Способ получения 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолов Советский патент 1987 года по МПК C07D233/56 A61K31/4164 A61K31/4196 A61P25/08 C07D249/08 

Изобретение относится к новым 1 -(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолам, обладающим противосудорожными свойствами.

Цель изобретения - способ получения новых азолов, обладающих новыми для данного ряда соединений свойствами.

Пример I. Смесь из 10ч 1 -(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол- 1-ил)-этанонмоногидрохлорида и 10 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение I ч. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают ледяной водой. Все нейтрализуют карбонатом калия и продукт экстрагируют дважды 2 ,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сутат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пент ноне.Соль отфильтровьгаают и кристаллизуют из этанола, что дает 5.1 ч (40%) мононитрата (Z)-l- 2-хлор-2- (2,4-дихлорфенил)этенил -1Н-имидазо- ла; т.пл.161,4(соединение Т).

Приме р2. К перемешанной смеси 20,2 ч мононитрата (Z)-1 - 2-хлор- 2- (2,4-дихлорфенил)этенил -IН-имид- ачола, 100 ч воды и 70 ч 2,2 -окси- биспропана добавляют 5 ч гидроксида аммдния. Все перемешивают в течение 5 мин. Слои отделяют. Жидкую фазу экстрагируют 35 ч 2,2 -оксибиспропа- h a. Об7:.единенные органические слои промывают водой, высушивают, отфильт роиьюают и выпаривают, что дает 15,9 ч (г)-1- 2-хлор-2-(2,4-дихлор- феншОзтенилЗ- Н-имидазола; т .пл . 59,1 С (соединение 2).

Пример 3. К перемешанной смеси 12,76 ч мононитрата (Z) хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил -1Н- имидазола, 120 ч воды и 70 ч 2,2- оксибиспропана добавляют 3,5 ч гидроксида ам {ония. Все перемегаивают до однородного состояния. Слои отделяют Жидкую Лаэу экстрагируют 35 ч 2,2 - оксибиспропана. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают, отфилътровыиают и иьmap maют в вакууме. Остаток превращают в хло- ристонодоро;тую соль в 64 ч 2-пропа- нола. (оль oт)ильтpor ывaют, промы- 2-iiponanoHOM и сушат в Е1акууме, что дает 8,5- ч моногидрохлорида (Z) -1 - 2-хлор-2- (2 ,4-дихлор(1енил)эте-

322978 2

нил -1Н-имидазола; т.пл.178,8 С (соеди}1ение 3)

П р и м е р 4. Смесь 10 ч моно- гидрохлорида 1 - (2,6-дихлорфеиил)-2- 5 (1Н-имидазол-1-ш)этанон и 20 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном и 300 ч воды доfO бавляют по каплям за 1 ч. Все нейтрализуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют дважды дихлорметаном. Экстракт сутаат, фильтруют н выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан. Чистые фракции собирают н элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,220 оксибиспропане. Соль отфильтровьша- ют и кристаллизуют из 4-метил-2-пен- танона, что дает 4,6 ч (40%) мононитрата (Е+7.)-1- 2-хлор-2-(2,6- дихлорфенил)этенил -1Н-имидазола;

5 т.пл.122,3 с (соединение 4).

Таким же образом получают соединения, приведенные в табл.1.

5

ПримерЗ. К перемешанной

смеси 1,9 ч мононитрата (Е) хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил -1Н- имидазола, 50 ч воды и 75 ч трихлор- метана добавляют I,0 ч карбоната калия. Все перемешивают до получения прозрачного раствора (рН 8-9). Органический слой отделяют, высушиваг ют,фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2 оксибиспропане и 2-пропаноле, Соль отфильтровьшают и высушивают, что дает 1,5 ч (86%) моногидрохлорида (Е)-1 - 2-хлор-2- (2,4-днхлорфенил) этенил -IН-имидазола; т.пл.203,2°С

(соединение 24) .

П р и м е р 6. Смесь 30 ч хлористоводородного 1 -(2-метоксифенил)-2- (1Н-имидазол-1-ил)этанона и 60 ч. пентахлорфосфорана перемешивают и

нагревают в сосуде с обратным холоильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют 600 ч. дихлорметана и доба шяют 100 ч. карбоната калия. Затем воду по каплям добавляют в

течение 2 ч. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сутиат, фильтруют и выпариают. Остаток очитчают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя трихлорметан и качестве элю- ента. Чистые Лракцич собтфают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, что дает 7 ч. (22%) 1 - l ,2-дихлор-2-(2- метокснфенил)этепилП-1Н-имидаэола; т.пл.101,4 С (соединение 25).

Тзким же способом получают соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7.Смесь 23 ч. 1 -(2- бром-4-хлорфенил) -2- П Р -им1вдаэол-1 - ил)-этанона, 23 ч, пентахлорфосфора- на и 17 ч. фосфорилхлорида перемешивают И нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 260 ч, дихлорметана. Этот раствор добавляют по каплям в течение 2 ч к раствору 300 ч. карбоната калия в 500 ч, воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дважды . 2,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в этилацетате и 2,2 -окси- биспропане. Соль отфильтровывают и очищают обращенно-фазовой хроматографией над ifi Chroper RP 18, используя смесь метанола, содержащего 0,1% N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и воры, содержащей 0,5% ацетата аммония, {65:35 по объему) в качестве элюента

Первую фракцию отбирают и элюент вьтаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильт- ровьгоают и кристаллизуют из 4-метил- 2-пентанона, что дает 2,9 ч- (10%) мононитрата (Е)-1- 2-(2-бром-4-хлор- фенил )-2-хлорэтенил -1 Н-имидазола; т .пл . 1 62 j9 C (соединение 36).

Вторую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтро- вьшают и кристаллизуют из 4-метил-2 пентанона, что дает 3,3 ч. (11%) мононитрата (Z)(2-бром-4-хлорфе- нил)-2-хлорэтенил -1Н-имидазола; т.пл. 1 67 ,8 с соединение 37/.

Таким же способом получают;

моионитрат (Z)-1 - 2-хлор-2-(2,4- дибромЛенил)этенил -1Н-имидазола; т.пл.1б2,4 С (соединение 38);

229784

мононитрат (Е)-1 - 2-хлор-2-(2,4- дибромфенил) чтени; - 1 |-ими, ;азола ; т.пл. 17р,4°С (соединение 39);

мононитрат (Z) - 1 - 2- f(1 , l -бифе- НИЛ)-4-нп -2-хлорэтенил -1Н-имидазола ; т.пл. 186,5 - 187,2°С (соединение 40) ;

мононитпат (Е)(1 ,1 -бифенил- 4-ил)-2-J хлорэтенил -1Н-имидазола; fO т.пл.I55,7-156,0°С (соединения 4l);

мононитрат (Z)-1 - 2-хлор-2-(2- хлор-4-метилфенил)зтенил - IН-имидазола ; т.пл.153,6 С (соединение 42); мононитрат (Е)- 1 - 2-хлор-2-(2- 15 хлор-4-метилфенил)зтенил -1Н-имидазола; т.пл. 144,4 С (соединение 43). I

П р и м е р 8. Смесь 20 ч. 1-(4- бром-2-хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триа- зол-1-ил)зтанона, 40 ч. пентзхлорфос форана и 300 ч. 1,2-дихлорэтана пере- мещивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Лобавляют 300 ч. карбоната калия и

,f. 650 ч. дихлорметана и осторожно по каплям добавляют воду до объема приблизительно 1500 ч. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промьтают водой, сушат, фильтруют и вьтаривают. Остаток очищают обращенно-фазо- вой Х1юматографией (жидкостная хроматография под высоким давлением - ЖХВЛ) над Sfi Chroper RP IB, используя смесь 75% метанола, содержащего 0,1% N-(1-метилэтил)-2-пропанамина и 25% воды, содержащей 0,5% ацетата а тмония в качестве элюента.

Первую фракцию (Е-изомер) отбира.п ют и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из гексана при О С. Продукт отфильтровьтают и высушивают в вакууме при 60 С, что дает 7,9 ч. (37%) (Е)(4-бром-2-хлорфенил)., 2-хлорэтенил -1Н-1 ,2 ,4-триазола; т.пл. 84,0 С (соединение 44).

Вторую фракцию (Z-изомер) отбирают и злюент . Остаток кристаллизуют из гексана при О С.

гп Продукт отфильтровывают и высуfLr r

шинают в вакууме при пО С., что дает 0,36 ч. (Z)-1 - 2-f4-бром- 2-хлорфенил)-2-х:юрттенил -1Н-1 ,2, 4-триазола; т.пл. 96,0 С (соедине- ние 45).

Аналогично, используя экн1талент- ные количества подходящих исходных материалов, получают соединения, приведенные в табл. 3.

30

513229786

Таким же способом приготавливаютру 350 ч. карбоната калия в 500 ч.

поды при перемешивании в течение ночи. Продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт сушат, фильтруют и вы(Z)-l- 2-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)- 2-(4-фторЛенил)этенил -1Н-имидазол; г.гш.104,4 С (соединение 5А);

(Е)-1 - 2-хлор-1 -(2 ,4-дихлорфенил)- 2-(4-фторфенил)этенил -1Н-имидазол; т.пл.146,2 С (соединение 55),

П р и м е р 9. Смесь 18,7 ч. 2- (1 Н-имидазол-1 -ил I -1 -фенилэтанона, 37,4 ч. пентахлорида фосфора и 240 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником. Смесь разбавляют дихлормета- ном. Этот раствор по каплям в течение 2 ч добавляют к раствору 350 ч карбоната калия в 500 ч. воды. Перемешивание продолжают всю ночь. Ор- ганическш слой отделяют и водную фаЗУ экстрагируют дихлорметаном. Объе- 20 аммония. Чистую фракцию отбирают и

диненные opraHi-гческие слои промывают водой, высушивают,фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают, растирают в порошок в 2-пропаноне, отфильтровывают ч кристаллизуют из 2-пропанола Продукт отфильтровывают, основание высвобождают раствором карбоната калия и экстрагируют трихлорметаном Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматограЛией над силикагелем, используя смесь метилбе}{зола и эта- {ола (98,5:1,5 по об1)ему) в качестве элюента. Чистые фракции отбирают и элюент выпаривают. Остаток превра тают в нитратную соль в 2,2- оксибиспропане. После перемешивания

течение ночи соль отфильтровьгаают и кристаллизук т из этанола. Всему дают отстояться в течение ночи. Продукт

отфильтровьгоают и сушат в вакууме при 60 С, что дает 4 ч. (14%) моно40 сана. Осажденньй продукт перемеши- ают всю ночь. Его отфильтровьшают и сушат в пистолетной сушилке при комнатной температуре, что дает 4,4 ч. (9%) мононитрата (Z),2- нитрата (Z)-l-(2-хлор-2-Ленилзтенил)- 45 дихлор-2-(2,4-дибромфенил) этенил - 1Н-имидазола, т.пл.144,0°С (соедине- 1Н-1 ,2 ,4-триазола. т.пл.98,1 с (сое- ние 56) .динение 62).

Таким же способом получают соединения, приведенные в табл.4.

Бторую фракцию (Е-изомер собира- CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток

Пример 10. Смесь 55 ч. I- (22 ,4-дибромЛенил)-2-(1 Fi-1 ,2 ,4-триБторую фракцию (Е-изомер собир CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток

обрабатьшают активированным древес углем. Последний отфильтровыва

азол-1-ил)этанона, 70 ч. пентахлорфос- ют и фильтрат вьтаривают. Остаток форана и 180 ч. 1,2-дихлорэтана пере- превращают в нитратную соль в насг большом количестве 2,2 -оксибиспро на и гексаиа. (Осажденный продукт перемешивают всю ночь. Его отфильт ровывают (фильтрат отводят в сторо ну) и сушат в пистолетной сушилке

мешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После ох.чажления добавляют ди- тслорметан. Геакиислшую смесь по каплям в течение 2 ч добавляют к раствопap maют до сухого состояния. Остаток превращают в нитратную соль в 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают (и отгребают в сторону) и фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют небольшое количество азотной кислоты. Осажденный продукт отфильтровьгеают (фильтрат отводят в сторону) и очшцают вместе с солью, которая была отделена в сторону, путем обращенно-Лазовой хроматографии (ЖХВД) над(Ь1 )СЬгорег RP 18, используя смесь 70% метанола, содержащего 0,1% N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и 30% воды, содержащей 0,5% ацетата

вьтаривают элюент. Остаток кристал- лиз:лот из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и фильтрат, вместе с фильтратом, который был

отведен в сторону, нейтрализуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют трихлорметаном.Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают .Маслянистый остаток очи1 (ают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь ме- тилбензола и этанола (99: 1 по объему) в качестве элюента.

Первую фракцию (Z-изомер) собирают и вьппаривают элюент. Остаток обрабатьтают активированным древесным углем. Последний отфильтровьшают и выпаривают. Остаток превра - в нитратную соль в небольшом кол1гчестве 2,2 -оксибиспропана и гек

Бторую фракцию (Е-изомер собира- CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток

обрабатьшают активированным древес- углем. Последний отфильтровывабольшом количестве 2,2 -оксибиспропана и гексаиа. (Осажденный продукт перемешивают всю ночь. Его отфильтровывают (фильтрат отводят в сторону) и сушат в пистолетной сушилке

при комнатной температуре, что дает первую фракцию 3,7 ч. (7%) мононнтр та (Е)-1- l,2-лихлор-2-(2,4-днбром- фенил )этенил -1 Н-1 ,2,4-триазола, т.пл. 126, (соединение 63).

Пример II. Смесь 29,0 ч. мо ногидрохлорида 1-(2-бром-4-метокси- фенил)-2-(|Н-имидазол-1-ил)этанола, 58,0 ч. пентахлорида фосфора и 360 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют ди- хлорметаном. Полученньш раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к реремешанному раствору 300 ч. карбоната калия в 500 ч. воды. FlepeMeDJH- вание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промьшают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метипбензола и три- хлорметана (75:25 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратную соль в этил- ацетате , и 2,2 -океибиспропане.Соль .ртфильтровьшают и кристаллизуют из этилацетата ,что дает после сушки при 80 С в вакууме в течение ночи 0,7 ч (1%) мононитрата 1 - 2-(2-бром-4- метоксифенил)-1,2-диxлopэтeнилJ-lН- имидазола, т.пл.124,9 С (соединение 64) .

П р и м е р 12. Смесь 30,0 ч. 2-(1Н-имидазол-1-ил)-1-(2-нафтале- нил)-этанона, 60,00 ч. пентахлорфос- форана и 40 ч. I,1,2,2-тетрахлор- этана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 260 ч. дихлорметана и добавляют 300 ч. карбоната калия. Затем 250 ч. воды добавляют по каплям за 2 ч. и последовательно добавляют больше воды. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промьшают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток переводят в нитратную соль в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильт- ровьшают и кристаллизуют из этанола

229788

(акт(твированный древесньш уголь) , что дает 7,9 ч. (20) мононитрата (Z)-I- 2-хлор-2-(2-нафталенил)этенил -I Fi- имидазола, т.пл. 150,l c (соедине- 5 ние 65).

Пример 13. Смесь 30 ч. 2- (1Н-имидазол-1-ил)-1-(2-нафталенш1)- этанона,бО,0 ч.пентахлорида фосфора

JO и 40 ч. 1,1,2,2-тетрахлорэтама перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют

f5 карбонат калия и по каплям воду в течение 2 ч. До завершения добавляют еще 500 ч воды и перемешивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют метилбензолом. Органи20 ческий слой сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и трихорметана (75:25 по объему) в

25 качестве элюента. Чистые фракции

собирают и элюент выпаривают. Остаток превра тают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и рас30 тирают в порошок в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанона, что дает 1,3 ч. мононитрата (Е)-1 - 2-хлор-2-(2-нафтале- нил)этенил -1 Н-имидазола, т.пл.

35 131,0 С (соединение 66).

Пример 14. Смесь 10,0 ч. мо- ногидрохлорида 1 -(2,4-дихлорфенил)- 2-(IН-имидазол-1-ил) этанона,и 20,0 ч.

Q пентабромфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холо- диль}П{ком в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют 30,0 ч. кар боната калия с последующей добавкой по каплям воды в течение 2 ч. Добавляют больше воды и все нейтрализуют карбонатом калия. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объеди ненные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток оч1пиают капиллярной хроматографией над си:ижагелем используя в качестве элюента ди- хлорметан.Чистые фракции собирают и

,5 выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратн то СОЛ1, н 4-мотил-2- пентаноне и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пснт;1Ноиа, что дает

3,5 ч. (27%) мононитрата (E+Z)-1- 2-бром-2-(2,4-дихлорфенил)зтенил - 1Н-имидазола, т.пл. 137,9°С (соединение 67 .

Пример 15. Смесь 15,6 ч хлористоводородного 1-(2,4-дихлорфенил )( 1 Н-имидазол- I -ил) этанола и 31,2 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником за 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Этот раствор добавляют к раствору 100 ч. карбоната калия в воде за 2 ч. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и вьтаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метилбензола (50:50 по объему) в качестве элюен- та. фракцию собирают и выпаривают элгоент. Остаток превращают в соль этандиоата в 4-метил-2-пентано- не и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4- метил-2-пентанона, что дает 1,9 ч. (8%) (Z)-l- 2-бpoм-2-(2,4-диxлop- фeнил)этeнил -IН-имидазолэтандиоата (1:1), т. пл. 183,4 С (соединение 68) .

П р и м е р 16. Смесь 35,0 ч. 1 - (2 ,4-дихлорфенил) -2-(1 }1-имидазол- 1-ил)-этанон-4-метилбензолсульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником Б течение 4 ч. Реакционной смеси дают остыть и разбавляют трихлорметаном. Этот раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к раствору 400 ч. карбоната калия в 1500 ч. воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очшцают капиллярной хроматографией над силикагелем, испольяуя в качестве элюен- та метилбензол. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратичто соль в 4-ме- тил-2-пентаноне и 2,2 оксибиспропане. Соль отфильтрорьтают и очищают обращенно-фачовои хроматографией пап jf Chroper RP 18, используя смесь метанол л и воды | 35:6 по

2297810

объему) в качестве элюента. Чиг.тые фракции собирают и вьтаривают элю- ент. Из остатка высвобождают свободное основание и снова превращают в 5 нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил- 2-пентанона, что дает 2,5 ч. мононитрата (Е)-1- 2-бром-2-(2 ,4-дихлорфе- НИЛ)этенил -1Н-имидазола, т.пл. 1 44,4°С (соединение 69).

П р и м е р 17. Смесь 35,0 ч. 1- (2 ,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1 5 ил)-этанон-4-метилбензосульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакцион20 ную смесь разбавляют д}гхлорметаном. Раствор 400 ч. карбоната калия з 500 ч. воды добавляют по каплям ,в течение 2 ч при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение

ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном (рН 9-10). Органический слой промьшают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над

30 силикагелем, используя метилбензол в качестве элюента. Третью фракцию отбирают и выпаривают элюент в вакууме. Остаток превращают в нитратную соль в смеси 4-метил-2-пентанона

35 и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильт- и очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВД) над 1 Chro- per RP 18, используя смесь 70% мета- мола, содержащего 0,1% Н-(1-метил40 зтил)-2-пропанамина, и 30% воды, содержащей 0,5% ацетата аммония, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и вьтаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, что

45 дает 2,5 ч. мононитрата (Е) бром-2-(2,4-дихлорфенил)этенил - Н- имид,азола, т.пл. 148,3 С (соединение 70) .

Q Полезные противосудорожные свойства соединений формулы (l), кислых аддуктов и стереохимически,изомерных форм этих соединений иллюстрируются в испытании на максимальный

метразольный припадок.

Защита от различного рода припадков , вызываемых петразолом (пенти- лентетразол), оказывается хорошим методом количественной оценки противосудорожного потенциала испытуемых соединений.

Максимальное метразольное испытание (ими.

Самки крыс Wistar весом г подвергают голоду в течение ночи, имея воду ad libitum. Каждой крысе внутрибрюшинно вводят йодную смесь, содержащую испытуемое соединение

Че

рез 1 ч после лекарственной обработки максимальные метразольные припадки ММП вызьгоают быстрой инъекцией 80 мг/кг живого веса пентилентетрат- зола в объеме 0,4 мл/100 г веса тела в хвостовую веиу. Нижайшая эффективная зона испытуемого соединения, способная антагонизировать КЛО (распространенные клонирующие припадки), ТПЛ (тоническая обратная экстензия передних лап), ТЗЛ (тоническая- эксте зия задних лап), приводится в табл.5, соответственно в первой, второй и третьей колонке.

Соединения, перечисленные в табл.5, даны в качестве примеров полезного фармацевтического действия всех соединений, охватьшаемых формулой (I) .

С точки зрения противосудорожных Свойств, соединения формулы (I), их гислые аддукты и стереохкмически изомерные формы очень полезны при лечении конвульсий и, более конкретно, при лечении распространенных форм эпилепсии. В дополнение к ан- тиконвульсионному действию соедине-- ния формулы (I), обладают полезным антигипоксргческим действием.

Результаты испытания известных соединений даны в табл. 6.

Указанные пять соединений, подвергшихся максимальному метразоль- ному испытанию, не проявили в нем никакой активности, в то время как предлагаемые соединения в этом тесте проявили такую активность.

Предлагаемые соединения обладают антиконвульсивной активностью в противоположность известным соединениям, которые такой активности не проявляют.

Все соединения, указанные в габл.5, испыт,юают при максимальной дозе 40 мг/кг живого веса на минимум трех крысах. Все двенадцать ука

297812

занных с оединени не пызпали летального исхода при указанной дозе ни на одной крысе.

5 Формула изобретения

Способ получения 1-(2-apил-гaлo- l -этинил) -1 И-азолов общей формулы

10

20

ТЯ

Ц

R

X

АГ Halo

0

5

0

где Q R

АГ СН или N;

водород, низший алкил, арил- НИЗШ1Ш алкил или галоид; арил, в котором арил - фенил, замешенный фенил, нафталенил, тиенил, замещенньш галоидом, а упомянутый фенил является фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из фенила галоида, низшего алкила, низшего ал- кокси, трифторметила, нитро- группы, низшего алкила, замещенного фенилом, тличающийся

тем, что.

азол общей формулы

Q-

Б О I II

R-CH-C-Ar

где радикалы имеют указанные значения, или его кисльй аддукт подвергают га- логенированию при необходимости в подходящем растворителе с вьщелением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта. или свободного основания, смеси изомеров или индивидуальных изомеров.

Приоритет по признакам: 12.07.84 - при Q - СН или N; R -.водород, низшиГ алкич, арил-низ- ший алкил или галоил и Лг - арил, в котором арил - rfiemui, :1ям чт1онный фенил, нафталешы, THPHII:I, ; лчр1ченньт галоидом, а yiioMHuyTivii (Ьгнил няляет131322978 ся фенилом, имeющи от 1 до 3 замес-ром арил - фенил, замещенный фенил, тителей, каждый независимо выбранныйнафталенил, тиенил, замещенный галои- из группы, состоящей из фенила галои-дом, а упомянутый фенил является фе- да, низшего алкипа, низшего алкокси-нилом, имеющим от 1 до 3 заместителя, трифторметила, нитро, амино, или 5 каждый незанисмо выбранный из низший алкил, замещенный фенилом;группы, состоящей из галоида, низ07.11.83 при Q - СН или N; R - водород, низший алкил, арил низший алкил или галоид и Аг - арил, в кото

СН

СН

СН

N

СН

СН

СН

СН

СН

СН

Н 2-С1-С Н4 E+Z СН, 2,, E+Z

2, 4-Cl-C H

С,Н,СН

Н

Н

Н

СН,

Н

Н

Н

2,4-С1,-С,Н,- 4-F-0,H, 4-С1-СбН4

-Вг-С Н Е

5-С1-2-ТиенилD

2-Cl,i;-F-C,H,О Э

4-F-C,H

шего алкила, низшего алкокси, нитро, амино, или низший алкил, замещенный Ленилом.

т а б л и ц а 1

ание

)

,4 112,0 161,3 145,7 102,2 102,6 125,6 148,6 140,1 156,4

Таблица 3

1322978

п-N

I II Q N

I /Ar

Cl

N2,

N2,,

CH3-CF,-CgH

HNO - соль л (COOH) соль HCl - соль

Таблица 4

E E

Основание 92,I

HNO,125,9

Таблица 5

19

1322978

20 Таблица 6

Изобретение касается 1-(2-арил- 2-гало-1-этинил)- Н-азолов формулы: СН Q-NK-CH N, где К - C(R)CXAr; X - галоген; Q - СН или N; R-H, низший алкил, арил низший алкил или галоид; Аг - нафталенил, тиенил, замещенный галоидом; фенил, не- или замещенньш от одного до трех фенилом, галоидом, низшим алкилом, низшей ал- кокси группой, CF,, NOj, низшим алкилом, замегденным фенилом, или активных нетоксичных кислых аддуктов смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Применяемых в медицине как противосудорожные средства. Для выявления активности в ряду азолов получены новые соединения. Их синтез ведут галогенированием соответствующего азола или его кислого аддукта при необходимости в подходящем растворителе с выделением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта или свободного основания, смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Испытания показывают, что новые азо- лы обладают противосудорожной активностью и могут быть использованы при лечении распространенных форм эпилепсии. 6 табл. СО оо ND ГО СО 00 см

4-С1 4-Вг

2,6-С1,С,Н,- CHj-0- 4-С

4-С1-С, 4-С1

сн.

2-Cl-CjH,- СН -0Составитель Г.Жукова Редактор И.Николайчук Техред Л.Сердюкова Корректор л.Пнлнпенко

Заказ 2882/58 , Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.Д/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, Д

118,6 111,6

127,2

HNO, 129,7

4-С1

HNO,

117