Способ получения замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D498/04 A61K31/4523 A61P25/24 C07D413/12 C07D417/12 C07D513/04 

нилокси-группа, в среде инертного растворителя с последуюсцим вьзделе- нием целевого продукта в свободном

виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 6 табл.

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, В ЧАСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ N-[(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСАЗОЛ- ИЛИ ТИАЗОЛАМИНОВ ФОР-ЛЫ Z-N @ Q @ A ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ А-ДВУХВАЛЕНТНЫЙ РАДИКАЛ, ВЫБРАННЫЙ ИЗ ГРУПП СЛЕДУЮЩИХ ФОРМУЛ:А/ -CH=CH-CH=CH- В/ -N=CH-CH=CH- C/ -CH=CH- N- =CH D/ -N=CH- N=CH, В КОТОРЫХ ДО ТРЕХ АТОМОВ H МОГУТ БЫТЬ НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА ЗАМЕЩЕНЫ ГАЛОИДОМ ГИДРОКСИЛОМ, АМИНО C₁-C₄-АЛКИЛОМ ИЛИ C₁-C₄-АЛКОКСИ ЛИБО ДВА СОСЕДНИХ АТОМА В РАДИКАЛЕ A/ МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕНЫ ДВУХВАЛЕНТНЫМ РАДИКАЛОМ ФОР-ЛЫ O-/CH₂/_N-O-, ГДЕ N=1 ИЛИ 2

Z=O ИЛИ S, Q-C₁-C₃-АЛКАНДИИЛ, R₁-H, C₁-C₄-АЛКИЛ, ГИДРОКСИЛ R₂-H, C₁-C₄-АЛКИЛ, АРИЛКАРБОНИЛ АРИЛ -C₁-C₄-АЛКИЛ, ГДЕ АРИЛ - ФЕНИЛ ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕННЫЙ ОДНИМ ИЛИ ДВУМЯ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ, ВЫБРАННЫМИ ИЗ ГРУППЫ ГАЛОИД CF₃, C₁-C₄-АЛКИЛОКСИ ИЛИ R₂-2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ, ИЛИ 2-ТИАЗОЛИЛ КАРБОНИЛ

Z - ГРУППА ФОР-ЛЫ H CH=CH-CH=CH-CH=CH-X-CH₂-CH/ALK-/-OR₃ ИЛИ @ CH=CH-CH=CH-CH=CO-ALK, ГДЕ ALK, C₁-C₃ - АЛКАНДИИЛ, X- - O- ИЛИ CH₂-, R₃-H ИЛИ C₁-C₄-АЛКИЛ, R₄ И R₅ - НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕСТИТЕЛЕМ, ВЫБРАННЫМ ИЗ H, ГАЛОИДА, C₁-C₄-АЛКИЛА, C₁-C₆- АЛКОКСИ ИЛИ ФЕНИЛ C₁-C₆- АЛКОКСИ ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО КОГДА Z - КИСЛОРОД Z ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ ФОР-ЛЫ H, ГДЕ X=0 И R₂-H, Q И ALK - ГРУППЫ-CH₂, R₁ И R₂-Н, А ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ А, КОТОРАЯ ОБЛАДАЕТ ЭНТЕРОКИНЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТОВ КСИЛАЗИНА. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ УКАЗАННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ N -АЛКИЛИРОВАНИЕМ N- [(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКОГО ОКСАЗОЛА - ИЛИ ТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ЕГО ДИГИДРОБРОМИДА СОЕДИНЕНИЕМ ФОРМ-ЛЫ Z-W, ГДЕ W - ГАЛОИД ИЛИ СУЛЬФОНИЛОКСИ-ГРУППА, В СРЕДЕ ИНЕРТНОГО РАСТВОРИТЕЛЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ. 6 ТАБЛ.

Изобретение касается получения новых гетероциклических соединений, в частности производных Ы(4-пипериди- нил)-алкилJ-бициклических оксазол- или тиазоламинов, обладающих энтеро- кинетической активностью и свойствами антагонистов ксилазина.

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно свойствами антагонистов ксилазина, что может позволить :. использовать их в качестве антидепрессантов.

Пример 1. Смесь 3,8 ч. 2- -(бромметш1)-2,3-дигидро-1,А-бензоди оксима, 6,3 ч. Ы-(4-пиперидинилме- тил)-2-бензотиазоламина дигидробро- мида, 10 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида натрия и 68 ч. Ы,Н-диметил- формамида перемешивают 48 ч при 70 С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пен- таноном. Экстракт сушат, фильтруют и вьшаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 2,8 ч. N- ,5-дигидро-1,4-бензо- диоксин-2-ил)метил }-4-пиперидинил}ме TiinJ-2-бензотиазоламина, т. пл. 139, (соединение 1).

Подобным образом также получают

4- 2-бензотиазолиламинометил(-1-) 2-феноксиэтил J-4-пиперидинол дигидро хлорид, т.пл. 209, (соединение 2)

N-t1-(2-феноксиэтил)-4-пипериди- нилметилJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 116,1°С (соединение 3),

N- 1-(3-феноксипропил)-4-пипери- динилметил -2-бензотиазоламин; т,пл. 113, (соединение 4);

4- 2-бензотиазолиламинометил(-1-) 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил метил -4-пиперидинол, т.пл. 176,2°С (соединение 5).

Пример 2. Смесь 2,7 ч. (R)- ,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2- -метанол 4-метилбензолсульфоната сложного эфира 3,2 ч. -(4-пипериди- нилметил) -2-бензотиазола 1Ина диг-ид0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

робромида гемигидрата, 2,5 ч. карбоната натрия и 76,5 ч. Н,К-диметил- формамида перемешивают всю ночь при 70 С. После охлаждения реакционную .смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют три раза 4-метил-2-пентано- ном. Объединенные зкстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной хроматографией на обратной фазе (HPLC) на ЛИ Хро- пеен RP 18, используя смесь трихлор- метана, гексана и метанола (10:10:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,3 ч. (38,6%) (S)-(-)- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- -2-ил)метил}-4-пиперидинил метил J-2- бензотиазоламина, т. пл. 133, (с() j, -15,8698 (с 0,5% в три- хлорметане) (соединение 6).

Подобным образом также получают

(R)-(+)-N- 1-(2,З-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил -4-пипери- динил метил -2-бензотиазоламин, т.пл. 133, , (о/) 5J5 +16,6497 (с - 0,5% в трихлорметане) (соедине - ние 7) ;

- (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метилJ-4-пипepидинилJмeтил - -тиазоло (5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл. 158,4°С (соединение В),

(-f) (3,4-дигидро-2Н-1-бен- зоциран-2-ил)метил J-4-пиперидинил метил 1-2-бензотиазоламин. т. пл. 144,, (о/) 5вб +68,93 С, (с 1% в метаноле), (соединение 9);

(+)-(R)(2,З-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил1-4-пипери- динил метил }-К-метил-2-бензотиазол- амин, т.пл. 111,, (f) в +1 7,07° (с 0,5% в трихлорметане), (соединение 10) j

(-)-;s)-N-rLl- (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил }-4-пипери- динил}метил -Ы-метил-2-бензотиазол- амин, т.пл. 103,5 С, (о ) р -15,81 С (с 0,5% в трихлорметане), (соединение 11);

(4)(8)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)-метил -4-пипе- ридинил)мeтилjтиaзoлo(5,4-в)пиридин- -2-амин,т. пл. 159,6 С, W) д - « +17,00 (с 0,5% в трихлорметане) (соединение 12)j

(-)-(8)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил -4-пипе- ридинилЦметнл тиазоло(5,4-в)пиридин- -2-амин, т. пл. 160,5 С, U) в -17,48 (с 0,5% в трихлорметане) (соединение 13){

(-)-К-(1-(Ь,4-дигидро-2Н-1-бен- зопиран-2-ил)метил}-4пиперидинил ме- тнп тиазол(5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл. 177,4 С, (оО 49,44 (с 1% в трихлорметане), (соединение 14)-,

1- (2,3-дигидро-1,4-бeнзoдиoк- cин-2-ил)мeтил}-4-пипepидинил -ме- тил J-5,7-метокси-2-бензотиазоламин, т. пл. 165,8°С (соединение 15).

Пример 3. Смесь 1,9 ч. 2- -(бромметип)-2,3-дигидро-1,4-бензо- диоксина, 3,3 ч. 6-Хлор-К-(4-пипери- динилметил)-2-бензотиазоламина дигид робромида, 5 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. иодида калия и 67,5 ч. N,N- -диметилацетамида перемешиванзт всю ночь при температуре около 75°С. К реакционной смеси прибавляют воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пента ноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают-. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси 1,1-оксибисэтана 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильт- ровьшают и сушат, получают 1,8 ч. (59,8%) 6-хлор-К- 1-(2,3-дигидро- -1,4-бензодиоксин-2-ил)метил перчдинилЗметил j-2-бензотиазоламин, т.пл. 155,8°С (соединение 16).

Подобным образом также получают

N-f 1 - 2-(2,6-дихлорфенокси) этил J -4-пиперидинил метил -2-бензотиазол- амин дигидробромид, т.пл. 222,3 С (соединение 17)

(2,6-диметоксифенокси) этил -4-пиперидинил}метилj-2-бензо- тиазоламин дигидробромид, т. пл. 171,3 С (соединение 18)-,

N- О С(2,3-дигидро-1,4-бензоди- оксин-2-ил)метил -пиперидинил метил- -6-фтор-2-бензотиазоламин, т. пл. 152, (соединение 19);

(2,3-дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-Ш1)метил -4-пиперидинил метил -4-фтор-2-бензотиазоламин, т.пл. 159,8 С (соединение 20)-,

I52A809

0

5

0

5

0

5

0

5

0

N-f 1-Г(2,-)-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -6-метил-2-бензотиазоламин, т. пл. 123,6 С (соединение 21),

4-хлор-Ы- 1- (32,3-дигидро-1,4- -бeнзoдиoкcин-2-нп)мeтилJ-4-пипepиди- нил }метил -2-бензотиазоламин дигидробромид, т.пл. 249,8°С (соединение 22).

Пример 4. Смесь 3,2 ч. 1-(3- -хлорпропокси)-4-фтор-2-(фенилметок- си)бензола, 4,1 ч. Ы-(4-пиперидинил- метип)-2-бензотиазоламииа дигидробро- мида, 6 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида натрия и 67,5 ч. Н,К-диметил- ацетамида перемешивают всю ночь при . Прибавляют воду и экстрагируют продукт 4-метил-2-пентаноной. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток экстрагируют аце- тонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 3,3 ч. (65,2%) N- 3- 4-фтор-2-(фенилметокси)фе- нокси пропил -4-пипepидинилJметилJ- -2-бензотиазоламина, т. пл. 129,5 С (соединение 24).

Таким же образом получают (4-фторфенокси)пропил -4-пипери- динш1 метил j-2-бензотиазоламин дигидробромид гемигидрат, т. пл. 172,0 С (соединение 25).

Пример 5. Смесь 2,8 ч. 2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанол метансульфоната (сложного эфира), 3,4 ч. 5,6,7-триметокси-Н-(4-пипери- динил метил)-2-бензотиазоламииа, 3ч. карбоната натрия и 67,5 ч. Н,Ы-диме- тилацетамида перемешивают всю ночь при температуре около . Прибавляют воду. Продукт экстрагируют 4- -метнл-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с сили- кагелем, используя в качестве элюеи- та смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают чистые фракции и выпаривают злюент. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоат- ную соль в этаноле и 2-пропанапе. Соль отфильтровывают и сушат, получают 3,2 ч. (48,5%) (2,3-дигидро-1 ,4-беизодиоксин-2-ил)метил }- -4-пиперидинил метш1 -5,6,7-триметок- си-2-бензотиазапамина (Е)-2-бутен- диоата (2:3), т. пл. 171,6°С (соединение 26) .

Подобным образом также получают

(2,3-дигидро-1,4-бензо- диокси-2-ип)метил -4-пиперидинил метил7-5,6-диметокси-2-бензотиазолами- на, т. пл. 152,8° С (соединение 27);

(2,3-дигидро-1,А-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метилJ- -1,3-диоксоло(4,5-)бензотиазол-6- -амин, т. пл. 160, (соединение 28);

(2,3-дигидро-1,4-бензодиок- СИН-2-ИЛ)метил -4-пиперидинил ме- ,7-дигидро(1,4)диоксино-(2,3-) ,Q бензотиазол-2-амин, т.пл. 137,4 С (соединение 29);

(2,3-дигидро-14-бензоди- окси-2-ил)метил J-4-пиперидинилjэтил - . -2-бензотиазоламин„ т.пл. 121,7 С (соединение 30) .

Пример 6. Смесь 3,5 ч. 3,4- -ДИГИДРО-2Н-1-бензопиран-2-метанол- -4-метилбензолсульфоната (сложного

/ ПоДобным образом также получают

N-1 (2,3-дигидро-1,4-бенэодиок- си11-2-ил)метил }-4-пиперидинил ме Т ил -Ы-(2-фенилэтил)-2-6ензотиазоламин (Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. 174,8 (соединение 41);

(2,3-дигидро-1,4-бензоди- 10Ксин-2-ил)метил}-4-пиперидинилЛме- тил -2-бензоксазоламин дигидрохло- рид, т.пл. 231,б с (соединение 42);

N- (4-фторфенокси) пипepидинилJмeтилj-2-бeнзoтиaзoлaмин

т.пл. 116,8 С (соединение 43)-,

N- (4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,6-диметокси-3

-бензотиазоламин, т.пл. 139, (соединение 44) ;

N- 1- 2-(4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,6,7-триметокси -2-бензотиазоламин дигидробромид, т. пл. 220,9 С (соединение 45);

(-)-(5)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил|-4-пиперидинил }метил7 -5, 6 ,7-триметокси-2-бен

зотиазоламин дигидрохлорид, т. пл. 215,, с/ 1 -42,73 (с 0,5 метанола) (соединение 46);

( + )-(R) 1 - (2,3-дигидро-1 -,4- -бензодиоксин-2-ил)метил J-4-пипери- динил метил -5,6,7-триметокси-2-бен зотиазоламин дигидрохлорид, т. пл. 217,, « 0 +42,77 (с 0,5% метанола) (соединение 47) ,

эфира), 4,7 ч. 6,7-диrидpo- 4-пипe- p щиnил метил -(1,4)-диоксино(2,3-f) бензотиазол-2-амина дигидробромида, 6 ч. карбоната натрия и 67,5 ч. N,N- -диметилацетамида перемешивают всю ночь при 70°С. При прибавлении воды продукт экстрагируют 4-метил-2-пен- таноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидробромидную соль в 2-11ропаноне. Соль отфильтровывают и сушат, получают 4,5 ч. (71,3%) (3,4-ди- .гидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил7- -4-ПИП ер иди НИЛ метил J-6, 7-дигидро 1,4-диоксино(1,3-f)бензотиазол-2-ами на дигидробромида, т. пл. У 260 С (соединение 31).

Подобным образом (табл.) также получают соединения

0

5

0

5

0

(2-метоксифенокси) -4-пиперидинилЗметил7-2-бенэотиазоламин, т. пл. 121,14 (соединение 48)

N 1-Г2-(2-метилфенокси) -пиперидинил метилJ-2-бензотиазол- ; амин, т. пл. 126,4°С (соединение 49),

-2-(4-фторфенокси)зтил -4- -пиперидинил этил7-5,7-диметокси -2- -бензотиазоламин, т.пл. 131,8 С (соединение 50);

N- l- 2-(4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,7-диметокси-2- -бензотиазоламин, дигидробромид, т. пл. 249,2 С (соединение 51);

цис-М- 1- 2-(4-фторфенокси)этип - -З-метил-4-пиперидинил метил -2-бен- зотиазоламин, т.пл. 95,9 С (соединение 52) .

Подобным образом также получают

(2,3-дигидро-1, 4-бензо- диоксин-2-ил)метилЗ-4-пиперидинил7 пропил -5,6-диметокси-2-бензотиазол- амин (соединение 53).

Пример 7. Смесь 3,2 ч. 3,4- -ДИГИДРО-2Н-1-бензопиран-2-метил 4- -метил-бензолсульфоната (сложного зфира), 4,2 ч. К-(4-пиперидинилметил) -2-бензотиазоламина дигидробромида гемигидрата, 5,3 ч. карбоната натрия, 240 ч. 4-метил -2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой.

сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибис- пропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,92 ч. (48,8%) N- (3,4-дигидpo-2H-1-бeнзoпиpaн- -2-ил)мeтилl-4-пипepидиннлjмeтил J-2-бензотиазоламина, т.пл. (соединение 54) .

Подобным образом также получают

(+)(2,З-дигидро-2-метил- -1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пи- перидинил метилJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 126,2 С (соединение 55);

(-)(3,4-дигидро-2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил2-4-пипериди- нил}метипJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 145°С (соединение 56).

Пример 8. Смесь 4,2 ч. 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ме- танол-4-метилбензолсульфоната (сложного эфира), 5,1 ч. (4-пипери- динилметил)амино-3-6-бензотиазолол дигидробромида, 10,5 ч. N,N-диэтил- этаноламина и 67,5 ч. Н,Ы-диметил- ацегамида перемешивают всю ночь при 80 С. Прибавляют воду. Продукт зкст- рагируют 4-метил-2-пентаноном.Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соляно-кислую соль в 2-пропаноле. Все выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этанола и ацетонитрила. Продукт отфильтровьшают и сушат, получают 2,2 ч. (36,4%) (2-ди- гидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил}-4- -пипернцинил мeтилJaминoj-6-бeнзoтиa- зoлoл дигидрохлорида, т. пл. 218,6°С (соединение 57).

Пример 9. Работают по методикам примеров 5-8 и используют соответствующие исходные материалы.

При этом получают:

10

15

20

25

этилЗ-2-бензотиазоламин этандиоат (1:2), т. пл. (соединение 60

N- 1- (2,3-дигидро-Г,4-бензоди СИН-2-ИЛ)метилJ-4-пипepидиншl мeти -N- (4-фторфенил)метилJ-2-бензотиа амин зтандиоат (1:1), т. пл. 136°С (соединение 61)}

(2,З-дигидро-1,4-бензодио син-2-ил)метил -4-пиперидинил мети -Ы-метил-2-бензотиазоламин, т.пл. 124, (соединение 62);

N-(2-бензотиазолил) f(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил}-ме- тил) -4-пиперидинил метил 2-фуранк боксамид моногидрохлорид, т, пл. 2 (соединение; 63) ,N-(2-бeнзoтиaзoлил)-N- 1-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил(метил) -4-пиперидинил метилJ-4-меток бензамид, т. пл. 125 с (соединение 64);

Ы-(2-бензотиазолил)-М- fl-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин 2-ил-ме- тил -4-пиперидинил метил -4-(трифт метил)бензамид, т. пл. 147, (со динение 65) ;

N-(2-бензотиазолил)-N-f Г1 (2,3 -дигидpo-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)метил- -4-пиперидинил метил -3,4-ди- метоксибензоамид, т. пл. 135, (соединение 66);

N-(2-бензотиазолил)-N-CCl С(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил метил -2-тиазол карбоксамид. т. пл. 125°С (соединение 67):

(2, З-дигидро-1,4-бензоди 4Q син-2-ил)метил -4-пиперидинил мети -6-метокси-2-бензотиазоламин, т.пл (соединение 68) .

Фармакологические испытания.

Тест на потерю рефлекса ориенти 45 рования (righting reflex).

В тесте использовали семь самок крыс вида Вистар, веся1цих 220-270 За 60 мин до наблюдений крыс обраб тывали испытуемым соединением или

30

35

(2,З-дигидро-1,4-бензодиок- „ физиологическим раствором, 30 мин

син-2-ил)метил -4-пиперидинил метилj тиазоло(4,5-с)пиридин-2-амин, т.пл. 146, (соединение 58)

N- LI (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперкдинип}метилJ- -тиaзoлo(5,4-d)пиримидин-2,7-диамин, т.пл. 190 С (соединение 59);

N- 1 - 1 - (2,3-дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ)метилJ-4-пиперидинилj

55

спустя все животные получали интра перитонеальйую инъекцию 20 мг/кг в са тела ксилазина.

Через 20 мин после инъекции животные, предварительно обработанны физиологическим раствором (контрол обычно находились в состоянии локс моторной активности, а другие бьши депрессированы или abolished мьпиеч

0

5

0

5

этилЗ-2-бензотиазоламин этандиоат (1:2), т. пл. (соединение 60);

N- 1- (2,3-дигидро-Г,4-бензодиок- СИН-2-ИЛ)метилJ-4-пипepидиншl мeтил1- -N- (4-фторфенил)метилJ-2-бензотиазол- амин зтандиоат (1:1), т. пл. 136°С (соединение 61)}

(2,З-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -Ы-метил-2-бензотиазоламин, т.пл. 124, (соединение 62);

N-(2-бензотиазолил) f(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил}-ме- тил) -4-пиперидинил метил 2-фуранкар- боксамид моногидрохлорид, т, пл. 218 с (соединение; 63) ,N-(2-бeнзoтиaзoлил)-N- 1-(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил(метил) -4-пиперидинил метилJ-4-метокси- бензамид, т. пл. 125 с (соединение 64);

Ы-(2-бензотиазолил)-М- fl-(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин 2-ил-ме- тил -4-пиперидинил метил -4-(трифтор- метил)бензамид, т. пл. 147, (соединение 65) ;

N-(2-бензотиазолил)-N-f Г1 (2,3- -дигидpo-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)метил- -4-пиперидинил метил -3,4-ди- метоксибензоамид, т. пл. 135, (соединение 66);

N-(2-бензотиазолил)-N-CCl С(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил метил -2-тиазол- карбоксамид. т. пл. 125°С (соединение 67):

(2, З-дигидро-1,4-бензодиок- Q син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -6-метокси-2-бензотиазоламин, т.пл. (соединение 68) .

Фармакологические испытания.

Тест на потерю рефлекса ориенти- 5 рования (righting reflex).

В тесте использовали семь самок крыс вида Вистар, веся1цих 220-270 г. За 60 мин до наблюдений крыс обрабатывали испытуемым соединением или

0

5

5

спустя все животные получали интра- перитонеальйую инъекцию 20 мг/кг веса тела ксилазина.

Через 20 мин после инъекции животные, предварительно обработанные физиологическим раствором (контроль), обычно находились в состоянии локс- моторной активности, а другие бьши депрессированы или abolished мьпиечный тонус понижен и рефлекс ориентирования был скомпенсирован. Степень, до которой рефлекс ориентирования бьт скомпенсирован, оценивалась как 0-3 в зависимости от ответа животного, поэтому как оно осторожно ложилось на спину на поверхность пола. Оценка 3: полная потеря правильной ориентации, оценка 2: наблюдают- ся некоторые правильно ориентированные движения, но они падают в резуль- тате поворота тела на 180, оценка 1: делаются правильные движения при повороте тела на 180 , но процесс за- 15 мулы нимает значительно больше времени, чем у нормальных животных оценка 0: ориентирование производится с такой же скоростью, как и у нормальных крыс. Определяли величину ЕД как 20 дозу, мг/кг веса тела, способную вызвать потерю рефлекса ориентирования с оценкой 3 (т.е. 2 или 1) у 50% испытуемых животных. Величины ЕДуо для ряда соединений формулы (I) 25 приведены в табл. 2.

Те 50% животных имеют оценку 2 и 1, которые сохраняют способность к ориентированию.

В табл. 3 представлены сравнитель- 30 ые данные известного соединения, а табл. 4 - предлагаемого.

Предлагаемые соединения обладают антагонизмом к потере рефлекса ориентирования, вызванной ксилазином, в то 35 время как известные соединения не обладают такой активностью вообще.

Данные по энтерокинетической активности: повышение фекальных вьде- лений у крыс.40

или и цевти тивны радик о

a)

b)

c)

d)

В кот могут замещ амино кокси радик двухв

где п

Крысы, которым давали воду и пищу без ограничений, взвешивались и помещались утром в клетку обмена веществ. Животным подкожно вводили ис- пытуемое вещество формулы (I) или физиологическую суспензию.

Вьщеление более чем 2,5 г фекалий в течение первого часа после введения испытуемого вещества рассматривали как положительное, так как контрольные животные вьщеляли только 0,50+0,05 г фекалий.

В табл. 5 приведены значения ЭД для ряда веществ формулы (I). Использованная здесь величина ЭД представляет собой эффективную дозу, которая приводит к дефекации 50% животных .

Токсикологические данные.

Методика. Крысам вводили в различных дозах испытуемые вещества. Величину ЛД5о определяли как летальную дозу, выраженную в мг/кг веса тела, при которой умирали 50% испытуемых животных.

Результаты представлены в табл.6.

Формула изобретения

Способ получения замещенных N-{(4- -пиперидинил)-алкилЗ-бициклических оксазол- или тиазоламинов общей форы

-( ,(1)

мулы

или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где А - двухвалентный радикал, выбранный из групп следую- общих формул

a)-СН СН-СН СН-;

b)-N CH-CH CH-;

c)

d)-N CH-N-CH,

В которых до трех атомов водорода могут быть независимо друг от друга замещены галоидом, гидроксилолом, амино. С,-С,-алкилом или кокси, либо два соседних атома в радикале а) могут быть замещены двухвалентным радикалом формулы

0-(CHj)n-0-,

где п 1 или 2,

Z - О или S,

Q - С алкандиил,

R,- водород, алкил, гид- роксил

водород, С -С -алкил, арил- карбонил арил -С,-С4-алкил где арил - фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоид, CF.J, С -С -алкилокси или 2- -фуранилкарбонил или 2-тиа- золил карбонил, L - группа общей формулы

(h)

lUIH

(i)

O-ALKгде ALK X

з R4 и R

«5

С 1-С j-алкандиил; -О- или , водород или Cj-C -апкил, независимо друг от друга могут быть заместителем, выбранным из водорода, галоида, Ci-C -алкила, алкокси или фенил С,-С.- алкокси,

при условии, что когда Z - кислород,

L - является группой общей формулы

(h), где X О и Rj - водород, Q и

ALK-группы R , и R

А является группой а),

отличающийся

соединение общей формулы

- водород тем, что

хс 0,5Z в дихлорметане.

Таблица 2

N

Б

-iGfA H-

(II)

где R,, R Q Z и A имеют указанные

значения

или его дигидробромид N-алкилируют соединением общей формулы

L - W,(III)

где W - галоид или сульфонилокси. группа,

в среде, инертного растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Таблица 1

45

Продолжение табл. 2

152480916

Таблица 3

П 7

CHg-CHj- N

Потеря рефлекса ориентирования, вызванная ксилазином, , мг/кг

5- F

6- F

СН2-(

Таблица 5

10

710

Таблица А

Продолжение табл.5