Способ получения производного 1-гетероциклил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, его соли или стереохимически изомерной формы Советский патент 1990 года по МПК C07D405/04 C07D403/04 C07D409/04 

батьюают изотиоцианатом щелочного металла с получением соединения ф-лы IV, которое подвергают реакции с нитритом натрия в присутствии азотной кислоты в среде воды с выделением целевого продукта с R-H, или переводом его (когда R,-H или меркапто- группа) в соль обработкой кислотой или основанием, или выделением целевого продукта в виде его стереохи- мически изомерной формы. Гербицидная

активность в отношении пальчатки, мятлика, куриного проса, кукурузы достигает 85%. Структура соединений ф-лы II, III и IV: ,

II)Н-С(0)-Ж-СНг-С(о)-ОК2;

III)H-C(0)-NK-C C(0)ORZ3 HC-0-Z;

lo iv) (0)(SH)-tiK ,

где R, К см, выше; Z - атом щелочного металла. 13 табл.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы R₁-C-N-CH-C[-C(O)OR₂]-N-K, где K - группа ф-лы @ где R₁ H, меркантогруппа

R₂ - H, C₄-C₇ - алкил, C₃-C₇-алкинил, C₃-C₇ - циклоалкил, C₁-C₇ - алкоксигруппа, C₁-C₇- алкил, арил-C₁-C₅ - алкил

N=0 или 1, или 2

Y - -CH₂-S(O)_M - CH₂-O-

-CH₂-NE-

-CH-N-

где гетероатом связан с атомом углерода бензольного кольца

M=0 или 1, или 2

E - H, C₄-C₅ - алкил, C₁-C₅ - алканоил, 4-метилфенилсульфонил

R₃-R₆, каждый независимо - H, C₁-C₆ - алкил, моно- или ди-(арил)-C₄-C₅ - алкил, C₁-C₆ - алкоксил, галоид, C₃-C₇ - алкенил, арил -C₁-C₅ - алкил или C₁-C₂ - алкоксил (они могут быть замещены 1-3 атомами галоида), или вместе (R₃+R₄) - конденсированный бензольный остаток (он может быть независимо моно- и дизамещен H, C₁-C₅ - алкил-, C₁-C₅ - алкоксигруппой, галоидом, C₁-C₅ - алкилом, замещенным 1-3 атомами галоида, C₁-C₅ - Алкоксигруппой, замещенной 1-3 атомами галоида, NO₂, NH₂ и NH-C(O)-Q, или R, и R₄ геминально замещены, они могут образовывать спироциклическое C₃-C₇ - кольцо

R₇ и R₈ (независимо) - H, C₁-C₅ - алкил или C₁-C₅-алкоксигруппа, которые могут быть замещены 1-3 галоидами, галоид, CN, NO₂, NH₂, моно- или ди-C₄-C₅-алкиламино- или NH-C(O)-Q

Q - C₁-C₆-алкил, арил-фенил (он может быть моно- ди- или тризамещен независимо C₁-C₅-алкилом, C₁-C₅-алкоксигруппой, галоидом), причем R₃-R₆ могут быть замещены у любого атома углерода, образуя Y-содержащую часть бициклической кольцевой системы с включением CH₂, CH, (CH₂)_N^. CH₂S, CH₂O, CH₂-N(E) или CH-N-фрагментов, или их солей или стереохимически изомерных форм, которые обладают гербицидной активностью, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединения ф-лы 11 с C₁-C₄-алкиловым сложным эфиром муравьиной кислоты в присутствии основания в среде инертного растворителя с получением продуктов ф-лы 111. Последний обрабатывают изотиоцианатом щелочного металла в присутствии кислоты, полученное таким образом соединение 2-меркаптоимидазола выделяют или подвергают взаимодействию с нитритом натрия в присутствии азотной кислоты в водной среде с выделением целевого продукта, где R₁ - водород, или переводом целевого продукта, где R₁ - водород или меркаптогруппа, в соль обработкой кислотой или основанием, или выделением целевого продукта в виде его стереохимически изомерной формы.

Изобретение относится к способу получения новых, обладающих герби- |цидной активностью, производных 1-ге- тероциклил- Н-имидазол-5-карбоновых кислот о

Цель изобретения - синтез новых соединенийв по своей гербицидной активности превосходящих структурный аналог, также обладающих гербицидной активностью„

Пример 1 о а) Смесь 220мае,ч. 1 -(5-фтор--2-окси)этана, 125 . 3-метил 2- бутанона, 53 пир- ролидина и 396 мае„ч, метилбензола сначала перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре, а затем 4 ч нагревают с обратным хо лодильником с использованием водного сепаратора. После охлаждения реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натрия„ Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и откладывают в сторону. Из фильтрата органический- слой промывают раствором хлористоводородной кислоты, сушат, отфильт- тровывают и выпаривают. Остаток и выпавший в осадок продукт который отложили в сторону, помещают в метанол и добавляют активированный уголь Содержимое реакционного сосуда фильтруют через инфузорную землю, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии через силикагель с использованием трихлор- метана в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент испаряют Остаток перегоняют и получают 66 мае. (20,5%) 6 фтор-2,З-дигидро-2-метил- -2-(1-метилэтил)-4Н-1-б ензопиран- -4-она; т. кип, 95-105°С при 35ЗОПа

б) К перемешиваемой смеси 66 мае.ч. 6-фтор-2эЗ-дигидро 2-ме0

5

0

5

0

5

тил-2(1-метилэтил)-4Н-1-бензопиран- -4-она, 30 мае.ч, хлоргидрата гидрок- силамина, 128 мас.ч. этанола и 160 мас.ч воды добавляют 36 мас.ч. карбоната натрия при 60°С. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником три дня. Добавляют 160 мас.ч. воды. После охлаждения добавляют цихлорметан и реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Органический слой сушат , фильтруют и выпаривают. Остаток помещают в метилбензол, последний испаряют и получают 68 мас.ч. (95,5%) оксида (Е+г)-6-фтор-2,З-дигидро-2- метил-2-(1-метилэтил)-4Н-1 -бензо- пиран-4-она.

в) Смесь 68 мас.ч, оксима (E+Z)- -6-фтор-2,3-дигидро-2-метил-2-(1-метилэтил )-4И-1 -бензопиран-4-она и 400 мас.ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 50 мас.ч. катализатора никеля Ре- нея. После того, как поглощено расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток помещают в ди- хлорметан для растворения и добавляют активированный уголь. Смесь фильтруют через диатомовую землю. Из фильтрата отделяют органический слой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в 1,1 -окси-бис- -этане и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Преципитат отфильтровывают и растворяют в смеси воды с дихлорметаном. Содержимое реакционного сосуда подщелачивают раствором гидроокиси натрия. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

44 мае.ч. (70,4%) (цис+транс)-6- -фтор-2,3-дигидро-2-метил-2-(1-метил этил)-4Н- -бенэопиран-4-амина в качестве остатка (соединение 10,34)

г)Смесь 44 мае.ч. (цис+транс)- -6-фтор-2,3-дигидро-2-метил-2-(1-ме- тилэтил)-4Н-1-бензопиран-4-амина,

19 мае.ч. метилового эфира хлоруксус- ной кислоты, 21 мае.ч. Н,К-диэтил- этанамина и 31,5 мас.ч. М,М-диметил- формамида оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. После добавления 1,1 -окси- -бис-этана преципитат фильтруют,

фильтрат 4 раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием трихлорметана в качестве элюента.

Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и получают 50 мас.ч. (84,6%) метил (цис+ транс)-N- б-фтор-2,3-ди- гидро 2-метил-2-(1-метилэтил)-4Н-1- -бензопиран-4-шГ глицина в качестве остатка (соединение 9.37).

д)Смесь 50 мас.ч. метил(цис+

+транс)-N- б-фтор-2,З-дигидро-2-ме- тил-2-(1-метилэтил)-4Н-1-бенэопи- ран-4-ил1глииина, 9,6 мас.ч. муравьиной кислоты и 54 мас.ч. диметилбен- зола перемешивают и нагревают с обратным холодильником 5 ч с использованием водного сепаратора (муравьиную кислоту добавляют несколько раз). После охлаждения реакционную смесь последовательно промывают 20%-ным раствором муравьиной кислоты, растворим углекислого натрия и два раза раствором хлористого натрия, после чего добавляют дихлорметан. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -окси-бис-пропана. Продукт отфильтровывают, сушат в вакууме при 40°С и получают 30 мас.ч. (54,6%) метилового эфира (цис-транс) -фтор-2,3-дигидро-2-метил-2-(1-ме- тилэтил)-4Н-1 -бензопира-н-4-шО-1Т- -формилглицина, т. пл. 115,4°С (сое- дйнение 8.37).

е)К перемешиваемой смеси 28 мас.ч. метил-(цис+транс)-N- б-фтор-2,3-ди- гидро-2-метил-2-(1-метилэтил)-4Н-1- -бензопиран-4-ил -Н-формилглицина

и 216 мас.ч. тетрагидрофурана по частям добавляют 4,2 мас.ч. 50%-ноЙ дисперсии гидрида натрия с последующей добавкой 16,5 мас.ч. метилового эфи-.

ра муравьиной кислоты. Перемешивание.. продолжают один день при нагревании с обратным холодильником (добавляют несколько частей метанола). Реакци- онную смесь выпаривают. Остаток растворяют в смеси 1,1 -окси-бис-этана и водьи Водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагиРУ°т дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. К ос- татку добавляют 68 мас.ч. метанола, 22,8 мас.ч. концентрированной хлористоводородной кислоты, 35 мас.ч. воды

г и 1-3,1 мас.ч. тиоцианата калия в 15 мас.ч. воды. Смесь оставляют при. перемешивании на ночь при 60°С. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат (активированным углем),

Q фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на.силикагеле с использованием смеси три- хлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объему) в качестве подвижной

5 фазы. Чистые фракции собирают и элю-- ент выпаривают. Получают 28 мас.ч. (88,3%) метил-(цис+транс)-1- б-фтор- -2,3-дигидро-2-метил-2-(1-метилэтил)- -4Н-1-бензопиран-4-ил -2-меркапто0 Н-имидазол-5-карбоновой кислоты в

качестве остатка (соединение 1.58).

i

Смесь 28 мас.ч. метил-(цис+транс)- -1 - б-фтор-2,3-дигидро-2-метил-2 -(1-метилэтил)-4Н-1-бензопиран-45 -шГ -2-меркапто-1 Н-имидазол-5-kap- боновой кислоты, 75 мас.ч. воды, 30 мас.ч. азотной кислоты и 0,1 мас.ч. азотнокислого натрия перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Ре-

Q акционную смесь выливают в воду и дихлорметан. Содержимое реакционного сосуда подщелачивают раствором гидроокиси натрия на ледяной бане. Смесь фильтруют через диатомовую землю и

5 органический слой из фильтрата сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана с метанолом (99:1 по объе0 му) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток далее очищают колоночной хроматографией (высокопроизводительная жидкостная хроматография) на силика

55

геле с использованием смеси метил- бензола и этанола (в отношении 97:3 .по объему) в качестве элюента. Чис-. тые фракции собирают, а подвижную фазу выпаривают. Остаток превращаютв соль азотной кислоты в. 2-пропане, 1,1 -окси-бис-этане и 2,2 -окси-бис

-пропане. Соль отфильтровывают и сушат в вакууме при 55 С. Получают 14,4 мае.ч. (47,3%) мононитрата метил- (цис+ транс)-1 - Јб-фтор-2,3-дигид ро-2-метил-2-(1-метилэтил)-4Н-1 -бен зопиран-4-ил -1 Н-имидазол-5-карбоно вой кислоты, т. пл. 124,6tfC (соединение 1 .26),

Пример 2. Получают также полугидрат мононитрат метил-(транс) -1-(2,3-дигидро-2-метил-4Н-1-бензо- пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоново кислоты, т. пл. 139 С (соединение 1.73) и мононитрат метил-(цис) -(2,3-дигидро-2-метил-4Н-1-бензопи- ран-4-ил)- Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, т. пл. 147,3 С (соединение 1 .76). Эти чистые изомеры долу- чают разделением смеси метилового эфира (транс)-Ш-(2,3-дигидро-2-ме- тил-4Н-1-бензопиран-4-ил)глицина и метил-(цис)-П-( 2,3-дигидро-2-ме- ТИЛ-4Н-1-бензопиран-4-чл)глицина колоночной хроматографией на силика- геле с использованием смеси трихлор метана и метанола (в отношении 99;1 по объему) в качестве подвижной фазы и дальнейшей очистки остатков колоночной хроматографией (высокопроизводительной жидкостной хроматографией) на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и 2-пропанола (в отношении 97,5;2„5 по объем

в качестве элюента и конденсацией обоих полученных изомеров способом, описанным в примере 1

Пример 3. 33,0 мае.ч. углекислого аммония добавляют при комнатной температуре к раствору 19,3 мае.ч. метил-2-(2,3-дигидро- -2 2,б-триметил-1-бензопиран-4-ил) формиламино -3-оксопропионовой кислоты в 260 мае.ч. диметилбензола. Смесь нагревают С 1 ч, затем температуру повышают до 120°С на 3 ч. Метил-1-(2,3-дигидро-2,2,6-три метил-4Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-ими- дазол-5-карбоновая кислота выпадает в осадок из раствора, т. пл. 100- 101°С (соединение 1.13).

Пример 4. Смесь 19,3 мае.ч метил-2- р2,3-дигидро-2, 2,6-тримети -4Н-1-бензопиран-4-ил)формиламино - -3-оксопропионовой кислоты, 65,0 мае уксуснокислого аммония и 100 мае.ч уксусной кислоты нагревают с обрат

0

0

г

ным хс юдигьником 8 ч. Затем добавляют дополнительно 50 мае.ч. ацетата аммония и нагревание с обратным холодильником продолжают еще 4 ч. Раствор разбавляют 300 мае«ч. воды и дважды экстрагируют 90 мае.ч. метил- бензола каждый, раз. Органические фазы объединяют, концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле. Концентрированием подвижной фазы получают метил1-(2,3-дигидро-2,2,6 -триметил 4Н1-бензопиран-4-ил)-1Н- -имидазол-5-карбоновую кислоту, имеющую т. пл. 100-101 С (соединение 1 о 1 3 ) .

Пример 5. Смесь, состоящую из 16 мае . ч. 2-Q 2,3-дигидро-2, 2,6- -триметил-4Н1-бензопиран-4-ил)фор- миламинсЛ-3-оксопропионовой кислоты, 58 мае,ч. формамида и 12 мае.ч. хлористоводородной кислоты, нагревают до 140°С за 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную

«г

25 смесь экстрагируют смесью, состоящей

0

г

лоту с т. пл

0

5

0

из 100 мае .ч. воды и 70 мае. ч. 1,1 - -окси-бис-этана. Эфирную фазу отделя- .ют, а водную фазу дважды экстрагируют 70 мае.ч. 1,1 -окси-бис-этана каждый раз. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют и получают чистую метил-1-(2,3-дигид- ро-2,25 6-триметил-4Н-1-бензопиран- -4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кис100-101°С (соединение 1 .13).

Пример 6. Раствор, содержащий 31 мае.ч. мононитрата метил-1- -(8-хлор-2,3дигидро-4Н-1-бензопи- ран-4-ил)-1Нимидазол-5-карбоновой кислоты в 260 мае.ч., 60%-ного раствора азотной кислоты перемешивают 45 мин при комнатной температуре (экзотермическая реакция). Реакционную смесь выливают в измельченный лед и Содержимое реактора подщелачивают Продукт экстрагируют трихлорме- таном. Нерастворимый продукт отфильтровывают (слой трихлорметана оставляют) и сушат. Получают мононитрат метил-1-(8-хлор-2,3-дигидро-6-нит- ро-4Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-имида- зол-5-карбонозой кислоты. Трихлор- метановый слой, полученный ранее, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты. Продукт отфильтровывают, сушат и получают вторую

91

фракцию из 21 мае.ч. (60,2%) мононитрата метил-1-(8-хлор-2,3-дигид- ро-6-нитро-4Н-1-бензопиран-4-ил)- -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты.

Выход мононитрата метил-1-(8- -хлор-2,3-дигидро-6-нитро-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоно- вой кислоты (соединение 1.62) 28 мае.ч. (80,2%).

Пример 7. Смесь, состоящую из 48 мае.ч. метил-1-(8-хлор-2,3-6-. -нитро-4Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-ими- дазол-5-карбоновой кислоты, 8 мае ,ч . окиси кальция и 400 мае.ч. метанола, подвергают гидрированию при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 2 мае .ч. 5%-ного катализатора - палладия на угле. Пос ле поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают а фильтрат выпаривают. Остаток выливают в трихлорметан. Органический слой отмывают водой и выпаривают. Ос таток очищают колоночной хроматографией через силикагель с использовани ем смеси трихлорметана и метила (в отношении 90:10 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирают, а элюат выпаривают,, Остаток превращают в хлористоводр;родную соль в смеси 2-пропанола и 2,2 -окси-бис-пропана. Соль отфильтровывают и оставляют на ночь для просушивания в вакууме при 80°С. Получают 18,3 мае.ч. (35,3%) моно- хлоргидрат 2-пропанолята (1:1) метил-1 -(-6-амино-2,3-дигидро-4Н-1 -бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоно- вой кислоты, TO пл. 146,0 С (соединение 1 .135).

Пример 8. К перемешиваемому раствору, содержащему 2,8 мае .ч. метил-1 -(б-амино-2,3-дигидро-4Н-1 -бен- зопиран-4-ил)1Н-имидазол-5-карбоно вой кислоты в 50 мае.ч. уксусной кислоты, добавляют 4 мае.ч. ангидрида уксусной кислоты. Содержимое реакционного сосуда оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в трихлормета- не. Полученный раствор промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия. Органический слой выпаривают, а остаток превращают в соль азотной кис:лоты в 2-пропаноне. Соль отфильтровывают, сушат в вакууме и получают 3,4 мае.ч. (44,9%) мононитрата ме

7064810

тил-1-Ј6-(ацетиламино)-2,3-дигидро- -4Н-1 -бенэопиран-4-шГ}-1 Н-имидазол- -5-карбоновой кислоты, т. пл. 159,3 С

, (соединение 1.136).

П р и м е р 9. Смесь, состоящую

из 4,4 мае.ч. монохлоргидрата метил-1 -(6-амино-2,3-дигидро-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоно)0 вой кислоты, 4 мае .ч. полиоксимети- лена, 2 мас„ч. уксуснокислого калия, и 200 мае.ч. метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при 50°С с 2 мае.ч. 10%-ного

15 катализатора - палладия на угле.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток растворяют в трихлорметане. Органи20 ческий слой промывают раствором кис- лого углекислого натрия и водой,

сушат, фильтруют и выпаривают,, Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтро25 вывают, сушат в вакууме при 70 С и получают 3,3 мае.ч. (73,4%) дихлор- гидрата метил-1- 6-(диметиламино)- -2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-ил - -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты,

30 т. пл. 136,5°С (соединение 1,137). Пример 10.К перемешиваемому раствору, содержащему 6,0 мае«ч. мононитрата метил-1- 3,4-дигидроспи- ро-(2Н-1 -бензопиран-2,1-циклопен- тан)-4-кл -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты в 135 мае.ч о метанола, до- бавляют 3,2 мае.ч. брома. Смесь пе- ремепшвают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переливают .

4Q в воду и содержимое реакционного со- , суда подщелачивают. Продукт экстрагируют 1,11 -окси-бис-этаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток превращают в соль азотной кислоты

45 в смеси, состоящей из 16 мае.ч.

2-пропанона и 40 мае.ч. 2,2 -окси- -бис-пропана, Соль отфильтровывают, сушат в вакууме и получают 4,4 мае.ч. (48,4%) мононитрата метил-1-Јб-бром50 3,4-дигидроспиро-(2П-1-бензопиран-2,1 -циклопентан)-4-кгГ -1Н-имидазол- -5-карбоновой кислоты, т. пл. 162,3 С (соединение 1.63).

Пример 11. К раствору, со,,. держащему 32 мае.ч. метил-1-(6-бром-2,-3-дигидро-4Н-1 -бензопиран-4-ил)- j -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты в 90 мае.ч. ,и-диметилформамида, добавляют 8,6 мае.ч. цианида меди U). Содержимое реакционного сосуда оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 350 мае.ч, 10%-ного раствора цианида натрия в виде и все это перемешивают в течение 1 ч при 60 С, Полученный продукт экстрагируют метилбенэолом, Экстракт сушат, фильтру- п собирают,, а элюент выпаривают. Оста- ют и выпаривают. Остаток очищают ко-ток кристаллизуют из гексана. Полулоночной хроматографией (высокопроизводительная жидкостная хроматография) на силикагеле с использованием смеси гексана с метиловым эфиром уксусной кислоты (в отношении 85:15 по объему) в качестве носителя. Чистые фракции собирают, а элюент испаряют. Остаток превращают в соль азотной кислоты в 2-пропаноле и 2,2 -ок- си бис-пропане. Соль отфильтровывают, сушат и получают 7 мае .ч. (20S2%) мононитрата метил-1-(б-циано-283 ди- гидро-4Н-1-бензопиран-4-ил)-1Н-ими- дазол-5-карбоновсй кислоты, т. пл. 169,6°С (соединение 1,147).

Пример 12. Раствор, содержащий 80 мас.ч. мононитрата метил- -1-(2,3-дигидро-25 2-диметил-4Н 1 ченный продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,36 мае.ч. (63,5%) этил-1(2,3 дигидро-2,2-диметил-4Н- 5 -1-бензопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5- -карбоновой кислоты, т. пл. 80,9 С (соединение- 1 .138).

Пример 14. 3,3 мае.ч. 1- 20 -(2,3-дигидро-2,2-диметил-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоно- вой кислоты растворяют в 45 мае.ч. подогретого 1«,И-диметилформамида. После охлаждения до комнатной темпе- 25 ратуры добавляют 2 мае .ч . 1 , l -кар- бонил-бис(1Н-имидазола) и содержимое реакционного сосуда перемешивают .1 ч при комнатной температуре, Затем содержимое нагревают до ±80°С и до35

-бензопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-кар- 30 бавляют смесь, состоящую из 0,1 мае.ч. боковой кислоты и 80 мас.ч, 50%-ного раствора гидроокиси натрия в 200 мас.ч воды, перемешивают 2 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и продукт оставляют для кристаллизации. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, дважды отмывают водой и сушат в вакууме -при 80°С. Получают 52 мас.ч. (82%) 1-(2,3 дигидро-2,2- -диметил-4Н 1-бензопиран-4-ил) -имидазол-5-карбоновой кислоты, тГ пл. 245,5°С (соединение 1.132).

раствора натриевой соли циклогексано- ла и 3 мас.ч, циклогексанола. После перемешивания в течение 5 дней при i80 С смесь выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием трихлорметана в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из . гексана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат. Получают 0,91 мас.ч, (20,5%) циклогексилового эфира 1- -(2,3-дигидро-2,2-диметил-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоноПример 13. Раствор, содер- 45 вой кислоты т« пл- 128,1°С (соедижащий 3,3 мас.ч. 1-(2,3-дигидро-2,2- -диметшг-4Н-1-бензопиранил-4-ил)- -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты в 45 мас.ч. подогретого К,И-диме- тилформамида, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2 мас.ч. 1,1(-карбонил-бис-1Н-имидазола. Содержимое реакционного сосуда перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения углекислого газа (,30 мин). Смесь нагревают до и добавляют 2,4 мас.ч. этанола и 0,1 мас.ч. этилата натрия. Перемешивание продол-

нение 1 .139).

Пример 15. Раствор, содержащий 4,2 мас.ч. метил-транс-1- -(2,3-дигидро-2-метил-4Н-1 -бензопи- зд ран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты и 12 мас.ч. иодометана в 65 мас.ч. дихлорметана, перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, а остаток дважды перекристаллйзовывают из 2, 2-окси-бис--пропана. Полученный, продукт отфильтровывают, сушат и получают йодистый транс-1-(2,3-дигид- ро-2 метил-4Н-1-бензопиран-4-ил)55

жают три дня при . После выпаривания остаток растворяют в воде и трихлорметаке. Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием трихлорметана в качестве подвижной фазы. Чистые фракции

ченный продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,36 мае.ч. (63,5%) этил-1(2,3 дигидро-2,2-диметил-4Н- -1-бензопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5- -карбоновой кислоты, т. пл. 80,9 С (соединение- 1 .138).

Пример 14. 3,3 мае.ч. 1- -(2,3-дигидро-2,2-диметил-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоно- вой кислоты растворяют в 45 мае.ч. подогретого 1«,И-диметилформамида. После охлаждения до комнатной темпе- ратуры добавляют 2 мае .ч . 1 , l -кар- бонил-бис(1Н-имидазола) и содержимое реакционного сосуда перемешивают .1 ч при комнатной температуре, Затем содержимое нагревают до ±80°С и до5

0 бавляют смесь, состоящую из 0,1 мае.ч.

раствора натриевой соли циклогексано- ла и 3 мас.ч, циклогексанола. После перемешивания в течение 5 дней при i80 С смесь выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием трихлорметана в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из . гексана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат. Получают 0,91 мас.ч, (20,5%) циклогексилового эфира 1- -(2,3-дигидро-2,2-диметил-4Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты т« пл- 128,1°С (соединение 1 .139).

Пример 15. Раствор, содержащий 4,2 мас.ч. метил-транс-1- -(2,3-дигидро-2-метил-4Н-1 -бензопи- ран-4-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты и 12 мас.ч. иодометана в 65 мас.ч. дихлорметана, перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, а остаток дважды перекристаллйзовывают из 2, 2-окси-бис--пропана. Полученный, продукт отфильтровывают, сушат и получают йодистый транс-1-(2,3-дигид- ро-2 метил-4Н-1-бензопиран-4-ил)

-5-(метоксикарбонил)-3-метил-1Н-ими- дазолий (соединение 7.04).

Пример 16. К перемешиваемому и охлажденному до 0°С раствору 5,4 мае.ч. метил-транс-1-(2,3-дигид- ро-2-метил-4Н-1-бензопиран-4-ил)- -1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты в 130 мае.ч. дихлорметана. добавляют 3,4 мае.ч. 3-хлорбензолнадкарбоновой кислоты. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают до 100 мае„ч. водного раствора кислого углекислого натрия (0,03 М) и водой, сушат, фильтруют, выпаривают при тем пературе ниже 30°С. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика- геле с использованием смеси трихлор- метана и метанола, насыщенной аммиа- ком (в отношении 95:5 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фрак ции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из гексана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают N -оксид метил-транс-1-(2,3- -дигидро 2-метил-4Н-1 -бензопиран-4- -ил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (соединение 7.101).

Все другие соединения и промежуточные продукты, представленные в табл. 1 - 8, могут быть получены ана логичными методами синтеза.

Пример 17. Гербицидное действие в предвсходовый период.

В теплице непосредственно после высева испытываемых растений в посевные ванночки поверхность почвы обрабатывают водной дисперсией испытываемых соединений, полученной из 25%-ного эмульгирующегося концентрата или из 25%-ного смачивающегося порошка с испытываемыми соединениями, которые вследствие своей недостаточной растворимости не могли быть приготовлены как эмульгирующиеся концентраты. Используют две различные серии концентраций, соответствующие 1 и 0,5 кг испытываемого соединения на гектар соответственно Посевные ванночки выдерживают в теплице при 22-25°С и 50-70%-ной относительной влажностиk Результаты эксперимента оценивают через три недели по следующей шкале: - растения не взошли или полностью увяли; 2-3 - очень сильное действие; 4-6 - умеренное действие; 7-8 - легкое действие; 9 - действие не наблюдалось.

7064814

В этом эксперименте испытываемые соединения формулы (l) оказываются наиболее эффективными против однодольных травянистых сорняков, в то время как культурным растениям, таким как кукуруза, при данных дозах применения не нанесено вреда или лишь незначительные повреждения.

.Q Результаты (предвсходовый эксперимент) приведены в табл. 9.

Пример 18. Гербицидное действие в послевсходовый период (контактный гербицид).

.г Большое число сорных и культурных растений опрыскивают в период после появления всходов в стадии 4-6-го листа водной дисперсией активного ингредиента в количествах 4 и 2 кг/га

20 при 24-26°С и относительной влажности 45-60%. Результаты эксперимента оценивают по меньшей мере через 15 дней после обработки по той же шкале, которую применяют при оценке резуль25 татов обработки до появления всходов.. В этом эксперименте соединения формулы (l) оказываются также более эффективными против сорных растений. Культурные растения (кукуруза и рис)

3Q либо вовсе не повреждаются, либо повреждаются только при более высоких концентрациях испытываемого соединения.

, Результаты послевсходовой обработки приведены в табл 10.

Пример 19. Гербицидное действие в пересаженных рисовых культурах.

40 25-дневные побеги риса сорта Yamatiino пересаживают в большие пластмассовые контейнеры. В эти же контейнеры высевают семена сорняков, а именно, ежовник, seirpus, mono45 choria и стрелолист. Контейнеры заливают водой до такого уровня, чтобы слой воды толщиной 2,5 см покрьюал поверхность. Через три дня пребывания в условиях теплицы в слой во50 ды добавляют разбавленные водные дисперсии активных соединений в дозах 2000, 1000, 500, 125 и 60 г активного ингредиента на 1 га. Контейнеры держат в теплице в течение четырех

55 недель при 25°С и высокой влажности, Оценку экспериментов проводят по шкале повреждений, представленной в примере 17.

Результаты сведены в табл. П. .

15

Предвсходовая гербицидная активность.

В теплице высевают семена испытуемых растений в пластиковые горшки, заполненные песчаной почвой который затем покрывают слоем 0,5 см той же почвы. Испытуемые соединения растворяют в ацетоне (100 мг соединения в 4 мл ацетона), а затем разбавляют водопроводной водой непосредственно перед применением. В каждый горшок попадает 20 мл испытуемого раствора, который равномерно распределяют по поверхности почвы с помощью пластикового шприца. Разбавление испытуемого раствора осуществляют таким образом, что количество активного ингредиента на горшок соответствует 4 кг/га.

Испытуемые растения приведены в табл0 12 и 13.

Во время всего периода испытаний (4 недели) горшки выдерживают на стеллажах при обычных условиях теплицы. Температура и влажность меняются в соответствии с временем дня и сезоном.

Гербицидную активность оценивает по шкале роста растений, следуя полулогарифмической шкале: 1 - нет эффекта (рост, сравнимый с необработанными растениями); 2 - 4,5% эффекта; 3-5% эффекта; 4-10% эффекта; 5-15% эффекта; 6 - 25% эффекта; 7 - 35% эффекта; 7-8-50% эффекта; 8 - 6795 эффекта; 9 - 100% эффекта (полное уничтожение растений) ,

Оценка 8,9 (тзбл, 12) указывает что гербицидная активность составляет около 85%, тогда как оценка

(8)9

ность ближе к 9, чем к 8, а

блиясе к 8, чем к 9.

указывает, что указанная актив8(9)

Формула изобретения

Способ получения производного 1-гетероциклил-1Н-имидазол-5-карбо- новой кислоты общей формулы I

NRJO-COOR,

к&

70648tb

где R - водород или меркаптогруппа;

R2 - водород, С -С-у-алкинил,

С -Ст-циклоалкил, кокси, С -С -алкил или арил- -С -С -алкил;

п О, 1 или 2;

Y - группа CH2-S(o)m-CH1-0-, СНг-М(Е) или -CH-N-, где гетероатом связан с атомом углерода бензольного кольца и m О, 1 или 2, Е - водород, С -С -алкил, C -Cg-ал- каноил или 4-метилфенйлсуль- фонил;

ю

15

5

0

5

0

R,R,Rg. и R6 - каждый независимо

водород, Cj-Cg-алкил, моно-i или ди-(арил)-С4-С5-алкил, С -Cfe-алкоксил, галоид, Сз-С7-алкенил, арил, -алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, (С «-С -алкок- сил, замещенный 1-3 атомами галоида, или R э и R взятые вместе могут образовать конденсированный бензольный остаток, который может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран среди водорода, С -С -алки- ла, С(-С5-алкокси, галоида, С,-С -алкила, замещенного 1-3 атомами галоида, C -Cg-- -алкокси, замещенного 1 -3 атомами галоида, нитрогруп- пы, аминогруппы и NH-CO-Q, или R j и Rq, являются геми- нально замещенными, они смогут образовать спироцчк- лическое углеродное кольцо 7

с,-с

S

0

5

- каждый независимо водород, С,-С5-алкил, Сч-С5-алкокси, галоид, С,-С3-алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С,-С5-алкокси, замещенный 1-3 атомами галоида, циано- группой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди- -Сч -С -алкиламино или NH- -CO-Q, где Q - С -Су-алкил и арил является фенилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран среди С(-С5 алкила, С -СЈ-алкокси и галоида,

17

причем RjjR, R5 и R& имеют указанные значений,

могут быть замещены у любого атома углерода, образуя Y-содержащую часть бицик- лической кольцевой системы включая GHz. или СН-группу, или -(СНг.)уг или -CH2S-, -СНгО -, CH2N(E)- или -СН- -N-фрагменты,

его соли или стереохимически изомерной формы, отличающийся тем, что конденсируют соединения общей формулы II

О

нс-и-шг-со(Жг

Ш5

iCHito

где , n и Y имеют указанные

значения с -алкиловым сложны эфиром муравьиной кислоты,

в присутствии основания в среде инертного реакционного растворителя и обрабатывают полученный промежуточный продукт общей формулы III

Rl

П

О

И

л(СВДп

где , n и Y имеют указанные

значения;

Z - атом щелочного металла ,

изотиоцианатом щелочного металла в присутствии кислоты, полученное таким образом соединение 2-меркапто- имидазола формулы 1а

JSI

fyOOC-0-SH

7064J13

где RЈ-RЈ и HM6101 указанные значения,

выделяют или подвергают взаимодей- . ствию с нитратом натрия в присутствии азотной кислоты в водной среде с выделением целевого продукта, где RJ - водород, или переводом целевого продукта, где R - водород, или меркапто- Ю группа, в соль обработкой кислотой или основанием, или выделением целевого продукта в виде его стереохимически изомерной формы.

5

Приоритет по признакам:

0 дифторметокси, нитро, амино или

-NH-CO-G, где G - С,-Сб алкил; Rg и R4 - каждый независимо водород, С -С6-алкил, Сf-C6-алкокси, галоген, трифторметил, дифторметокси, нитро,

5 амино, фенил или -NH-CO-G; где G - C -Cg-алкил или R и R,j. вместе образуют конденсированное бензольное ядро или спироциклическое углеродное кольцо с 3-7 атомами углерода.

QЕг - водород, С1-С7-алкид, С -С7-алкенил, С -С7 алкинил или -циклоалкил; n - О, 1 или 2, Y группа , -CH4-0, -СНг-КЕ

или , где гетероатом присоединен к атому углерода бензольного кольца, Е - водород, C -Cg-алкил или С -С у-алканоил;

С,-С7-алкил или арил-С -С5-алкил; Y - группа -СНг-5(о)т, т - 0 или 2,

-CHi-N- Е

где Е - 4-метилфенилсульфо- нил; R-j ,R,j. ,R5 ,R6 - каждый независимо водород, C -Cg-алкил, моно- или ди-(арил) C -Cg-алкил, С(-С -алкокси- галоид, С3-С7-алкенил, арил-С1-С5- -алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С,-С -алкокси, замещенный 1-3 атомами галоида; R и R4 вместе образуют конденсированный бензольный ос-таток, который может быть замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, С -С5 алкила, С -С5 алкок

19

си-галовда, С -Су-алкила, замещенного 1-3 атомами галоида С -С -алкок- си, замещенного 1-3 атомами галоида, нитро-, амино- и -NH-CO-G или R5 и RH являются геминально замещенными, они могут образовать спироцикли- ческое углеродное кольцо с 3-7 атома ми углерода R7 и Eg каждый, незави57064820

-алкилокси, галоид, С,,-С -аЛкил, замещенный одним или тремя атомами галоида, циано, нитроt амино, моно- ди- -С -Су-алкиламино- или -NH-CO-G,

5 G - С -С -алкил и арил-фенил замещенный одним или тремя заместителями, каждый независимо выбран из -алкила, С -С -алкокси- или галоида,

N

AJUooR,

N

Н

сн„ о

Таблица 2

Таблица 3

Н

Н

Т.пл. 186,3 С

25

NЯ

RljgLcooR2

26Таблица 4

Таблица 5

N.

RiAjLcOOR2

N

27

1570648

N.

Rj-O-COOR

Н

сн, н

Т. пл. 87,5-89°С -о.

НН Н

SH СН, ННН -Н Т. пл. 194-195 С

Н СН1 2-ШЦ 2-СН3 Н Н HNO (т. пл. 66,1°С)

5,03 5,04 5.15

Н

SH

н н

СН3

сн3

СН3

ННН Н Т, пл. 131-132°С

ННН Н Т. пл. 209°С (разл.)

Н НН Н .ННО (т. пл. 163,5°С,

разл.)

ННН Н Т. пл. 202°С (разл.)

онс /снг-соояг «Г

28 Таблица 6

Т. пл. 87,5-89°С -о.

Т. пл. 194-195 С

Таблица 7

Таблица 8

Кукуруза

Alopecurus myos

Росичка (digitaria sang

« Ежовник крестьянский

Грудинка колючая Щирица колосистая Chenopodium sp. Хризантема бесплодная Galium aparine Фиалка трехцветная Вероника тимьянолистная Solanum nigrum

Таблица 9

31

Рис сорта Jamabino Ежовник Seirpus

Monochoria Стрелолист

Рис сорта Jamafcino

Ежовник

Seirpus

Monochoria

Стрелолист

л

Рис сорта Jamabino Ежовник

Соединение1.104

567899

111111

111112

111112

444566

Соединение1„05

999999

111133

111113

111113

444689

Соединение1 .08

889999

111112

Таблица 10

Таблица И

Известное соединение: N у сооснз

Таблица 12

сн

СН3

Предлагаемое соединениеj, Л

у соосн3

НН

2-(CHt)5-2 2-(СНгХГ-2 НН

6-Вг Н 7-СН,

6-CN

2-СН-, 2-C,-HT-i 6-F

Редактор Н. Гунько

Составитель Г. Жукова

Техред Л.Сердгокова - Корректоре. Шекмар

Заказ 1461

Тираж 324

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„, д. 4/5

Таблица 13

9 9 8

(8)9 9

Подписное