ПЕНТАХЛОРОПЛАТИНАТ (IV)-4- МЕТИЛ-3-[(2- МЕТИЛ-4- ОКСИ-5-ПИРИМИДИНИЛ) МЕТИЛ-]-5-(2 -ОКСИЭТИЛ)ТИАЗОЛИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к производному тиазолия общей формулы

обладающему противоопухолевой активностью, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого комплексного соединения окситиамина с хлоридом платины (IV) в экспериментальной онкологии.

Известно малотоксичное соединение окситиамин, являющийся антагонистом тиамина (витамина В₁), применение которого в экспериментальной онкологии в дозе 400 мг/кг вызывает 3-кратное подавление роста асцитной карциномы Эрлиха, не изменяя хромосомной структуры штамма, одинаково влияя на все клоны опухоли [1]
Однако длительное применение известного препарата ведет к снижению массы тела экспериментальных животных, вызывая при этом диарею, отсутствие аппетита, что препятствует получению требуемого технического результата.

Наиболее близким по совокупности признаков и получению требуемого технического результата к изобретению является тормозящее опухолевый рост соединение цис-диаминодихлороплатина (цис-платина, платидиам). Известное соединение оказывает действие в отношении экспериментальных штаммов: саркомы-180, лейкемий Р-388 и La; Са 755, меланомы В-16. В отношении других штаммов, например саркомы-37, действие цис-платины выражено более слабо [2]
Применение цис-платины вызывает повышение количества сестринских хроматидных обменов в клетках костного мозга хомяков, мышей, в сперматоцитах самцов. Введение цис-платины в дозах 1, 2,5 и 5 мг/кг беременным самкам приводит к хромосомным аберрациям в клетках эмбрионов через 6-18 ч [3]
В клинике цис-платина используется для лечения опухолей яичка и яичников, головы и шеи, мочевого пузыря и др. широко используется в комплексной химиотерапии с другими цитостатиками: этопозитом, адриамицином, метатрексатом, винкристипом, 5-фторурацилом [4]
Однако применение известного препарата в клинике вызывает нефро- и кардиотоксичность, токсическое действие на слух, миелосупрессию, тошноту и рвоту [5]
Изобретение направлено на решение задачи, заключающейся в расширении средств воздействия на живой организм за счет увеличения активности вещества и снижения его токсичности. Указанная задача решается получением комплексного соединения окситиамина с хлоридом платины (IV) пентахлороплатината (IV) 4-метил-3-[(2-метил-4-окси-5-пиримидинил)метил] -5-(2-окси- этил)тиазолия, обладающего выраженной противоопухолевой активностью в отношении, например, саркомы-37 и малой токсичностью. Заявляемое соединение зарегистрировано во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ как новое (N 10363391 от 13.08.91 г.).

П р и м е р 1. К 0,1838 г окситиаминхлорида гидрохлорида в 1 мл дистиллированной воды добавляют 0,2838 г гексахлорплатиновой кислоты (содержание платины 37,5%). Через сутки образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой (2х1 мл) и высушивают на воздухе. Выход целевого продукта составляет 0,3 г (86%). Комплекс представляет собой мелкокристаллическое вещество желто-оранжевого цвета с т.пл. > 300^оС, трудно растворимое в воде и спиртах, лучше в 0,1 н. НСl и смеси 10% ДМСО + 1% ДМСО + 1% NaCl, не растворимое в ацетоне и углеводородах.

Найдено, С 22,27; Н 2,84; S 5,21; Сl 28,05; Pt 30,88.

С₁₂Н₁₆N₃O₂S PtCl₅
Вычислено, С 22,56; Н 2,53; S 5,02; Cl 27,75; Pt 30,54.

УФ-спектр (0,1 н. НСl), λ_макс. нм (lgε ): 367 (4,57).

ИК-спектр (КВr + вазелин), см^-1: 3485 с, 3175 с, 3095 с, 3005 с, 1745 ср, 1730 ср, 1680 ср, 1640 с, 1290 ср, 1240 ср, 1195 с, 1125 ср, 1070 ср, 1060 ср, 1040 ср, 1010 ср, 925 ср, 910 ср, 880 ср, 830 с, 795 с, 600 ср, 585 ср, 575 с, 547 ср, 535 с, 470 ср, 335 с.

Дифрактограмма (СuK излучение), d, , (J): 7,90 (41), 6,25 (34), 5,85 (64), 5,70 (24), 5,35 (26), 4,31 (31), 3,94 (100), 3,70 (21), 2,72 (44), 2,63 (25), 2,47 (39), 2,43 (24), 2,21 (21).

П р и м е р 2. Противоопухолевое действие изучали на белых беспородных мышах-самках 3-4 месячного возраста (масса 20-22 г), содержавшихся на обычном рационе вивария. Животные были разбиты на контрольную и две экспериментальные группы по 6 мышей в каждой. Всем животным каждой группы внутрибрюшинно вводили клетки саркомы-37 (асцитный вариант) (12х10⁶ клеток/мышь). Через 48 и 96 ч животным одной экспериментальной группы ввели 0,2 мл заявляемого препарата в дозе 1,8 мг/кг, животным другой экспериментальной группы ввели 0,2 мл цис-платины (прототип) в такой же дозе 1,8 мг/кг, а контрольной группе животных 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия. На 7-е сутки опухолевого роста животных забивали, извлекали асцит и определяли среднее количество опухолевых клеток на мышь. Результаты представлены в таблице.

Токсичность заявляемого препарата при внутрибрюшинном его введении мышам линии С₃Н, определенная по экспресс-методу (см. Фрумин Г.Т. ХФЖ, 1991, N 6, с. 15-18), составила LD₅₀= 124 ± 28 мг/кг, для прототипа LD₅₀=15,8 ± 3,4 мг/кг.

Строение и состав комплекса I подтверждены спектральными методами и данными элементного анализа.

А I

Б
В ИК-спектре имеются полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям ОН, NH, CH_аром. и СН_алиф. (3485, 3175, 3095, 3005, 2910 см^-1), С=О (1745 см^-1), С= N, C=C (1640, 1610, 1555 см^-1), С-O (1040 см^-1); Pt-N (375 см^-1), Pt-Cl (335 см^-1). Как и в случае окситиамина пиримидиновый компонент лиганда, судя по спектру (νNH, C=O), существует преимущественно не в окси- (А), а в кетоформе пиримидона (Б). Наличие полосы поглощения связи металл-азот указывает на то, что соединение I не является ионным ассоциатом, а представляет собой внутрисферный комплекс, в котором связь окситиамина с платиной осуществляется непосредственно через атом азота. Трехвалентный четырехкоординационный атом азота связан с ионом металла координационный связью за счет своей неподеленной пары электронов. Четырехвалентный шестикоординационный ион Pt(IV) связан с пятью ионами хлора и одним нейтральным атомом азота пиримидинового цикла окситиамина и, следовательно, имеет заряд -1. Этот заряд нейтрализован положительным зарядом на атоме азота тиазолового фрагмента окситиамина. В целом комплекс I нейтрален, имеет цвиттерионное строение.

Определение молекулярной структуры комплексов тиамина (прямой аналог окситиамина) с различными металлами, в том числе и с платной, показало, что координация металла происходит исключительно по атому N-1. Квантовохимические расчеты также указывают на то, что протонирование и комплексообразование по атому N-1 энергетически наиболее предпочтительно (см. A.Adeyemo. R. Oderinde, A. Turner et al.//Bull. Soc. chim. Belg. 1987, v. 96, N 1, р. 15-22; А. Bencini, E.Borchi//Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p.85-91; N. Hadjiliadis, J.Markopoulos, G.Pneumatikakis et al.//Inorg. Chim. Acta. 1977, v. 25. p.21-31; А. Marzotto, M.B. Cingi, D.A. Clemente//Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p. 37-41; J. Kraut, H.J. Reed//Acta cryst. 1962, v. 15, р. 747). С учетом этих литературных данных и принимая во внимание схожесть в строении молекул тиамина и окситиамина (замена NH₂-группы на ОН в положении 4 пиримидинового цикла) и электронном распределении в пиримидиновом фрагменте обоих соединений, полагают, что в образовании координационной связи между окситиамином и ионом платины также принимает участие атом азота N-I. Высокая частота валентных колебаний связи N-H в ИК-спектре I согласуется с выводом, что атом азота N-3 не участвует в координации с платиной. Образование ионных ассоциатов или водородных связей могло бы привести к понижению частоты колебаний N-H, однако в данном случае этого не происходит (см. Г. К. Накамото. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений. М. 1966). Наконец, сходные условия синтеза заявляемого соединения и известного также позволяют предположить и сходство в строении этих комплексных соединений.

Относительно приведенных данных дифрактограммы. Данные о межплоскостных расстояниях (d) и относительных интенсивностях линий (I/I_о) широко используются для идентификации индивидуальных соединений, смесей веществ и определения их фазового состава. Имеется обширная справочная литература по этим данным, они используются в автоматизированных системах рентгенофазного анализа. Поэтому мы и сочли возможным привести в качестве одной из физико-химических характеристик комплекса 1 указанные рентгенографические данные.

Использование: в химико-формацевтической промышленности, в частности в качестве биологически активного вещества - пентахлорплатината (IV) 4-метил-3'( (2-метил-4- окси-5-пиримидинил)метил} -5-(2-оксиэтил)тиазолия. Сущность изобретения: пентахлорплатинат (IV) 4-метил-3-{(2-метил -4-окси-5-пиримидинил) метил}-5-(2-оксиэтил) тиазолия представляет собой мелкокристаллическое вещество желто-оранжевого цвета с т. пл. более 300°С и обладает противоопухолевой активностью. 1 табл.

Пентахлороплатинат (IV) 4-метил-3-[(2-метил-4-окси-5-пиримидинил)метил -5-(2-оксиэтил)тиазолия формулы

проявляющий противоопухолевую активность.