Способ очистки перфторуглеродов С @ -С @ Советский патент 1990 года по МПК C07C17/38 

Изобретение относится к способу очистки перфторуглеродов С1о-С, от

Ю

И

водородсодержащих примесей, которые используются как заменители крови.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение степени очистки.

Пример 1. А. 4000 вес1.ч. реакционной смеси, содержащей главным образом перфтордиметиладамантан и перфтортриметилбициклононан, полученной за два прохода прямым фторированием диметиладамантана над трифто- ридом кобальта и содержащей 95 ч на млн. водорода, помещают в пятилитровую реакционную колбу, снабженную мешалкой и холодильником, сообщающимся с атмосферой. Перфтортриметилбициклононан образуется в результате реакций раскрытия цикла, протекающих в ходе фторирования. Затем в колбу добавляют 1000 ч. 85%-ной КОН (15 вес.% воды) в виде гранул и начинают перемешивание. Подводят тепло для того, чтобы поднять температуру реакционной смеси до кипения (с обратным холодильником). Для достижения окончательной температуры 170-175 С требуется приблизительно 1 ч. В ходе этой стадии нагревания содержимое колбы изменяет свой внешний вид: По мере развития реакции гранулы распадаются, цвет суспензии изменяется от прозрачного с белым твердым вещеСП

О

со

СП

СО

см

ством до янтарного и затем темно-коричневого или черного. Некоторое количество воды, кроме того, может образовать капельки в холодильнике. После достижения точки кипения смесь поддерживают в этих условиях приблизительно в течение 2 ч, после чего нагревание прекращают и смесь охлаждается приблизительно до 90°С. Затем в колбу медленно добавляют 2000 ч. воды, причем температура смеси возрастает. Этот подъем температуры вызван теплотой растворения непрореагировавшего гидроксида калия. После завершения добавления воды смесь перемешивают, чтобы полностью растворить твердые частицы, которые начинают образовьюать накипь на стенках реакционного сосуда. Отделение водной фазы, содержащей практически все продукты реакции, от фторуглерод- ной фазы осуществляют в пятилитровой делительной воронке. Эти две фазы разделяются приблизительно через 1 ч. Затем фторуглерод сливают снизу делительной воронки, и после проведения ИК-анализа находят, что в нем содержится менее чем 5 ч. на млна водорода (соответствует пороговой чувствительности используемого ИК- анализатора).

В испытании L-клетки используют машинные фибробласты Сток Литлфилд, линия L. Очищенный перфторуглерод проявляет ингибирование роста клеток (ИРК) на 6,7% по сравнению с контрольной средой (0% ИРК). Контрольная среда или аналитический контроль представляет собой среду с добавлением

клеток, дозированных с дополнительной средой, по количеству равной фто углероду в испытуемой среде. Теоретически ингибирование роста клеток изменяется от нуля (ингибирование отсутствует) до 100% (полное уничтожение), однако в общем 6,7% ИРК может считаться недостаточным для продуктов, предназначенных для людей

Б. Выделенный в части А фторугле- род имеет несколько мутный внешний вид вследствие наличия следовых количеств продуктов реакции. Хотя это помутнение может быть устранено традиционным фильтрованием через бумагу, контакт с бумагой приводит к уве личению токсичности (до 32,6% ИРК) по испытанию L-клетки, описанному в части А. Вместо этого продукт реакци

10

2Q 25 30

п

40

- 45

и,

35

55

вызывающий помутнение, удаляется путем обработки фторуглеродной фазы следующим образом: 950 ч. ацетона встряхивают в делительной воронке в течение 5 мин приблизительно с 3800 ч. продукта, полученного на стадии А. Выделенный из ацетона фторуглерод утрачивает помутневший внешний вид, причем остаточный ацетон в последующем удаляют посредством промывки 950 ч. раствора уксусной кислоты в метаноле (1:9 по весу). Окончательное следовое количество оставшегося метанола удаляют обработкой с 950 ч. воды. Обе последние обработки проводят таким же образом, как описанная обработка ацетоном. Очищенный перфторуглерод является прозрачным, причем методом ИК-спектроскопии найдено , что в нем содержится менее чем 5 ч. на млн. (мае) водорода (соответствует пороговой чувствительности).

П р и м е р 2, Очищают перфторуглерод по примеру 1, однако в примере 2 фторированный продукт перегоняют, чтобы получить смесь серединных фракций, обогащенную перфтордиметиладаман- таном (ФДМА),причем массовое соотношение ФДМА к перфтортриметилбицикло- нонану составляет приблизительно 3,5:1. Кроме того, испытание цито- токсичности представляет собой анализ суспензионной культуры L-клетки, как описано ниже. В этой методике испытания аналитический контроль представляет собой клеточную культуру и среду без фторуглерода, отрицательный контроль представляет собой фторугле- родный материал, очищенный как описано в примере 1, части А и Б, имеющий низкую цитотоксичность, как установлено с помощью этого анализа, а положительный контроль представляет собой неочищенный образец фторуглерода, обладающий известной высокой токсичностью.

Методика испытания L-клетки.

Линия клеток представляет собой L-929, клон штамма (CCL-I), исходные частицы принадлежали мыши, СэН/Ап (фибробласт). Эти клетки получали из парэнтерального штамма 1, созданного В.Р.Ирлом. Источником является Коллекция американских типов культур, ATCCL-929. Клетки выдерживают в виде замороженных в жидком азоте штаммов. Рабочие штаммы выдерживают в суспензии модифицированной среды Уэймаут

MB 752/1 Медиум Комплит (Уэймаут MB 752/1, пополненной 10% бычьей сыворотки, 1% глутамина, 0,5% гетамицина, 0,1% плурбника, 0,03% метилцеллюло- зы и 0,05% Дарвана) при 37 С в атмосфере 5% углекислого газа и воздуха, и раз в неделю переносят штаммы. Исследуемое соединение испытывают точно при одном уровне дозировки, причем как положительный, так и отрицательный контроль также испытывают вместе с аналитическим контролем (клеточная культура и среда, без фторуглерода). Испытуемое соединение и контрольные материалы испытывают четырехкратно.

Для дозирования инокулируют конические тубы на 50 мл испытуемым и контрольным материалами. В каждый конический туб добавляют приблизительно 1-1 ,2-10 клеток/мл в модифицированной среде Уэймаута в аликвоте 15 мл и осторожно перемешивают. Тубы надежно уплотняют крышками и помещают во вращающийся барабан для того, что0

5

0

5

бы обеспечить полное вращение тубов. Эти тубы вращают при 37°С в течение 3 сут. Через 3 сут инкубации аликво- ты клеточных культур разбавляют и окрашивают синим триптаном. С использованием гемацитометра под микроскопом считают клетки, чтобы определить их количество и жизнеспособность. Подсчет проводят путем усреднения счета клеток из каждого ряда четырех дублей. Из этих результатов определяют фактор размножения клеток. Инги - бирование роста клеток исследуемого соединения рассчитывают в сопоставлении с клетками аналитического контроля. Процент ингибирования роста клеток (% ИРК) в пределах 5%-ных единиц от значений отрицательного контроля указывает на отсутствие токсичности в сравнении с отрицательным контролем.

Процент ингибирования роста клеток (ИРК) рассчитывают как: % ИРК 100-%, роста,

Изобретение относится к галоидзамещенным углеводородам, в частности к очистке перфторуглеродов С₁₀ - С₁₆ от водородсодержащих примесей. Цель - упрощение процесса и повышение степени очистки. Очистку ведут обработкой гидроокисью щелочного металла, содержащего не более 30 мас.% воды (предпочтительно- гидроксидом калия в виде гранул в количестве 15 мас.% в расчете на исходную смесь перфторуглеродов, в которой его суспендируют. Процесс проводят с последующим добавлением воды к полученной при этом реакционной массе, разделением ее на перфторуглеродную органическую и водную фазы и обработкой перфторуглеродной фазы алифатическим карбонильным соединением, выбранным из группы: ацетон, этилацетат, метилацетат, метилэтилкетон или диэтилкетон, разделением перфторуглеродной фазы и фазы карбонильного соединения и выделением целевого продукта. Способ обеспечивает высокую степень очистки, содержание водорода в очищенном перфторуглероде менее 5 - 25 млн^-1. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

где % роста

Ср ецний счет клеток об2аботанного обр азца 00% Средний счет клеток аналитического контроля

Аналогично примеру 1 испытуемый фторуглеродный материал после обработки в части А контактируют с бумагой, что приводит к ингибированию роста клеток на 51%. Затем продукт обрабатывают, как в части Б, что приводит к 8% ИРК (фактически увеличение роста клеток). По-видимому, или бумага загрязнена токсичными материалами, которые затем переносятся на образец, или целлюлоза бумаги в некоторой степни взаимодействует с продуктом части А, придавая ему токсичность. Однако обработка в части Б удаляет токсичные компоненты.

Приведенные результаты испытаний изложены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что для испытуемого материала наблюдается практически то же самое отсутствие цкте- токсичности, как. для отрицательного и аналитического контролей (отсутствует значительный прирост к отрицательному значению ИРК).

П р и м е р 3. Перфторуглерод (ПФУ) очищают как в примере 1, части А и.Б, и затем эмульгируют и раздельно определяют их острую токсичность на мышах (ЛДУо). Результаты изложены в табл. 2. Фторуглерод очищают

по примеру 2. Можно отметить из результатов испытания композиций С и Д, что очищенный перфторуглерод не приносит токсичности.

5 ®

П р и м е р 4 (сопоставительный). Смесь перфтортриметилбициклононана и перфтордиметиладамантана, полученную как в примере 1, с тем исключением, что вместо фторирования в два приема, используют фторирование за один проход, вследствие чего смесь имеет относительно высокое содержание остаточного водорода (свыше 100 ч. на млн.), обрабатывают 10 раз при 105- 108 С 26,7%-ным (вес/вес) раствором д КОН в воде, и затем экстрагируют 10 раз при комнатной температуре 5%-ным раствором гидроксида калия. В табл. 3 приведены результаты испытания токсичности L-клеток (методика Хазёльтона, как в примере 2), в котором отрицательный, положительный и аналитический контроли были такими же, что и ранее (табл. 1).

Из табл. 3 следует, что даже многократная обработка 26,7%-ным раствором КОН приводит к токсичному материалу (55% ИРК), в то время как материал, обработанный в соответствии с изобретением (отрицательный

0

5

цитотоксич15

20

25

контроль), не обладает ностью.

П р и м е р 5. Способ примера 1, часть А, повторяют с учетом всех существенных параметров, однако смесь перфтордиметиладамантана и перфтор- триметилбициклонона кипятят в течение 15 мин вместо 2 ч. Содержание водорода в продукте составляет 8-10 ч. на млн. , Этот пример показывает, что наилучшие результаты получаются при длительном кипячении, порядка 1-2 ч или более, как в части А примера 1.

П р и м е р 6, Очистка продукта с повышенным содержанием водорода.

А. 100 вес.ч. смеси перфтордиметиладамантана и перфтортриметилбицик- лононана в массовом соотношении ФДМА:ФТМБЦН около 2,6:1, содержащей 401 ч. на млн. водорода, обрабатывают 50 ч. 85%-ного КОН (гранулы), используя две загрузки по 25 ч. каждая, для того чтобы избежать неконтролируемого разогрева реакционной смеси. Первые 25 ч. КОН добавляют к фторуглероду, и температура смеси Постепенно поднимается до 131°С. Вторую дозу из 25 ч. 85%-ной КОН добавляют затем в реакционную смесь, кото-зо рая нагревается до кипения при 155°С. Промежуточный продукт реакции (I) содержит приблизительно 100 ч. на млн водорода.

Б. 75 ч. промежуточного продукта

(I)обрабатывают 37 ч. 85%-ной КОН (гранулы) при температуре кипения 174°С в течение 2 ч. Промежуточный продукт (II) реакции содержит 46 ч. на млн. водорода.

В. 67 ч. промежуточного продукта

(II)обрабатывают 33 ч. 85%-ной КОН (гранулы) при температуре кипения (174°С) в течение 2 ч. Полученный конечный продукт обрабатывают как в части Б примера 1 и находят, что он содержит менее чем 5 ч/млн водорода.

Пример. Влияние изменения концентрации КОН. Смесь перфтордиметиладамантана и перфтортриметилби- циклононана перегоняют для того, чтобы получить смесь серединных фракций, обогащенных перфтордиметиладаманта- ном (соотношение перфторадамантан: перфтортриметилбициклононан 3,5:1). Эта серединная фракция содержит 52 ч. на млн. водорода. Аликвоту этого материала (50 вес.ч.) обрабатывают 176 ч. слегка пастообразнокон,

остальное вода) при между 196 и 204 С в те5635908

го КОН (70% температуре

чение 2 ч в реакторе,облицованном тефлоном,под давлением. Продукт содержит 8-10 ч. на млн. водорода. Вторую алпквоту (50 ч.) серединной фракции обрабатывают 25 ч. сиропообразного КОН (50% КОН, остальное вода) при температуре между 196 и 202°С в течение 2 ч в том же реакторе под давлением. В этом продукте содержание водорода Фактически возрастает приблизительно до 76 ч. на млн. Это показывает, что для эффективного удаления водорода требуется концентрированный гидроксид калия, по меньшей мере 70%-ный.

П р и м е р 8. Неочищенную смесь перфтордиметиладамантана и перфтор- триметилбициклононана, аналогичную смеси примера 1 и содержащую 64 ч. на млн. водорода, обрабатывают гидр- оксидом натрия (98,7 вес.%) в виде гранул в трех опытах (с 50 вес.%, 25 вес.% и 12,5 вес.% гранул в расчете на неочищенную смесь фторуглеро- дов) так же, как описано в части А примера 1, однако

35

40

45

50

55

температура кипения составляет около 165 С. После добавления воды в реакционную смесь отделяют фторуглеродную фазу. Найдено, что продукт каждого опыта содержит менее 5 ч. на млн. водорода (пороговая чувствительность).

При этом выходы очищенного пер- фторуглерода на различных стадиях: обработка основанием рколо 95 вес.%, обработка ацетоном около 98 вес.%, обработка уксусной кислотой/метанолом больше 99 вес.%.

П р и м е р 9. Методика аналогична описанной в примере 1, но фторирование продукта примера 1 проводят одностадийным некаталитическим фторированием фтором. Содержание водорода в продукте колеблется от 20 до 95 в нескольких экспериментах, но во всех случаях (после обработки КОН согласно примеру 1, часть А), содержание водорода не превышает 5 и, после дальнейшей очистки (описанной в части В) содержание водорода остается тем же, а продукт оказывается без примесного тумана, .

Приме р 10. Методика аналогична описанной в примере 1, но реакционная смесь, подвергнутая КОН-обра- ботке, содержит главным образом перкон,

остальное вода) при между 196 и 204 С в тео

П р и м е р 8. Неочищенную смесь перфтордиметиладамантана и перфтор- триметилбициклононана, аналогичную смеси примера 1 и содержащую 64 ч. на млн. водорода, обрабатывают гидр- оксидом натрия (98,7 вес.%) в виде гранул в трех опытах (с 50 вес.%, 25 вес.% и 12,5 вес.% гранул в расчете на неочищенную смесь фторуглеро- дов) так же, как описано в части А примера 1, однако

5

0

5

0

5

температура кипения составляет около 165 С. После добавления воды в реакционную смесь отделяют фторуглеродную фазу. Найдено, что продукт каждого опыта содержит менее 5 ч. на млн. водорода (пороговая чувствительность).

При этом выходы очищенного пер- фторуглерода на различных стадиях: обработка основанием рколо 95 вес.%, обработка ацетоном около 98 вес.%, обработка уксусной кислотой/метанолом больше 99 вес.%.

П р и м е р 9. Методика аналогична описанной в примере 1, но фторирование продукта примера 1 проводят одностадийным некаталитическим фторированием фтором. Содержание водорода в продукте колеблется от 20 до 95 в нескольких экспериментах, но во всех случаях (после обработки КОН согласно примеру 1, часть А), содержание водорода не превышает 5 и, после дальнейшей очистки (описанной в части В) содержание водорода остается тем же, а продукт оказывается без примесного тумана, .

Приме р 10. Методика аналогична описанной в примере 1, но реакционная смесь, подвергнутая КОН-обра- ботке, содержит главным образом перфтордекалин, содержащий 95 млн 1водород а и полученный CoF - фторированием декалина, Результаты по существу идентичны приведенным в примере 1.

Пример 11. Методика аналогична описанной в примере 1, однако реакционная смесь содержит главным образом тетраметилбициклононан, содержащий 90 водорода. Результаты идентич- JQ

ны полученным в примере 1.

Пример 12. Методика аналогична приведенной в примерах 10 и И, однако реакционная смесь являет собой главным образом триэтиладамантан содержащий приблизительно 10 водорода. Результаты идентичны приведенным в этих примерах.

Во всех примерах КОН-реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, и эта процедура является той же, даже хотя фактические температуры кипения с обратным холодильником несколько меняются (до 250°С максимум) в зависимости от фто углерода в реакционной смеси.

Пример 13. Методика идентична описанной в примерах 1 и 10, однако вместо ацетона используют другие карбонильные соединения, чтобы продемонстрировать их эффективность.

Пример 13а - этилацетат; пример 1ЗЬ - метилацетат; пример 13с - ме- тилэтилкетон и пример 13d - диэтил- кетон.

Эффективность обработки определяют в примерах 1 За-13d так, как указано в части В примера 1. Найдено, что во всех случаях 1 За-13d конечньй продукт, полученный в результате обработки, как указано в примере 1, в части В, содержит менее 5 ч. на млн. водорода и не дает помутнения.

П р и м е р 14. Продукты, отличные от метанола - уксусной кислоты, могут использоваться в процедуре части В примеров 9-13 для отмывки следов карбонильного соединения, если такие следы представляются вредными. Обработка карбонильным соеди- нением сама по себе эффективна с точки удаления примесного тумана. В примере 14 используется один метанол,

последние два подкислены (чтобы избе-55 ходиУ10 смесь перфторуглеродов. жать диссоциации спирта) уксусной, - Способ по п. 2, отлича- этановой, пропановой и хлористово- ю щ и и с я тем, что гидроксид калия дородной кислотами, с последующей суспендируют в указанной смеси пер- промывкой водой во всех случаях. Во фторуглеродов.

Q

0

0

5

5

0

всех случаях карбонильное соединение удаляют.

Предлагаемый способ обеспечивает более высокую степень очистки в сравнении с известным способом, так как содержание водорода в очищенном пер- фторуглероде менее 5-25 ч. на млн., тогда как известный способ обеспечивает чистоту по содержанию водорода до 500-700 ч. на млн. и не ниже 50 ч. на млн., в зависимости от исходного .содержания водорода в очищаемом продукте. Данный способ более простой в сравнении с прототипом, так как он проводится с использованием меньшего количества стадий обработки основанием, тогда как известный способ требует многократной обработки основанием, что в свою оче- , редь, уменьшает вероятность потерь целевого продукта. Формула изобретения

5

0

при 165-250°С.

ский

1,5 мл 1,5 мл 0,75 мл

-5

10

Глицерин Плуроник Гповерхностнтивное веще Перфторугле

100

1,5 мл -8

Клеточная культура

и среда без фторуглерода

Клеточная культура

и среда с фторуглеро-20

дом, предварительно

очищенным как в примере 1, части А и Б.

Клеточная культура

и среда с неочищен- 25 Аналитический

ным образцом фторуг- контроль

леродаОтрицательный

ый ма- Клеточная культура контроль и среда с фторугле- Положительный

родом, очищенным как зо контроль

в примере 2, части Исследуемый маА и Б.

ьный

ьный

Стерильная в

Доверительны рекомендует фир 15 Кор.п, Бостон, Сополимер по оксипропилена, около 8200.

териал

(A)Хлористый натрий 0,9

(B)NaCl0,9 Глицерин1,0

(C)NaCl Глицерин Глуроник Г-68 поверхностно-активное вещество

0,9 1,0

3,5

Составитель Н.Гозалова Редактор А.Шандор Техред М.Дидык

Заказ 1069

Тираж 337

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

(D) NaCl

Глицерин Плуроник Г68, поверхностно-активное вещество Перфторуглерод

0,9 1,0

3,5 П8,4 20,0

Стерильная вода

Доверительный интервал 95%, как рекомендует фирма Биоэссей Система Кор.п, Бостон, шт. Массачузетс, США Сополимер полиоксиэтилена и поли- оксипропилена, молекулярный вес около 8200.

ТаблицаЗ

Г,5 мл 1,5 мл 0,75 мл

1,5 мл 55 Клеточная культура и среда без фтор- углерода

Клеточная культура и среда с фторугле- родом, очищенным в

примере 1, части А и Б.

Клеточная культура и среда с неочищенным образцом фтор- углерода

5 Исследуемый ма- Клеточная культура териали среда с фторуглеродом, очищенным как в примере 4.

5

0

териал

Аналитический

контроль

Отрицательный контроль

Положительньй контроль

Корректор М.Пожо

Подписное