Способ получения производных (1Н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм Советский патент 1992 года по МПК C07D401/06 A61K31/47 A61K31/455 C07D401/06 C07D233/54 C07D215/22 

Изобретение относится к способу получения новых производных (1Н-азол-1-ил- метил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, в частности эти соединения ингибируют образование андро- генов из прогестина и/или ингибируют действие ферментного комплекса ароматазы, которая катализирует образование эстрогенов из андрогенных стероидов у млекопитающих,

Известны аналогичные по структуре соединения, обладающие тем же видом активности.

Известен способ получения аминов из аминов- и галогенпроизводных.

Цель изобретения - синтез новых соединений по своей активности превосходящих структурный аналог с помощью известного способа образования аминов.

Экспериментальная часть.

Получение промежуточных соединений при синтезе производных хинолина формулы.

П р и м е р 1. Смесь 8,6 ч. 7-хинолинме- танола, 20 ч. окиси марганца (IV) и 130 ч. дихлорметана перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2). Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 8 ч. (94,2 %) 7-хинолинкарбоксальде- гида; т, пл. 56°С (промежут. соединение 1).

К перемешиваемой смеси 1,25 ч. магния, 14 ч. 1,Г -оксибиоэтана и 8 ч. бромбен- зола добавляли раствор 8 ч. промежуточного соединения 1-а, а именно 7-хинолинкарбок- сальдегида в 72 ч. тетрагидрофурана, поддерживая температуру между 0 и 5°С. После перемешивания в течение 12ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 300ч. воды со льдом. Продукт экстрагировали 1,1 -оксибисэтаном (3 раза по 70 ч.). Объединенные экстракты сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь дихлорметан-метанол в отношении 98:2). Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 3,2ч. (26,6%) а-фенил-7-хинолинметанола; т. пл. 118°С (промежут. соед. 2).

Аналогичным образом были получены промежуточные соединения перечисленные в табл.1,а-6,а.

П ри м е р 2.

а) Смесь34 ч. 6-хинолинметанола, 70 ч. окиси марганца (IV) и 300 ч. трихлорметана перемешивали 34 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, фильтрат выпаривали и получали 27,7 ч, (82,7%) 6-хинолинкарбок- сальдегида, т. пл. 72°С (промежуточное соединение 16,а).

/3) К перемешиваемому и охлажденному (-5°С) раствору 5,4 ч. тиофена в 21,3 ч. 1, т -оксибисэтана по частям добавляли 43,5 ч. раствора и бутиллития в гексане (1,6

моль). После перемешивания в течение 20 мин при 0°С добавляли 5 ч промежуточного соединения 16,а, а именно 6-хинолинкарбок- сальдегида в 71,2 ч. тетрагидрофурана. Перемешивание при 0°С продолжали 1 ч и затем

реакционную смесь выливали в 200 ч. воды со льдом. Продукт экстрагировали 1,1 -оксиби- сэтаном, экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлорметан-метанол в отношении 95:5). Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 2,4 ч, (31,1 %) z -(2-тиенил)-6-хинолинметанола (промежуточное соединение 17,а).

Примерз.

а) К перемешиваемому количеству 45,3 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 6,9 ч. N.N-диметилформамида. После перемешивания 5 мин при 70°С по

частям добавляли 5 ч. 3,4-дигидрохинолин-2 (Ш)-она и еще через 5 мин добавляли 4,7 ч. хлористого бензоила. Перемешивание при 70°С продолжали 2 ч и затем реакционную смесь осторожно выливали в воду со льдом.

Добавляли 50 мл 12 н, хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь перемешивали 15 мин. Осадок отфильтровывали и кипятили в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и 2,2Чжсибиспропаном, сушили в вакууме при 60°С и получали 6,3 ч. (73,8%) 6-бензоил-3,4-дигидро-2(1Н)-хи- нолинона, т. пл. 211°С (промежуточное соединение 18,а). ч

/3) К суспензии 27,3 ч. промежуточного

соединения 18,а, а именно 6-бензоил-3,4- дигидро-2(1Н)-хинолинона в 790 ч. метанола, добавляли 115 ч. 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляли сразу 4,54 ч. тетрагидробората натрия. Перемешивание продолжали, оставляли реакционную смесь при комнатной температуре на выходные дни. Добавляли 100 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и 100 ч, воды. Осадок отфильтровывали, перемешивали в воде 15 мин и затем растворяли в смеси метано-ме- тилбензол. Продукт отфильтровывали, сушили при 70°С и получали 21,9 ч. (78,6%) 3,4-дигидро-6-(оксифенилметил)-2(1 Н)-хин олинона, т. пл. 175°С (промежуточное соединение 19.а).

Аналогичным образом были также получены:

6-(3-хлорфенил)-оксиметил-3,4-дигид- (1Н)-хинолинон, т. пл. 181,1°С (промежуточное соединение 20,а), 3,4-дигидро-6- (1-оксиэтил)-2 (1Н)-хинолинон, т.пл. 147,5°С (промежуточное соединение 21,а), 3,4-ди- гидро-6- окси-(изопроп ил)-мети (1 Н)- хинолинон, т. пл. 194,4°С (промежуточное соединение 22,а).

П р и м е р 4. Смесь 3,2 ч. промежуточного соединения 2,а, а именно а-фенил-7- хинолинметанола, 8 ч. хлористого тионила и 65 ч. дихлорметана перемешивали 4 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток выливали в воду. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 39 ч.), объединенные экстракты сушили, фильтровали, выпаривали и получали 3,4 ч. (98,5%) 7-(хлорфенилметил)-хиноли- на (промежуточное соединение 23,а). Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.2,а.

Пример 5. К перемешиваемой смеси 2 ч. промежуточного соединения 21,а, а именно 3,4-дигидро-6-(1-оксиэтил)-2 (1Н)- хинолинона в 8,9 ч. тетрагидрофурана, добавляли 1,62 ч. хлористого тионила. Перемешивание при комнатной температуре продолжалось в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и остаток выпаривали совместно с метилбензолом. Получали 2,3 ч. (93,4%) 6-(1-хлорэтил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хи- нолинона солянокислого (пром.соед.26,а),

П р и м е р 6. Смесь 20 ч промежуточного соединения 19,а, а именно 3,4-дигидро-6- (оксифенилметил)-2(1Н)-хинолинона, и 355 ч. раствора хлористо-водородной кислоты в 30%-ной уксусной кислоте оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток перемешивали с этилацета- том. Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2 -оксибиспропаном, сушили при 35°С и получали 23 ч. (67,2%) 6- бромфенилметил)-3.4-дигидро-2(1Н)-хино- линона, бромгидрат, дигидрат, т. пл. 119,5°С (промежуточное соединение 37,а).

Аналогичным образом получены также

6- бром-(3-хлорфенил)-метил -3,4-диги- дро-2(1 Н)-хинолинон, гидробромид (промежуточное соединение 38,а),

6- бром-(3-хлорфенил)-метил -хинолин, (промежут. соед. 39,а),

Получение конечных соединений хино- лина и хинолинона формулы 1,а.

П р и м е р 7. Смесь 3,4 части 7-(хлорфе- нилметил)-хинолина, 4,5 ч. 1 Н-имидазола и 5 72 частей N.N-диметилформамида перемешивали 6 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали 3 раза 65 ч. дихлорметана, Объединенные экстракты су0 шили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирали и

5 элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2 -оксибиспропан-2-пропа- нол. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,27 ч. (33,2%) 7-(1Н-имидазол-1- ил)-фенилметил -хинолина, т. пл. 110,7°С

0 (соединение 26,а).

, Пример8. Смесь 12,3 ч. 6-хлорметил- хинолина, 9,5 ч. 1 Н-имидазола, 19,2 ч. карбоната калия и 135 ч, М,М-диметилформамида перемешивали 3 ч при 80°С. После выпарива5 ния досуха остаток растворяли в воде и очищали методом, аналогичным описанному в примере 7. Получали 10 ч. (48%) 6-{1 Н-ими- дазол-1 -ил метил)-хинолина, дигидрохлори- да, т, пл. 254,6°С (соединение 19,а).

0 П р и м е р 9. Смесь 5,34 ч. 6- хлор-(4- хлорфенил)-метил -хинолина, 6,4ч 1Н-1,2,4- триазола, 1,26 ч. карбоната калия и 79 ч. ацетонитр ила перемешивали 8 ч при температуре обратного холодильника. После вы5 паривания досуха остаток растворяли в воде и далее очищали методом, аналогичным описанному в примере 7. Получали 3 ч. (49,2%) 6-(4-хлорфенил) (4Н-1,2,4-триазол- 4-ил)-метил -хинолина полугидрата, т. пл.

0 87,8°С (соединение 35,а).

П р и м е р 10. Смесь 2,3 ч,6-(1-хлорэтил)- 3,4-дигидро-2(1 Н)-хинолинона гидрохлорида, 24 ч. ацетонитрила, 7,7 ч. диметилсульфоксида и 3,8 ч. 1 Н-имидазола

5 оставляли на ночь при перемешивании при 60-70°С. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали и далее очищали методом, аналогичным описанному в примере 7, получали 1,2 ч. (53,5%) 3,4-дигидро-6- 1-(1 Н0 имидазол-1-ил)-этил 2(1 Н) хинолинона, т. пл. 184,8°С (соединение 12,а).

ПримерИ.К перемешиваемому раствору 2 ч. натрия в 24 ч. 1-пропанола добавляли раствор 5,3 ч. 2-хлор-6-(1 Н-ими5 дазол-1-илметил)-4-метилхинолина в 16 ч. 1- пропанола при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания 2 ч при нагревании с обратным холодильником смесь выпаривали. Остаток растворяли в растворе карбоната калия и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстрат сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлор- метан-метанол в отношении 98:2. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,8 ч. (31,9%) 6-(1 Н-имидазол-1-илметил)-4-метил- 2-2-пропоксихинолина, т. пл. 137,9°С (соединение 25,а).

П р и м е р 12. Раствор 13 ч. 6-(1Н-ими- дэзол-1-илметил)-4-метил-2-(1Н)-хинолина в 55 ч. хлористого фосфорила перемешивали 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь трихлорметан-ме- танол в отношении 95:5. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрил- 2,21 -оксибиспропан. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,75 ч. (12,5%) 2-хлор-6-(1Н-имидазол-1-илметил)4-метил- хинолина, т. пл. 120,б°С (соединение 24,а).

Все другие соединения, перечисленные в табл.3,а, 6,а, были получены методами, аналогичными описанным в примерах 7 и 12.

Фармакологические примеры.

Использование фармакологических свойств соединений согласно изобретению может быть продемонстрировано, например, в следующем эксперименте.

Пример13. Метаболизм экзогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200- 210 г вводили перорально носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,а). Через час животных усыпляли эфиром и инъецировали в яремную вену 0,5 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограммов полностью трансретиновой кислоты. Через 2 ч после инъенкции крыс умерщвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (при ЮООд, 15 мин), плазму выделяли для определения количества полностью трансретиновой кислоты в плазме. Пробы анализировали посредством высокопроизводительной Жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации рети- новой кислоты в плазме обработанных носителем животных не определялись (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения 2,а,3,а, 4,а, 5,а, 6,а, 7,а, 8,а, 9,а, 10,а. 11,а, 12,а; 15,а, 16.а, 21,а, 24 а, ЗЗ.а. 41,а, 42,а,

55,а и 67,а увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы до по меньшей мере 10 нанограмм/мл после введенной дозы 40 MI /кг.

Пример 4. Метаболизм эндогенной

полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200- 210 г вводили перорально носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы (1 ,а).

0 Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепарин. Пробы крови центрифугировали (ЮООд, 15 мин) и плазму выделяли для определения плазматической полностью транс5 ретиновой кислоты. Пробы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового спектра при 350 нм. Количественную оценку получали интегриро0 ванием пиковой области и использованием внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты плазмы мышей, получавших носитель, не определялись (не регистрировались, менее

5 0,5 нанограмм/мл), тогда как в соединения 2,а,3,а,4,а. 7,а.8,а, 11.а. 12,а, 16,а, 19,а,20,а, 24.а, 33.8, 41,а, 42.а, 46.а. 48,а. 49.а. 51.а, 55,а, 56,а, 59,а, 60,а, 66,а, 67,а. 68,а, 69,а и

70,а повышали выведение полностью транс0 ретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 1 нанограмма/мл.

Получение промежуточных соединений в синтезе производных хиназолина формулы (1,в).

5 П р и м е р 15. К энергично перемешиваемым 45 ч. треххлористого алюминия по каплям добавляли 7,05 ч. N.N-диметилфор- мамида. После перемешивания 5 мин при 70°С добавляли 5 ч. хлористого бензоила и

0 по каплям 4,7 ч. 3,4-дигидро-2-(1 Н)-хиназо- линона. Перемешивание продолжали 3 ч при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и в нее добавляли 63,5 ч. хло- ристо-водородной кислоты. Осадок отфильтро5 вывали и перекристаллизовывали из

2-метоксиэтанола и получали 6,5 ч. (76,4%) 6бензоил-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинона, т. пл.

264,8°С (промежуточное соединение 1 .в).

Аналогичным образом были также пол0 учены промежуточные соединения, перечисленные в табл. 1,в-11.в. П ри ме р 16.

а) Смесь 14,7ч, 5-хлор-2-нитробензаль- дегида, 13,3 ч. триметоксиметана, 0,15 ч.

5 4-метиленбензосульфокислоты и 64 ч. 2- пропанола перемешивали при нагревании с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения добавляли карбонат натрия и перемешивание продолжали . Реакционную смесь фильтровали,

фильтрат выпаривали и получали 18,3 ч. (99,7%) 4-хлор-2-(диметоксиметил)-1 -нитробензола (промежуточное соединение 8,в),

(3) К раствору 9,55 ч. бензолацетонитри- ла в 90 ч. N.N-диметилформамида добавляли 7,6 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%). Смесь перемешивали до прекращения выделения водорода. Затем добавляли 1,28 ч. 2-(2-метоксиэтокси)-М,М-бис- 2-(2-метоксиэтокси)-этил этиламина и по каплям раствор 18,3 ч. промежуточного соединения 8,в, а именно 4-хло р- 2-(диметоксиметил)-1-нитробензола в 27 ч. N.N-диметилацетамида. Смесь перемешивали п ри комнатной температуре время от времени и затем выливали в воду со льдом. После нейтрализации продукт экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт сушили, фильтровали, выпаривали и получали 28,1 ч. (100%) 3-(ди- метоксиметил)-4-нитро-о:-фенилбензол аце- тонитрила (промежуточное соединение 9,в),

у) Смесь 26,7 ч. промежуточного соединения 9,в, а именно 3-(диметоксиметил)-4- нитро- офенилбензолацетонитрила, 12,3 ч. карбоната калия и 360 ч. N.N-диметилацета- мидз перемешивали при комнатной температуре, барботируя через нее воздух. Реакционную смесь переливали в воду и содержимое экстрагировали дихлормета- ном. Экстракт сушили, фильтровали, выпа- ривали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь хлоро- форм-гексан в отношении 80:20), Элюент желаемой фракции выпаривали и получали 18,1 ч. (67,3%)3-(диметоксиметил)-4-нитро- фенил -фенилметанола (пррмежуточное соединение 10,в).

(5) Смесь 19ч. промежуточного соединения 10,в, а именно 3-(диметоксиметил)-4- нитрофенил -фенилметанона, 40 ч. и 5 н. водного раствора хлористо-водородной кислоты и 120 ч. трихлорметана оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре и 4 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения органи- ческий слой отделяли, подкисляли водным гидратом окиси аммония, промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2 -оксибиспро- пана и этилацетата. Продукт отфильтровывали,- промывали избытком смеси 2,2 -оксибиспро- пана и этилацетата и 2,2 -оксибиспропаном и сушили в вакууме при 50°С. Получали 7,61 ч. (49%) б бензоил -нитробензальдегида, т.пл. 96,7°С (промеж, соед. 11,5в).

е) Смесь 19ч. промежуточного соединения 11,в, а именно 5-бензоил-2-нитробен- зальдегида, 6,18 ч. моногидрохлорида гидроксиламина, 474 ч. этанола и 7,76 ч.

бикарбоната натрия нагревали с обратным холодильником 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, Остаточное масло перемешивали в воде. Твердую фазу отфильтровывали и перекристаллиэовы- вали из смеси этилацетат-гексан. Продукт отфильтровывали, промывали избытком смеси этилацетат-гексан и 2,2 -оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60°С и получали 16,5 ч. (82,4%) (Е+2)-5-бензоил-2-нитробензальдеги- да, оксима, т.пл. 135°С (промежуточное соединение 12,в).

е) Смесь 17,5 ч. промежуточного соединения 12,в, а именно (Е+2)-5-бензоил-2-нит- робензальдегида, оксима и 162 ч. уксусного ангидрида нагревали с обратным холодильником 45 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. После подщела- чивания кислым углекислым натрием продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: смесь хлороформ-гексан в отношении 80:20). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток выпаривали совместно с этила- цетатом. Продукт последовательно кристаллизовали из смеси этилацетат-2,2 - оксибиспропан и из этилацетата. Продукт отфильтровывал и, промывали смесью этилацетат-2,2 -оксибиспропан, сушили в вакууме при 50°С и получали 5,3 ч.(32,4%) 5-бензоил-2-нитробензонитрила, т. пл. 121,8°С (пром.соед.13,в).

rj} Раствор 8,9 ч. промежуточного соединения 13,в, а именно 5-бензоил-2-нитробен- зонитрила, 166 ч. серной кислоты и 10 ч. воды нагревали при 90°С 1 ч 45 мин. Реакционную смес ь выливали в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и пере- кристаллизовывали из метанола. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2 -оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60-70°С и получали 5,23 ч. (54,8%) 5-банзоил-2-нитробензамида, т. пл. 244,3°С (промежуточное соединение 14,в).

dj Смесь 7,76 ч, промежуточного соединения 14,в, а именно 5-бензоил-2-нитробен- замида, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%-й) и 198 ч. метанола оставляли на ночь для гидрогенизации при нормальном давлении и 50°С с двумя частями катализатора - 10% палладия на угле. Катализатор отфильтровывали и промывали тетрегидрофура- ном. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток выпаривали совместно с метил- бензолом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь хлоро- форм-метанол-СНзОН (МНз) в отношении 90:5:5). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток поглощали метанолом. Раствор концентрировали и продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2 -оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60°С и получали 2,84 ч. (41 %) 2-амино- 5-бензоилбензамида, т. пл. 225,2°С (промежуточное соединение 15,в).

г) Смесь 5 ч. промежуточного соединения 15,в, а именно 2-змино-5-бензоилбенза- мида, 5,53 ч. триметоксиметана и 61 ч. муравьиной кислоты нагревали с обратным холодильником 4-5 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. После подщелачивания водной гидроокисью аммония продукт экстрагировали смесью хлороформ-метанол и СНзОН (МНз) в отношении 90:5:5. Экстракт сушили, фильтровали, выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Твердую реакцию отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь форм-метанол в отношении 95:5). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток перемешивали в этилацетате, Продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2-оксибиспропаном сушили в вакууме при 70°С и получали 0,53 ч. (10,1 %) продукта; т. пл, 215,5°С. Маточный раствор выпаривали и остаток обрабатывали аналогично описанному и получали дополнительно 0,69 ч. (13,2%) продукта ; т. пл. 214,3°С. Общий выход 1,22 ч. (23,3%) 6-бензоил-4-(ЗН)-хина- золина (промеж, соединение 16,в).

П р и м е р 17

а) К раствору 22,8 ч. гидроокиси калия, 39,2 ч. пиридина и 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 11,7 ч. бензолацетонитрила и 16,7 ч. 2-нитробензойной кислоты. После перемешивания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 200 ч. воды при охлаждении льдом. Смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой и затем слой тетрагидрофурана отделяли. В него добавляли 183 ч. 2,2 -оксибиспропана и смесь оставляли на ночь при перемешивании. Осадок отфильтровывали, сушили и получали 12,7 ч. (47,7%) продукта. Выпариванием фильтрата получали дополнительно 17 ч. (63,8%) продукта. Общий выход: 29,7 ч. (100%) 3-(циэнофенилметилен)-6-(оксиими- но)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты, т. пл. 230,7°С(промежуточное соединение 17, в).

/б) К раствору 16,2 ч. гидроокиси калия, 150 ч. воды и 5,72 ч. промежуточного соединения 17,в, а именно 3-(цианофенилметилен)-6-(ок- сиимино)-1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты добавляли раствор 16,25 ч. перекиси водорода в 16 ч. воды После перемешивания 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляли хлористо-водородной кислотой, охлаждая льдом. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывэли из метилбен- зола и получали 3,7 ч. (63,5%) 5-бензоил-2-нитробензойной кислоты, т. пл. 168,5°С (промеж.соединение 18,в).

у) К раствору 8,5 ч. промежуточного

соединения 18,в, а именно 5-бензоил-2-нит- робензойной кислоты в 66,5 ч, дихлорметана добавляли 5,3 ч. 1,1 -карбонилбис-(1Н-ими- дазола). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 9,8 ч.

бензолметанамина. Перемешивание при комнатной температуре продолжали 8 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 ч. воды и подкисляли хлористо-водородной кислотой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток 2 раза очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 98:2; СНзСООС2Нб и СеНвСНз в отношении 10:90). Элюент желаемых фракций выпаривали и остаток кристаллизовали из метилбензола и получали 8,1 ч. (72,5%) 5-бензоил-2-нитро-М-(фенилметилУ-бензамида. Т. пл. 167,4°С (промежуточное соединение 19,в).

д)Смесь 6 ч. промежуточного соедине- ния 18,в, а именно 5-бензоил-2-нитробензойной кислоты, 5,24 ч. хлористого тионила и 8&,4 ч. трихлорметана перемешивали 1 ч. при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь использовали как тако- вую для дальнейшего синтеза. Выход 6,37 ч. (100%) 5-бензоил-2-нитробензоилхлорида (промежуточное соединение 20,в).

е)Метанамин пропускали через раствор 23,17ч. промежуточного соединения 20,в, а

именно 5-бензоил-2-нитробензоила хлористого в 178 ч. тетрагидрофурана при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривали и остаток перемешивали с 1 н. хлористо-водородной кислотой час. Продукт экстрагировали дихлорметаном, а экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь хлороформ-метанйл в отношении 98:2).

Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали с метилбензолом и получали 7 ч. (30.8%) 5-бензоил-М-метил-2- нитробензамида, т. пл. 137,6°С (промежуточное соединение 21,в).

е) Смесь 6,5 ч. промежуточного соединения 21,в, а именно 5-бензоил-М-метил-2- нитробензамида, 2 ч. раствора тиофена в 4%-ом метаноле и 97 ч. 2-метоксиэтанола гидрогенизировали при нормальном давлении и 50°С с 2 ч, катализатора - 10% палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и получали 4,64 ч. (79,3%) 2-амино-5-бензоил- N-метилбензамида, т. пл. 140,5°С (промежуточное соединение 22,в),

г)) Раствор 5,3 ч. промежуточного соединения 22,в, а именно 2-ами- но-5-бензоил-М-метилбензамида, 4 ч. 1,1-карбонилбис(1Н-имидазола), 107ч. тетрагидрофурана и каталитическое количество гидрида натрия перемешивали 17 ч при нагревании с обратным холодильником. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме и получали 3,5 ч. (59,5%) продукта. Фильтрат выпаривали, а остаток промывали водой и этилацетатом, сушили и дополнительно получали 1,5 ч. (25,5%) продукта. Общий выход составил 5 ч. (85%) бензоил-З-метил-2,4- (1Н,ЗН)-хиназолиндиона,т. пл. 250,6°С (промежуточное соединение 23,в).

Аналогичным образом были также получены

6-бензоил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т. пл. 300°С (24,в);

6-бензоил-3-(фенилметил)-2,4-(1Н,ЗН)- хиназолиндион, т.пл. 237,9°С (промежуточное соединение 25,в);

6-бензоил-2,3-дигидро-3-(фенилметил) -2-тиоксо-4(1Н)-хиназолин, т.пл. 255,1 С (промежуточное соединение 26,в).

П р и м е р 18. К смеси 4,35 ч. промежу- точного соединения 2,в, а именно 3,4-дигид- ро-6-(3-пиридилкарбонил)-2(1Н)-хиназоли- нона моногидр охлорида, 63,2 ч. метанола, 1,2 ч. гидроокиси натрия и 15 ч. воды по частям добавляли 0,6 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания 2 ч при комнатной температуре добавляли смесь 2,1 ч уксусной кислоты в 25 ч. воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой, 2-пропа- нолом и 1,1 -оксибисэтаном, сушили, и получали 3,7 ч. (96,6 %) 3,4-ди гид ро-6-{гидрокси- (3-пиридинил)-метил -2 (1 Н)-хиназолинона, т.пл. 272°С (промежуточное соединение 27,в).

Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, пере- численные в табл.2,в и 3,в.

Аналогичным образом было также получено

6-(оксифенилметил)-4 (ЗН)-хиназо- яин, т.пл. 204,8°С (промежуточное соеди- нение 38,в).

П р и м е р 19. Смесь 3 ч. промежуточного соединения 27,в, а именно 3,4-дигидро-6- окси-(3-пиридинил)-метил -2 (1 Н)-хиназолинона и 40,5 ч. хлористого тионила перемешивали 10 мин при комнатной температуре и 15 мин нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с ме- тилбензолом, Остаток сушили в вакууме при 60°С в течение 24 ч и получали 3,1 ч (99,9%) 6- хлор-(3-пиридинил)-метил -3,4- дигидро-2(1 Н)-хиназолинона моногидрох- лорида (промежут.соединение 39,в). Аналогичным образом были также получены промежуточные соединения, перечисленные в табл.4,в и 5,в.

Пример 20. Смесь 4 ч. промежуточного соединения 35,в, а именно 6-(оксифенилме- тил)-4 (ЗН)-хиназолинона, и 67,7 ч. раствора бромистоводородной кислоты в 30%-ой уксусной кислоте перемешивали 24 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь выпаривали, а остаток выпаривали совместно с метилбензолом и получали 6,5 ч. (100%) 6-(бромфенилметил)-4 (ЗН)-хиназолинона, моногидробромида (промежуточное соединение 48,в).

Аналогичные образом получены также

6-(бромфе н ил метил)-3-(фен ил метил)-2, 4(1 Н, ЗН)-хиназолин-дион (промежуточное соединение 49,в);

6-(бромфенилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)- -хиназолинтион (промежуточное соединение 50,в).

Получение конечных соединений хина- золина формулы (1,в).

П р и м е р 21. Смесь 3,6 ч. б-(хлорфенил- метил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолина, 5,3 ч, 1Н-имидазола, 60 ч. ацетонитрила и 27,5 ч. диметилсульфоксида перемешивали 4 ч при нагревании с обратным холодильником. После концентрирования остаток 2 раза промывали водой, растворенной в смеси трихлорметана и метанола в отношении 80:10 по объему, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (в отношении 95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из 45 ч. этилацетата и 2,2 -оксибиспропана, сушили и получали 2,3 ч. (58,1%) 3,4-дигидро-6-(1Н)-имидазол-1- ил)-фенилметил -2-хиназолинона. т.пл, 222,5°С (соединение 16,в).

П р и м е р 22. Смесь 5,8 ч. 6-(хлорфенил- метил)-2,4 (1Н, ЗН)-хиназолиндиона, 10 ч. 1Н-1,2,4-триазола и 158 ч, ацетонитрила перемешивали 1 ч при комнатной температуре и 2 ч нагревали с обратным холодильником. Растворитель выпаривали и остаток промы1 вали водой. Осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией

силикагель, смесь дихлорметан-метанол в отношении 90:10). Элюент первой фракции выпаривали, остаток промывали этилацета- том, сушили и получали 2,2 ч. (34,1%) фе- нил(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил -2,4-(1 Н, ЗН)-хиназолиндиона, т,пл. 280,9°С (соединение 40,в).

П р и м е р 23. К перемешиваемому и охлаждаемому (15°С) раствору 2,5 ч, 1Н- 1,2,4-триазола в 70 частях 1,4-диоксана по каплям добавляли 1 ч. хлористого тиснила в атмосфере азота. После перемешивания 10 мин при 20°С по частям добавляли раствор 2 ч.) 6-диклопропилоксиметил)-3,4-дигидро- (1Н)-хинолинона в 80 ч. 1,4-диоксана в ранее полученную смесь при 20-25°С. После оставления на ночь при перемешивании при комнатной температуре выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали 1,4-диоксаном и очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 90:5:5 по объему. Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток очищали далее сначала хроматографией на колонке силикагеля (высоко эффективная жидкостная хроматография), используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 96:4 и 97,5:2.5 по объему, и затем колоночной хроматографией (RP 18), используя смесь вода-метанол в отношении 80:20 по объему в качестве элюента. Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток перемешивали с 2,2 -оксибиспропаном. Продукт отфильтровывали, промывали 2.2- оксибиспропаном, сушили в вакууме при 60°С и получали 0,04 ч. (1,7%) 6- циклопро- пил-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил -3,4-диг- идро-2(1Н)-хиназолинона, т.пл. 184,4°С (соединение 25,в).

Фармакологические примеры,

Полезные фармакологические свойства соединений согласно настоящему изобретению могут быть подтверждены, например, следующим экспериментом.

Пример 24. Метаболизм экзогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар, весившим 200-210 г, перорально вводили носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы (1,в). Через час животных анестезировали эфиром и через яремную вену им инъекци- ровали 0,50 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограмм полностью трансретиновой кислоты. Через 2 ч после инъекции крыс умерщвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Образцы крови центрифугировали (ЮООд, 15 мин) и плазму выделяли для определения количества содержащейся в ней полностью трансретиновой кислоты. Образцы анализировали посредством высоко эффективной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением метода внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты в плазме

0 животных, получивших носитель, не регистрировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения 16,в, 18,в, 19,в, 22,в, 24,в, 42,в и 46,в увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы по мень5 шей мере до 10 нанограмм/мл после полученной дозы 40 мг/кг.

П р и м е р 25. Метаболизм эндогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар, весившим

0 200-2Ю г, перорально вводили носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы (1.в). Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепарин. Образцы крови центрифугировали

5 (1000 д, 15 мин) и плазму выделяли для определения количества полностью трансретиновой кислоты плазмы. Образцы анализировали посредством высокопроизводительной жидкостной хроматографии с

0 регистрацией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретино5 вой кислоты в плазме животных, обработанных носителем не регистрировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения №№ 18,в, 19,в, 20,8, 24,в, 38,в, 42,в, 43,в, 46,в повышали выделение полно0 стью трансретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 1 нанограмма на миллилитр.

Получение промежуточных соединений в синтезе производных хиноксалина форму5 лы (1,с) даны втабл.1,с-4,с.

П р и м е р 26. Смесь 10ч. 5-метилхинок- салина, 10ч. 1,3-дибром-5.5-диметилимида- золидин-2,4-диона, 1,7 ч. надкарбоновой кислоты бензольного ряда и 318 ч. тетрах0 лорметана перемешивали 16ч. при нагревании с обратным холодильником под двумя лампами на 250 Вт. Реакционную смесь охлаждали и органический слой сливали. Продукт отфильтровывали, сушили и получали

5 15.5 ч. (100%) 5-(бромметил)-хиноксалина (промежуточное соединение 1,с). П р и м е р27.

а) К перемешиваемому раствору 30 ч. (3.4-диаминофенил)-фенилметанола в 240 ч, метанола добавляли 30 ч. 40%-ного этандиалового раствора в воде. Реакционную смес Перемешквают 3 ч при нагрева нии с обратным Холодильником. После охлаждения до комнатной температура выпавтший в осадок продукт отфильтровывали, промша1- ли метанолом, сушили и получали 20 ч. (59,3 %) фенил-(6-хйноксалинил)-метаНола, т. пл. 120°С (промеж, соединение 2,с).

/3) К перемешиваемому и охлаждаемому (5°С) раствору 20 ч. промежуточного соеДи- нения 2,с, а именно фенил-(б-хиноксал й: нил)-метанона в 160 ч. метанола по частим добавляли 3,2 ч. тетрагидробората наТ{ЭияТ По окончании реакционную смесь вылийалй в воду и экстрагировали дихлор мета йб 1. Экстракт промывали водой, фильтровал выпаривали Досу ха и получали 20 ч (100%) а-фенил-6-хиноксалинметанола в виде маслянистого остатка (промеж соед 3,с).

у) К перемешиваемой и охлаждаемой (0°С) смеси 12 ч. промежуточного соединивния 3,с, а именно а. -фенил-6-хиноксалинме- танола, 213 ч. дихлорметана и 15,4 ч. N.N-диэтилэтанамина добавляли раствор 8,8 ч. хлористого мётансульфонила в 26,6 ч. дихло рметана в атмосфере азота. После tfc- тавления на ночь при перемешиваний гУр и комнатной температуре реакционную смесь выпаривали и получали 54 ч (100%) а-фе- нил-6-хиноксалинметанолового эфира мета- нсульфокислоты (сложный эфир) в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 4,с).

П ри м ер 28. Смесь 10,4ч. а-фенил-б- хинокса линметанолового эфира метанбуль- фокйблоты, 12 ч. 1Н-1,2,4-триазола и 79 частей ацетонитрила оставляли на ночь при перемешивании и хагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь вып а- ривали и остаток экстрагировали этилацета- том. Экстракт сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь дихлор- метанметанол в отношении 96.4) Элюент желаемой фракции выпаривали, остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанол и 2,2 -оксибиспропана и получали 0,9 ч. (9,5%) 6- фенил-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-метил -хи ноксалина, т. пл. 98,1°С (соединение 50,с).

Все прочие соединения, перечисленные в табл.1,с-5,с, были получены аналогичными методами, описанными в примерах 3-4.

Фармакологические примеры.

Полезные фармакологические свойства соединений согласно настоящему изобре- тению могут быть продемонстрированы, например, в следующем эксперименте.

Пример 29. Метаболизм экзогенной полностью трансретиновой кислоты. ,

Самцам крыс линии Вистра весом 200- 210 г перорально вводили носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы 1,с. Через 1 ч животных анестезировали эфиром и в яремную вену вводили инъекцию 0,5 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограммов полностью трансретино- войТ йслоты Через 2 ч после этой инъекции крыс умерщвляли обезглавливанием м кровь собирали на гепарин, Образцы крови Центрифугировали (ЮООд, 15 мин) и плазму выдел яли Для tjnp eAerte Rnlf Количества полностью трансретинбвой кислоты плазмы Образцы анализировали методом высоко производительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излуче- 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и применением внешнего стандарта. В применяемых услов ия х концентрации ре- шнЬвой кислоты плазмы животных, получивших носитель, не регистрировались (менее 0,5 нанограмм/мл), тогда как соединения 5,с, 9,с, 11,с. 12,с, 13,с, 15,с, 16,с, 18,с, 57,с, 68,с, 69,с, 70с, 8б,с, 89,с, 94,с, 97,с, 103,с 132,с, 133,с, 134,с, 141,с, 146,с, 147,с, 148,с, 149,с, 151,с, 157,6, 161,с, 181,с, 183,c, 187,с. 198,с, 201.с,210,с, 262.С..263.С, 264,с, 295,с и 299,с увеличивали выделение гТо лно- стью трансретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 10 нанограмм/мл после введения 40 мг/кг, Следующие соединения увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы даже по меньшей мере до 20 нанограмм/мл после введенной дозы 40 мг/кг: это соединения 12,с, 70,с, 138.С, 14б,с.

П р и м е р 30 Метаболизм эндогенной полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар весом 200- 210 г перорально вводили носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения формулы (1 ,с). Через 2 ч после введения лекарства крыс обезглавливали и кровь собирали на гепарин Пробы крови центрифугировали (ЮО Од, 15 мин) и плазму выделяли для определения уровня полностью трансретиновой кислоты плазмы. Пробы анализировали мето- доМ высокопроизводительной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области и методом внешней стандартизации. В применяемых условиях концентрации ретановой кислоты плазмы животных, получавших носитель, не определялись (менее 0,5 нанограмм/мл), в то время как соединения 5,с,77,с,94,с, 127.С, 151,с, 170,с, 183.С, 187,с, 190.С, 197,с, 201.С, 205,с, 208,с, 210.С, 212,с, 216,с. .с, 232,с, 24б,с; 259,с, 260.С, 262,с,

263,с. 264,с, 266,с, 271 ,с, 273.С, 275.С, 277,с, 279,с, 280.С, 285,с, 287,с, 289,с, 291.с. 293.С, 295,с, 299,с, 301,с. 307,с, 309,с повышали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 1 на- нограмм/мл.

Что касается биологической активности соединений по изобретению, то они подавляют элиминацию ретиноидов в плазме, что выражается в более устойчивой (более высокой) концентрации в ткани ретиновой кислоты и способствует повышению эффективности регулирования дифференциации и роста клеток различного типа.

Это неожиданное свойство торможе- ния метаболизма ретиновой кислоты четко подверждается в примерах 13,а, 14,а, 10,в, 11,8, 5,с и б,с. Множество примеров демонстрируют, что соединения согласно изобретению повышают в плазме уровни эндогенной и экзогенно введенной полностью трансретиновой кислоты до минимум 1 и 10 кг/мл соответственно после приема в дозе 40 мг/кг.

В таблице сравнительных данных сравнивается активность некоторых соединений по известному уровню техники и целого ряда представителей соединений по изобретению. Данные таблицы четко доказывают, что соединения по изобрете- нию гораздо активнее, чем известные соединения близкой структуры.

Соединения по изобретению являются малотоксичными соединениями. Для доказательства этого испытуемые соединения давали крысам в дозе 40 мг/кб. При этом испытывали соединения 2,а, З.а, 4,а, 5.а. 6,а, 7,а, 8,а, 9,а, 10,а, 11,а, 12,а. 15,а, 16,а, 20,а, 21,а, 24,а, ЗЗ.а, 41,а. 42,а, 55,а. 67,а, 16,в, 18,в, 19,в, 22,в, 24,в, 42,в; 46,в. 5,с, 9,с, 11.с. 12,с, 13,с, 15,с, 16,с, 18,с. 57,с. 68,с, 69,с, 70,с, 86,с, 89,с, 94,с, 97,с, 103.с, 123,с, 132,с,133,с, 134,с, 141,с, 146.С, 147,с. 148,с, 149,с, 151,с. 157,с. 161.С, 181,с, 183,с, 187,с, 198,с, 201.С, 2Ю.с, 262,с, 263,с, 264,с, 295,с, 299,с. Не наблюдалось ни одного случая летального исхода. Поэтому можно считать, что значение LDso для указанных соединений выше 40 мг/кг живого веса тела.

Метаболизм экзогенновводимой полностью трансретиновой кислоты.

Самцам крыс линии Вистар, весившим 200-210 г, перорально вводили носитель (PEG 200) или 40 мг/кг соединения форму- лы (1). Через час животных анестезировали эфиром и через яремную вену им инъецировали 0.50 мл физиологического раствора, содержащего 20 микрограмм полностью тренсретиновой кислоты. Через 2 ч

после инъекции крыс умертвляли обезглавливанием и кровь собирали на гепарин. Образцы крови центрифугировали (1000д, 15 мин) и плазму выделяли для определения количества содержащейся в ней полностью трансретиновой кислоты. Образцы анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией ультрафиолетового излучения при 350 нм. Количественная оценка достигалась интегрированием пиковой области .и Применением метода внешнего стандарта. В применяемых условиях концентрации ретиновой кислоты в плазме животных, получавших носитель не обнаруживались (менее 0.5 на но грамм/мл), тогда как соединения 6,а, 10,а, 20,а. 41,а. 22,в. 42,в. 46,в. 18,с. 86,с и 183,с увеличивали выделение полностью трансретиновой кислоты из плазмы по меньшей мере до 10 нг/мл после полученной дозы 40 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных (1Н- азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина общей формулы R

W

у

сн

Y Z в которой - двухвалентный радикал

(х); ) или (z); R - водород или Ci-Сб-алкил; Y - водород, Ci-Сю-алкил. Сз-Ст-циклоалкил; Art, Ar2- Ci-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил или С2-Се-алки- нил; 2 - радикал общей формулы

N .«

«

иди

где Ri,R4 и Rio - водород.

R2.Rs.Rs и Ri2 каждый независимо друг от друга - водород,

Ci-Сб-алкил или Аг;

Ra.Re и Rn - водород или Ci-Ce-алкил; при условии, что когда -Xi X2-СН СН- (х), R - водород, 2 - радикал формулы (а-1) или (а-2) и Ri,R2,R3.R4.Rs и Re все - водород, Y не

означает водород, Ci-do-алкил, Ас1 и Аг- Ci-Сб-алкил

R и Rg - водород,

Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилокси, галоид;

Z - радикал общей формулы

# , ,в сА

где Ri3, R22- водород, галоид, Ci-Ce-ал- кил, трифторметил, Ci-Ce-алкилокси, Аг2, Аг2 - Ci-Сб-алкил, амино;

Ri4,Ri6 и R21 - водород, Ci-Сб-алкил, Аг2 или Ar-Ct-Сб-алкил;

R15.R18 и Rao - водород, Ci-Сб-алкил или Аг2 - Ci-Сб-алкил;

Rg - водород или Ci-Ce-алкил

R23- водород, Ci-Сб-алкил, Ar-Ci-Ce-ал- кил. амино или моно-(С1-Сб-алкил)-аминог- руппа;

Хз - кислород или сера,

2 - радикал общей формулы

где R24 - водород, галоид, Ci-Сб-алкил, Ci- Сб-алкилокси, амино, моно- или ди- С1-Се- алкил)-аминогруппа. Аг или имидазолил; R25 - водород, Ci-Сб-алкил или Аг2;

R26 водород, Ci-Сб-алкил, An-Ci-Ce-зл- кил, амино или моно-(С1-Сб-алкил)-аминог- руппа;

R27 водород, Ci-Сб-алкил, Аг, Ап-карбонил, (Ci-Сб) алкилоксикарбонил, карбоксил

или(С1-Се)-алкилоксикарбонил-{С1-С4-алкил);

п равно нулю или единице,

Аг1 - фенил, замещенный фенил, нафта- линил, пиридинил, имидазолил, триазолил, тиенил, фуранил или тиазолил;

Аг2 - фенил или замещенный фенил, при этом замещенный фенил Аг или Аг2 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каж- дый из которых независимо друг от друга выбран из группы: галоид, гидроксил, трифторметил, Ci-Сб-алкил, Ci-Ce-алкилокси или формил или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что азол общей

формулы II

Ъ

&,

ЫХ2 Н

или его соль щелочного металла, в которой R, Xi и Х2 имеют указанные значения, под- вергаютN-алкилированию производным хи- нолина, хиназолина или хиноксалина общей формулы III

W-CH-Z

Y где Y и Z имеют указанные значения; W реакционноспособная удаляемая группа, при нагревании при температуре от 20° до температуры кипения реакционной смеси и при необходимости превращают соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой соответствующей кислотой или превращают кислотно-аддитивную соль в свободное основание

обработкой щелочью, или в стереохимически изомерную форму.

Таблица 1.а

Таблица la

Изобретение касается производных

ОН N R-CH-CO

Примечание В предыдущих и в последующих таблицах р указывает на положение 1Н-азол-1-илметильной части молекулы на хинолиноаом кольце.

Таблица 3,e

N-XI

Таблица 4,а

N-XI

Таблица 5,в

Таблица 6,в

N-Xl

Таблица 8,в

Таблица 9.в

Y-CH

II- Н- Н- IIсп сн--сн си-си сиIIТаблица 11, в

Таблица i ,с

о,.

C/0,5H20/2,5(COOII)2

Таблица 2,с

4-methylbenzenesulfonate

37

N-X,

Y-CH-KЧ

н- н- н- н- н- н- н- н- н- н- н- н- н- к- н- н- н- н- н- я- н- н- 11- н- н№н-н- н- н- н- н- н- н- н- н- нн- н- н- н- н- н- н- н 7

-CH-Cft-сн-сн--сн-сн- -сн сн-СН-С№-сн-сн--сн-сн- -сн-сн- -сн-сн-CI1-CH-сн сн--сн-сн- -сн-сн- -сн«сн- -сн-сн- -сн-сн- -сн-сн- -сн-сн- -га-сн- -си-сн- -сн-сн- -сн-сн- -сн-сн-CH-CII--СН«- СН-сн-сн--сн сн-сн-сн--сн-сн- -сй-сн- -си-сн- -сн-снс«,1Ь

нс.п IIнн3-cr3-cfn4CHjн- н2Г-С61Цзк-с п,.4Г-С6Н,- i-C3ll7н301-0 1 псАсвнуi-C3H7-C H7IIНЗС1-С,1Ц- СН3ЗР-С 4F-CeH+c(nf

с, IV-

нн1-С,И7- i-C3H71-с3н7-н3-пиридинип3-pyridinyl

1-с3н7c 4j-ctnfc.C,llsi-c+V

c.C3H,- i-C3H7i-Cjn,1780536

38

Т а б л и ц a 3,с

н- н- II- н- н- нNH2н- н- н- н- Н-

нннсн3нС Нус«,снг

инси3сл

ннннN112м-н- н- н- н- IIШ1гин-н- н- нн- н- н- нCHjсн3н-нсн,СНГс«нгc«sсн,снг

сн3сн,- снг

сп,сн,снгсн3сн,СН3-СН3н#

нт3-сн3н-н- снг

сн3с,нгi-c,0254,0

О297,6

О271,3

О218,4

О253,6

О272,9

О178,8

(разлаг.)

О268,2

О293,8

О203,1

О273,S

О275,0

О271,1

О249,8

О 191,0

О 270,9

О116,0

О139,9

О214,5

О192,5

О234,0

О128,6/0,5НгО

О128,4

О201,9/0,5Н.,0

О228,8

,9

О 177,3/0,5Н20 (COOH)t

о192,8

О225,0

О208,1

О223,4

О 209,6

О246,3

О281,0

О ,220,7

О237,4/O.SHjO

О198,2

О187,6

О251,0

О275,1

О205,4

О203,0

О259,7

О197,4

Продолжение табл.3| с

Продолжение табл.3,с

47

Соединения известного уровня техники

N-CH-CH,-CHj N

1780536

48

Продолжение табл.5,с

Таблица5

Концентрация ретино- вой кислоты в плазме, кг/мл

2,1

42

Соед.

Структурная срормула

&&

С1СН3

цП-у1 Н V N о

P-CHJiJ С

20-а

.Л о

р-снАД

ci

fi-N

& N

p-iH-€O

ct

DN H

V N о

О«-См„

CI

Г и V

OCH

V

О-Зн-С&н о

r-N

D

N N

-CHCl

N

86-c

d1 H

м e-cH-Cgr0

Концентрация в плазме ретиновой кислоты, нг/мл

18

25

28

12

13

18

1A

16

23