/кг соответственно. LD₅₀ метиламин- и этиламинокомплексов платины (IV) составляют 123 и 128 мг/кг, т.е. в порядке уменьшения токсичности препараты можно расположить в ряд:
третбутиламинокомплекс
изопропиламинокомплекс
метиламинокомплекс
этиламинокомплекс
Учитывая сравнительно низкую токсичность, высокую противоопухолевую активность и относительно высокую растворимость, метил- и этиламиновые производные платины (IV) могут быть рекомендованы для углубленного изучения и передачи их для предциклических фармакологических испытаний. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Изобретение касается комплексных соединений платины, в частности смешанных цис-диаминодихлородигидроксокомплексов платины (4+), содержащих в качестве заместителя CH₃, C₂H₅; изо-С₃H₇ или трет-бутиламин и проявляющих противоопухолевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и более растворимых соединений указанного класса. Синтез ведут окислением алкиламинхлораминхлоркомплекса платины (2+) с помощью H₂O₂ в среде воды при нагревании (10 мин) с последующим добавлением MnO₂ и выдерживанием 2,5 ч при комнатной температуре до прекращения выделения пузырьков кислорода. Затем после нагревания, отделения MnO₂ фильтрат выдерживают над P₂O₅ до снижения объема в 4 раза и отделяют кристаллы целевого комплекса. Выход, %: цвет, т.разлож., ^oС; растворимость, ммоль/л, электропроводность через 10 мин и 48 ч, см²/Ом•моль: а) 57, бледно-желтый, 160; 26,2; 0,7; 2,3; б) 61; желтый, 185; 32,5; 2,4; 2,5; в) 74, бледно-желтый, 175; 20,9; 1,3; 3,1; г) 83, ярко-желтый 198, 14; 0,8; 3,1. Эти вещества тормозят развитие опухолей саркомы и др. на 86,9-96,3% при дозе 20-25 мг/кг, против 83% для оксоплатины. Токсичность LD₅₀, мг/кг: a) 123; б) 128; в) 52; г) 22. 8 табл.

Смешанные цис-диаминдихлородигидроксокомплексы платины (IV) формулы

где A_m метил-, этил-, изопропил- или третбутиламин,
проявляющие противоопухолевую активность.