Способ получения перфторированных циклоалифатических аминоэфиров Советский патент 1990 года по МПК C07D207/10 A61K31/435 A61K31/4453 A61K31/535 A61P7/00 A61P43/00 C07D211/38 C07D265/30 

-I

НзоВретсине относится к способу получения новых соединений - перфто- рированных циклоалифатичеекнх амн- ноэфиров, которые могут найти приме- а качестце переносчиков кислорода в биологии и медицине.

Целью изобретения является получение новых перфторнроваиных цикло- алифат11ческих аминоэфиров, содержа- mifx 5 CF -групп в Ц1тел1гческой системе, которые могут быть использова1ш в качестве переносчжов газов в медицине.

10

1 277802

температуре электролита . Процесс прекращают через 110 ч. После аналогичной предшествующему опыту Об работки получают 103,5 г смеси продуктов фторирования. Выход соедине- ния(1,а) 88% (по дан1шм ГЖХ).

Пример 3. Получение соедине ния 1,а:.

62 г 4-{2-цикл огексилоксиэтш1) морфолина под1зергают электрохимическому фторированию аналогично примерам I и 2. Получают 34 г смеси продуктов фторирования. Выход соеди- Примеры иллюстрируют изобретение. 15 нения (1,а) 52% (но данным ГЖХ). Пример 1 i Получение пер-П р и м е р 4. Получение перфтор-4-(2-щ1клогекснлоксиэтил)морфо-фтор-4-(2-циклопентилоксиэтил) морлина. (соединение 1:,а).фолина.

50 г А-(2-феноксиэтил) морфолина68 г 4-(2-циклопент11ПОксиэтил)

растворяют в 600 мл безводного фтори-20 морфолина растворяют в 600 мл безвод- стого водорода и подвергают электро-ного фтористого водорода и подвергахимическому фторированию в- тефлоно-ют электрохим11ческому фторированию

вой ячейке на никелевых анодах в тефлоновой ячейке на никелевых

(4,А дм) при напряжении 6-8В и тем- анодах (4,4 Д1-1) - при температуре пературе электролита 0-3°С. Через.5 электролига 0-3°С и напряжении 6-8 В

110 ч процесс прекращают и содер-в течение I 10 ч.Смесь обрабатывают ана

KiiMoe ячейки сливают в делительную воронку. Нижний слон, содержащий фторированные продукты,отделяют,про мьшагат водным раствором бшсарбоната натрия, водой и перегоняют. Получают 23 г смеси продуктов фторирования, из которой с помощью препаративной ПКХ (20% сквалана на хромосорбе W - Ш-ЩЗ) выделяют целевой продукт. Выход соединения (1,а) 46% (по данным ПКХ) . В спектре ЯМР Р соединения (l,a), снятого в чистом виде (стандарт имеется 7 сигналов,

представляющих собой мульттлеты: уре электролита , напряжении нал от 118 до 126 М.Д.- (CF) в F- цик- логексане), с-игнал от 132 до. 140

30

логично примеру 1 ,при этом получают 53 г смеси фторирования. Выход пер- фтор-4-(2-циклопентилоксиэтил) морфолина 65% (по данным ГЖХ)., температура кипения 134°С.

Пример 5. Получение перфтор- -1-(2-циклогексилоксиэтил)пиперидина

90 г 1-(2-пентафторфеноксиэтил) 35 пиперидина растворяют в 600 мл без- . водного фтористого водорода и.подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах (4,4 дм ) при темпера50

( в F-циклогексане), 93,5 (CF5,N), 91 ( в F-морфолинё), а тракже при 86 и 83 ().

Найдено, %: С 22,65; 28,85, N 2,40; F 69,9; 70,0 М.м. 627 (масс- спектрометрически).

Вычислено, %: С 23,0 N 2,2,-F 69,7.

П р и м е р 2, Пол1гчение соединения 1,а.

.77 г 4-(2-пентафторфеноксиэтил) морфолина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и подверга-. ют электрохимическому фторированию в тефллоновой ячейке на никелевЬпс ано- дах (4,4 дм) при напряжении 6-8 В и

В в течение 76 ч. После аналогичной примеру I обработки получают 97 г, продуктов фторирования. Выход перфтор-1 -(2-циклогексилокси- 45 этил)пиперидина-91% (по данным ГЖХ).

Пример 6. Получение пер- фтор-1-(2циклЬпентилоксиэтил)пипе- ридина

57 г 1-(2-циклопентил6ксиэтил) пиперидина растворяют в 600 мл без.водного фтористого водорода, подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никеле-вых анодах (4,4 дм ) при температуре электролита 4-0°С, напряжении 6-8 В в течение 105 ч. После обработки, аналогичной примеру: 1 , .получают 64 г смеси фторуглеродов. электролита , напряжении

логично примеру 1 ,при этом получают 53 г смеси фторирования. Выход пер- фтор-4-(2-циклопентилоксиэтил) морфолина 65% (по данным ГЖХ)., температура кипения 134°С.

Пример 5. Получение перфтор- -1-(2-циклогексилоксиэтил)пиперидина.

90 г 1-(2-пентафторфеноксиэтил) пиперидина растворяют в 600 мл без- . водного фтористого водорода и.подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах (4,4 дм ) при темпера уре электролита , напряжении

В в течение 76 ч. После аналогичной примеру I обработки получают 97 г, продуктов фторирования. Выход перфтор-1 -(2-циклогексилокси- этил)пиперидина-91% (по данным ГЖХ).

Пример 6. Получение пер- фтор-1-(2циклЬпентилоксиэтил)пипе- ридина

57 г 1-(2-циклопентил6ксиэтил) пиперидина растворяют в 600 мл без.водного фтористого водорода, подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никеле-вых анодах (4,4 дм ) при температуре электролита 4-0°С, напряжении 6-8 В в течение 105 ч. После обработки, аналогичной примеру: 1 , .получают 64 г смеси фторуглеродов. Выход Г1ерфтор-1-(2-цилопе11тилокси- этилпирропидина) 65% (по даимкм ГЖХ). Температура кипения 129 С.

Пример 9. Получение пер- фтор-1-(2-циклогексилметилоксиэтил) пирролидина.

51 г 1-(2-циклогексилметилокси- этил)пирролидина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и подвергают электрохимическому фторированию JB тефлоновой ячейке на никелевых анодах (4,Ддм) при темпера- туре электролита минус 4-0 С, напря- женин 6-8 В в течение ПО ч. После обработки, аналогичной примеру I получают 55 г смеси фторуглеродов. Выход перфтор-1-(2-циклогекснлметип- окснэтш1)пирролндина 67% (по данным ГЖХ). Температура кипения 162 с.

Пример 10. Получение пер- фтор-1 (А-метИлциклогексилокси). этил пирролидина

93 г (4-гектафтортолуилокси) эГил пирролидина растворяют в 600 мл бе зводного фтористого водорода и. подвергают электрохим1гческому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах при температуре электролита 0-5°С, напряжении 6-8 В в течение 84 ч. После обработки, аналопгчной примеру 1, получают 97 -г смеси перфторуглеродов. Выход пер- фтор-1- 2-(4-метилциклогексилокси) этилЗпирролидина 83% (по данным ГЖХ). Температура кипения 165 С.

Пример 1t, Получение пер- фтор-1 -(3 -циклогексилоксипропил )пир- ролиднна.

77 г 1-(3-циклогексилоксипропил)

пирролидина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах (4,4 дм) при температуре электролита минус Д-0°С, напряжении 6-8 В в течение 125 ч. После обработки, аналогичной примеру 1, получают 71 г смеси фторуглеродов. Выход перфтОр-1-(3-циклогексилЬксипро- п|1л)пирролидина 60% (по данным ГЖХ), Температура кипения 167 С.

П р и м е р 12. Получение пер- фтор-1-(2-циклогексилметилоксиэтил) пиперидина.

68 г 1-(2-бенэилокснэтш|)пипери- дина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и подвергают элек

27780

трохимичаскому фторированию в тефлоновой ячейке с никелевыми анодами ( дм). После обработки, аналоg гичной примеру I, получают 60 смеси перфторуглеродов. Выход перфтор- - -(2-циклогексилметилоксиэтнл)пиперидина 45Z. Температура кипения 187°С. Пример 13. Получение пер10 фтор (4-мет5и1щжлогексилокси) этш пиперидина.

93 г 1- 2-{4-гептафтортолнпоксн) этил пиперидина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и под15 вергают электрохимическому фторирования в тефлоновой ячейке с никелевыми анодами ( дм) при геьтера- туре электролита, 0-5 , напряжении 6- 8 В в течение 88 ч. После обработ

ки, аналогичной примеру I, получают 90 г смеси перфторуглеродов. Выход (А-метилциклоГексилокси) этипЗ пиперидина, 89% (по дан1{ым ГЖХ). TeMnepaiTypa кипения .

Пример 14, Получение пер- фтор-1 - (3-циклогекс11поксипропил| пиперидина.

91 г 1-(3-циклогексилркснпропш1 пиперидина растворяют в 600 мл беэводного фтористого водорода и подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах ( дм) при температуре минус 4-0 С, напряжении 6-8 В в течение

130 ч. После обработки, аналопмно й примеру 1, получают 78 г смеси фторуглеродов. Выход перфтор-1-(3-цикло- гексилоксипропил)пиперцаина 55% (по данным ГЖХ). Температура кипения

187 С.

Пример 15. Получение пер- фтор-4- 2-(4-метилциклогексилокси) этил морфолина.

89 г (4-гептафтортолш10КСи). этил морфолина растворяют в 600 мл безводного фтористого водорода и подвергают электрохимическому фторированию в тефлоновой ячейке на никелевых анодах (4«4 дм) при темпера-, туре , напряжении 6-8 В в течение 75 ч. После обработки, аналогичной примеру 1, получают 90 г смеси фторуглеродов. Выход перфтор-4- (4-метилциклогексилокси)этилЗ морфолина 60% (по данным ГНК). Тем- пература кипения 171 С.

Пример 16. Получение пер- фтор-4-(3-циклогексилоксипропил)морфолина .

59 PV 4-.-(з-фенохс;1троп«л)мо1 олнна расгвррйют в 600 мл. беэво цного-фто- рпстого водорода и подвергают электрог Х1гжгческону фторнрооапкх в те1}у1оновой ячейке с«цкёлслымй а1Гбдам11 (4«4 дм) при температуре электролита мнлус. 5- о С , «апряженни 6-S В в тбченнв . ч. После обработки, а палогичной пример ру , получают 51 г смеси перфторугле- родов. Выход перфтор-4-{З-циклогекслл- )морфолина 42% (по данным ГЖХ).

Фор и у л а и э а.б р е т е и .и я

Способ получения перфторированных . щшлоалнфатическнх аминоэфиров общей формулы I. .

{CF2)2v

{Лр)к,,, м-1СР2)ш-о-{сР2)п-BF

lv.

где Ар - атом кислорода или группа CF J Вр. - С5-С -перфторЩ1Клоалкан незамещелный или мело-, 1ши дизамещениый С|-С1- перфторалк шом; m I, 2,3 или 4 , п 0 Или i , k О или I, отличающийся тем, что 1У|к/(оалифат1гческий аминозфир общей, формулы II

(А) / N-tCH2)m-0-lCH2)n-B , (.СН2)2

гДе А - атом кислорода или СН -груп- па; В - Cy-Cg-циклоалкаи иезаме.щен- ный или МОно- 1ти дизамещеиный С,-С -алк1шом,1Ши фенил, или перфтор- феиил; т, п и k :имеют указаииые значения,.V подвергают злектрохимическому фто-- рированию в среде безводного фтористого водорода. D тефлоновой ячейке на 1шкелевом аноде при иапряжении 5-8 В.