получают гтермохимические изомерные формы. .Но вые соединения более актив-1
ны, чем известные аналоги но активности. 14 табл.
Изобретение касается гетероциклических веществ: в частности получения соединений общей ф-лы Het-Y-AlK-NQNH-C-WCnH RhC-A fRiQ NC-A4 Aj-R2 где -А. двухвалентный радикал; -СН СН-СН СН-; -N OH-CH CH J R1 - H,OH, галоид; k - Н, галоид, К - тиенил, фур а нил (.м.б. замещен С -С4 алкилом)пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил, галоидфе},ил; Alk .-алкадиил; Y - простая связь или или NH; Het - бицикл ф-лы N -€-NR,-C(X) л) В II 3 с-ш-мпри X - 0 или S Rj - Н, С -Сф-алкил, в -сн сн-сн сн- или -N C:H-NR+ , R4 - С -С алкил или. б) .H В 1 -N-C(0)-CHпри R - С -С -алкил; У 2 -CH CH-CRr- CK-i -CH -CHRtf- -CHZ-CHR6-; -CH2-CH2.-CHR6-CH2-; -S-(CHZ)Z-; -S-(CKZ)-; R6 - Н или галоид; R7 - Сл-С.-ал кил или галоид, или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стериохи- мически возможной изомерной ее формы , которые являются антогонистами гнета- мина или серотонина, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса0 Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного пиперидина с алкилирующим агентом ф-лы Het-Y-Alk-W ,где W - отщепляемая в инертном растворителе (группа. При необходимости соединение с Het - группа а с X-S обрабатывают перекисью водорода в смеси С-( алканола и воды (превращение в Х-0). При этом выделяют соединение ф-лы I или превращают его в нужную соль, или ее обратно в основание, и/илн ел Os о о о м
Изобретение относится к области органического синтеза и касается способа получения новых N-(бицикли- чеСких г ётер сщикло) - 4-пиперидинами- нов/ фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохими- чески возможной изомерной ее формы общей формулы
9nH2n R п
Het-Y-AlK-NON-Дг
%рз
Р
где -А( , - двухвалентный ра- дикал, имеющий формулу: -СН СН-СН СН- -N OH-CH CH-, , Rj - водород, галоген или гидроксил; Rg. - водород или галоген; R - тиенил, фуранил, незамещенный или замещенный 0 .-алкилом, пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил или галоидфенил; Alk - С,-(-алкан- диил; Y - группа NH или простая связь; Het является бидиклкческой системой общей формулы
где в (Та)Х является 0 или S ; R.J - водород или С,-Сл-алкил; Б( - -СН СН-СН СН или -N CH-NR4-,
где - С -С4 ялкил,
а в (1б) - (-С -алкшт,
В.CH CK6-CH CRg, -CH CH-CR7-Cn- 0
-CHrCHRg-CH -CHRg, -CH -UHi-CHRg-СНг,
-S-CCK) , s-(сн)
где R - каждый независимо водород
или (1 -С4 - алкил;
R7 - С(-Сф-алкил или галоид, ,-с которые являются антагонистами гист- амина или серотонина.
И з в е с т ны JN-г с т ер о i pi кл о-4-лип ера ди к- амины формулы
R
i
(0)
которые обладают той хе активностью, но менее эффективны.
Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью.
Соединения общей формулы (I) получают путем алкилирования пиперидина формулы
няГТя-тг
9iAn к li
-(
Htf
5 5
0
0
с
где n, R, R -A -A -Aj-A. - имеют указанные значения, при взаимодействии с агентом алкилирования формулы
Het - Y - Alk-W(IV)
где Het, Y и Alk имеют указанные значения, a W - отщепляемая группа„
Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, NjN-диметилацетамид в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или натрия, при необходимости в присутствии иодида щелочного металла, например иодида калия или натрия. Предпочтительно реакция происходит при повышенных температурах. Затем необязательно превращают соединения формулы (I), где Het является радикалом (la), где X является S, в соответствующие соединения формулы (I), где X является 0, путем взаимодействия исходного соединения с перекисью водорода в среде смеси Cj-С.- алканол/вода, и, при желании, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединения кислоты в свободное основание с
использованием щелочи и/или получают его стереохимически изомерные формы.
Соединения формулы (I) обладают основными свойствами и, следовательно они могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислот при обработке соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты галоидводородные кислоты, например соляная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, фосфорная кислота и т.п., Соли могут быть превращены при щелоч юй обработке в свободное осно- вани .
/ Приготовление промежуточных сое сое шений.
1 р и м е р 1. Смесь 90 ч. 4-хлор- 3- (итропиридина, 71 ч. 4-фторбензол- метанамина, 63 ч. карбоната натрия и 900 ч. М,№-диметилацетамида перемешивают 1 ч при 50°С. Добавляют воду и продукт экстрагируют 4-метил-2- пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 160 ч ,(75%) N- (4- фторфенил)-метил -3-нитро-4-пиридин- амина, ТоПл,, 136,8°С (промежуточный продукт 1).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.1.
П р и м е р 2. К перемешиваемому и охлажденному до О С .раствору 8,7 .ч, N- Ј(4-фторфенил)метил -4-нитро-З- пиридинамина, 1 ч оксида и 150 ч , трихлорметана прибавляют по каплям раствор 10,2 ч. трихлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана. По окончании прибавления смеси дают нагреться, до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отгоняют растворитель Остаток перемешивают в т рихлорметане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 9 ч. N-Ј(4- фторфенил)-метил -4-нитро-3-пиридин- амина моногидрохлорида (промежуточный продукт 9).
П р и м е р 3. Смесь 56 ч. N-(3- нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанами- на, 2ч. 4%-ного раствора тиофена в этаноле и 400 ч. метанола, насыщенно- го аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на 4 ч. 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 43,5 ч. М-(2-пиридинилметил)-2,3-пиридинами- на, т.пл. 134,9°С (промежуточный продукт 10) .
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.2.
П р и м е р А. К перемешиваемой и охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси натрия в ЬО ч. воды добавляют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и 17,2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкарб- оксилата при температуре ниже 10°С. Перемешивание продолжают 30 мин при этой температуре. Затем прибавляют по каплям 10,9 ч. этилкарбонохлорида- та (экзотермическая реакция, температура повышается до 35°С). Но окончании прибавления продолжают перемешивание в течение 2 ч при Ы)°С. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, получают 22 ч. (100%) этил-4-изотиоцианато-1- пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточный продукт 19).
Смесь 54 ч. этил-4-изотиоцианато-1 1-пиперидинкарбоксилата, 48 ч. 2-(.- фуранилметил)-2,3-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и всю .ночь кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь вы-: паривают и остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанона и 2,2 -оксибиспро- пана. Продукт отфильтровывают и су - шат, получают 7Ь ч. (75%) этил-4- (2-фуранилметил)-амино -3-пи- ридинил -аминотиоксометшу-аминоП - 1 - пиперидинкарбоксилата, т.пл. 132,7 С (промежуточный продукт 20).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.3.
П р и м е р 5. Смесь 42,5 ч. . этил-4- {Чфенилметил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата, 30 чо 1-изотио- цианато-2-нитробензола и 270 ч„ тет- рагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -Окси био- пропан прибавляют и перемешивают в течение ночи. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат, получают 48,5 ч. (68,5%) этил-4- |Х(2-нит- рофенил)-амино - амино тиоксометил (фенилметил) амино .-1 -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 140°С (Промежуточный продукт 30).
7
16
Смесь 48,5 ч. этил-4-ГЈ Ч2-нитро- фенил)-амино -амино тиоксометил (фе- нилметшг)амино -1-пиперидинкарбокси- лата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30 С на 15 ч. 10%-ног палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленног количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильтрат выпаривают, получают 47 ч. (100% этил- Г Г Ч2 аминофенил) -амино-амикоГ тиоксометил - (фенилметил)аминоЗ -1- пиперидинкарбоксилата, т.пл. 140°С (промежуточный продукт 30).
Смесь 48,5 ч. этил-4-ГГ(2-нитро- фенил)-амино-амино тиоксометил (фе нилметил)амино -1-пиперидинкарбокси- лата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30°С на 15 ч. 10%-ног палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленного количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильт .рат выпаривают, получают 47 ч (100%) этил- QЈ( 2-аминофенил)-амино-амино тиоксометил (фенилметил) амино -1- пиперидинкарбоксилата в качестве остатка (промежуточный продукт 31):.
II р и м е р 6. Смесь 74 ч. этил-4
2- Г(2-фуранилметил) -амино -3-пиUU- J -,
ридинил -аминотиоксометщ aMHHOj -j- пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонит- рила, получают 52,5 ч. (79%) этил-4 3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо |Г4,5-а |-пиридин- -амино -1 -пипе- ридинкарбоксилата, тспл. 149,2 С (промежуточный продукт 32).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл04.
Пример 7. Смесь 57,5 ч. этил-4- (Н-бензимидазол- )1 -пипе- ридинкарбоксилата, 33 ч. 2-(хлорме- тил)пиридина солянокислого, 43 ч. карбоната натрия 0,1 ч. иодида калия и 630 ч. М,.диметилформамида перемешивают и всю ночь нагревают при 70°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагиttt:
руют 4-метил 2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Оста-
0
5
ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь три- I хлорметана и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-митил-2- пентанона, получают 30 ч. (40%) этил- 4-{Ј1-Ј(2-пиридинил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил амино -1-пиперидинкарб оксилата, т.пл. 161,5°С (промежуточный продукт 42).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.5.
Пример 8. Смесь 50 ч0 этил- ( 2 -фуранилметил) -311-имидазо- 4,5-в -пиридин-2--ил -амино - 1 -липе- ридинкарбоксилата, 50 ч, гидроокиси калия, 400 ч. пропанола-2 и 20 капель воды перемешивают и 5 ч кипятят с обратным холодильником Реакционную смесь выпаривают и к остатку, прибавляют воду. Продукт экстрагируют дважды 4-метил-2-пентанономо Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают о Твердый остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэтанвс Продукт фильтруют и сушат, выход 34 ч„ (85%) 3-Ј.- фура нилметил -N-(4-пип ер идинил)-ЗН0 имидаз о -Ј4,5-вj-пиридин-2-амина, т.пл. 159,0°С (промежуточный продукт 48).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.6„
5
0
ч. этил
П р и м е р-9. Смесь 30 Ј1- (2-пиридинил)метил -1Н-бензими-- дазол-2-ил -амино - 1-пиперидинкарбок- силата и 300 ч. 40%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и нагревают 3 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола, получают 41 ч о- (93,2%) тригидробромида 5 N- (4-пиперидинил)-1- f(2-пиридинил)- метил -1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 295,9СС (промежуточный продукт 54).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.7„
В. Получение целевых соединений.
Пример Ю. Смес ь 5,52 ч. 6-(2-бромэтил)-3,7-диметгот-5Н-три- азоло-р,2-а пиримидин-5-она моногид- робромида, 7,3 ч. 1-(4 фторфенил)- метил }- N- (4-пиперидинил) - 1Н- бензими- дазол-2-амина дигидробромида, Ь,Ь ч. карбоната натрия и 135 ч. М,гё-диме . тилформамида перемешивают и нагрева-
0
ют всю ночь при 70°С. Реакционную смесь выливают в воду„ Продукт экстрагируют трихлорметаном Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают Оста- ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. используя смесь три- хлорметана и метанола (94:6 по объе- му), насыщенного аммиаком, в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент„ Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 5 ч„ (62,8%) b 2- V-flJ- (4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-ил амино - 1-пип ридин этил -3,7-диметил-5Н- тиазо ,2-аДлиримидин-5-она, т„пл. 141/ с (соединение 1)„
Г той же методике и используя экв валентные количества соответствуй дих исходных материалов получают соединения ..приведенные в табл.80
„П р и м е р 11. Смесь 3,34 ч. 3-(2 хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо Ј1, пиримидин-4-она, 6 ч. 3-(4-фторфенид- метил)(4-пиперидинил)-ЗН-имидазол Ј4,5-в пиридин-2-амина дигидрохлорида 4.8 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йоди- да калия и 135 ч. К,М-диметилформамид перемешивают и нагревают всю но.чь при 70 С. Реакционную Смесь выливают
в воду. Продукт экстрагируют трихлор- метаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по
объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила получают 4 ч. (60%) (4-фторфенил ) метил - ЗН-имид-азо 4, 5-BJ пиридин-2-шт амино -1-пиперидиншу- этил} 2-метил-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-4-она-дигидрохлорида, т.тт. 195,7°С (соединение 18).
Аналогично получают соединения, приведенные в табл.9.
Пример 12. Смесь 3,15 ч„ 3-(2-хлорэ тил)-2-метил-4Н-пиридо Јl , 2-а пиримидин-4-она, 8,26 ч. N-(4 пиперидинил)-1-(2 пиразинилметил)-1И- бензимидазол-2-амина тригидробромида, 6,4 ч. карбоната натрия, 0,1 ч„ иоди- да калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают всю ночь при 80ЬС. Реакционную,смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют грихлор- метаном. Экстракт сушат,- фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома--
0
5
5
0
0
5
0
5
0
5
тографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и ме- танола, насыщенного аммиаком (96:4), в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент„ Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Про- дукт отфильтровывают и сушат, получают 5 ч. (67,4%) 2-метил-3-р-Ј4- |Tl-(2-пиразнилиметил-1Н-бензимида- зол-2 ип -амино -1-пиперидинил -э тил J- 4Н-пиридо J , 2-aj пиримидин-4-она, т.пл. 204,4°С (соединение 48)0
Аналогично получают соединения, приведенные в табл.10.
Подобным образом также получают:
3-, 4- 1-( 2-фуранилметил )-1Н- бензимидазол-2 wnj аьдано -1- дапериди- ншЛ этил 2,4 (1Н, ЗН)хиназолиндион, т.пл. 194,3°С (соединение 72);
3 2- 4- $( 2-фуракилметил ) -1Н- бензимидазол-2-шт амино -1-пипериди- нил э { илЗ-2,3-дигидро-1-метил- 2- тиоксо-4(1Н)-хиназолинон, т.пл. 188,4°С (соединение 73);
1-(2-фуранилметил)-1Н- бензимидазол-2-HiiJaMHHoJ-l-пипериди- нил ,3-дигидро-2-тиоксо-4 (1Н) хиназолинон, т.пл. 146,0 С (соединение 74);
(4-фторфенил)метил|- 1 Н-б ензимидазол-2-илД-амина-1 1-липе- ридинил этил 3-метил-ЗИ-имидазо 4,5-в1 пиридин-2-амино, т.пл. 202,0 С (соединение 75).
Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.
Соединение 48/80, смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-мет- окси-N-метилбензолэтанаминаи формальдегида, описано как мощный агент высвобождения гистамина. Защита от летального циркуляторного коллапса, вызываемого соединением 48/80, является простым путем количественной оценки антигистаминной активности испытуемых соединений. В эксперименте использовали самцов крыс инбредной линии Вистар, весящих 240-2Ы) г. После голодания в течение ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура 21 f 1°CV относительная влажность 65 ± 5%).
Крысам вводят подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель (0,9%-ный раствор хлористого :натрия). Через 1 ч после обработки jвводят внутривенной инъекцией соёди- нение 48/80. свежерастворенное в воде,
1
1116
в дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г веса тела). В контрольных экспериментах, в которых 250 животным, обработанным растворителем, инъектировали стандартную дозу соединения 48/80, выживало не более 2,8% животных через 4 ч. Следовательно количество выживших через 4 ч рассматривается как критерий надежности защитного эффекта от введения лекарства.
Величина ЕД соединений формулы (I) приведена в колонке 1 табл.11. Указанные величины ЕДсп представляют собой значения, при которых испытуемые соединения защищают 50% испытуемых животных от смертности от соединения 48/80.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот являются также мопдаьгми антагонистами серотонина. Мощность предлагаемых соединений как антагонистов серотонина четко доказывается результатами, полученными в следующих испытаниях, в которых исследуют антагонистическую активность предлагаемых соединений по действию на серотонин.
Антагонистическая активность на действие серотонина в испытании на желудочных повреждениях.
А. Повреждения, вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-меток- си-У-метилбензолэтанамина и формальдегида) является мощным стимулятором вазоактивных аминов из эндогенных, например, таких как гистамин и серо- тонин. Крысы, получившие инъекции соединения 48/80, показывают значительные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через 5 мин после инъекции соединения, кры сы мрут от шока через 30 мин„ Шока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический Н 1 антагонист.
Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавляется, так что крысы, которым ввели соединение 48/80 и защищенные от шока Н 1 антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной активности желудочной железы: большое вскрытие показывает растянутый желудок с анормальным содержимым и грубые ярко красные пятна нрпрарильиоь формы на всей слизис
0
5
0
064
25
Д5
30
35
40
50
55
12
той, соответствующие участкам разрушения железы. Ряд известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисержид, ципрогептадин, циансерин, миансерин, пирамперон, спиперон, пи- зотифен и метерголин, полностью предотвращают цианоз ушек и конечностей, также как и повреждения железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка.
Б. Метод: Самцы крыс инбредной линии Вистер, весящие 220-250 г, голодают всю Ночь, воду получают по желанию. Испытуемые соединения вводят орально в виде растворов или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и чистая крыса получают испытуемое соединение. Час спустя всем крысам вводят подкожно в дозе 2,5 мг/кг (дифенилметил-Т-пиперазинилме- тил-1-метил-1Н-б енз имида з ол-2-метанол. Через 2 ч после орального или подкожного введения испытуемого соединения вводят внутривенной инъекцией соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг), за исключением чистой крысы.
Через 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крыс обезглавливают и извлекают желудок. Затем желудки исследуют на расширение и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промывают. Макроскопические повреждения оценивают от 0 до +++, 0 соответствует полному отсутствию видимых повреждений, а наиболее высокая оценка соответствует красноватым грубым пятнам, покрывающим более половины железистой поверхности.
В колонке 2 табл.11 показан ряд соединений формулы (I) в дозах (в мг/кг веса тела), при которых расширение желудка и повреждения железистой поверхности желудка полностью отсутствуют у 50% испытуемых животных- крыс (величины EJlfo) .
Значения ЕД 5 для известных соединений приведены в табл.12.
Значения для предлагаемых соединений приведены в табл.13
Значения ЕД.,-0 для известных соединений приведены в табл.14„
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с более высокими антигистаминными свойствами по сравнению с известными.
ормула изобретения
Способ получения №-(бициклических тероцикло) -пиперидинаминов обй формулы
t-Y-AlK A4
ни-А$.
Г U Dгде R,
ЧН2п К6
YVS- A«R,
10
где RВг
R7 фармац соедин ки возм
отли перидии
()
YVS- A«R,
2
где . - двухвалентный ра- дикал: , -N CH-CH CH-, ,
Rt - водород, галоид или гидроксил;
RЈ водород или галоид; п 1-4;
R - тиенил, фуранил, незамещенный или замещенный ,-алкилом пиридинил, пиразинил, тиазо- лил, фенил или галоидфенил; Alk - (-Сф-алкандиил;,
Y - -NH или простая связь; Het - бициклическая система общей формулы
R.
I
ОС
:V
flK
о
где X - кислород или . сера;
R,i - водород или С,- (Ц.-алкил;
В, - СН СИ-СИ СН- или -N CH-NR4, где R4 -С -С -алкил, или общей формулы
(is)
ния
еских в об
$.
Dгде R,
2п К6
VS- «R,
10
2
где R - С -С -алкил;
Вг - CH CRA-CH CR6, -СН СК-СН7(Г7
-CH2CHR6-CH -CHR6, .-CHRg-CHj,-, -S-(CH2)2-,
-S-(CHZ),
каждый независимо водород
или (-Сф-алкил, R7 - С -алкил или галоид, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимичес- ки возможной изомерной ее формы,
отличающийся перидии общей формулы:
тем, что пинХ ц-т
HN
9nHzn R
A, R.
где n, R,K(,R2, ,A .- имеют указанные значения, алкируют с соединением общей формул
Ket-Y-Alk-W,
где Het, Y, Alk имеют указанные значения; .
W - отщепляемая группа, в инертном растворителе, и при необходимости превращают соединения общей формулы (I), где .Het - радикал общей формулы (1а), где X - сера, с перекисью водорода в смеси (,4 ал- канол/вода в соответствующее соедине- ние общей формулы (I), где Het - радикал общей формулы (1а), где X - кислород, а затем, если необходимо, соединение общей формулы (l) - в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты, путем обработки соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединения кислоты в свободное основание щелочью и/или получают стереохимические изо- мерные формы.
15
1694064
Rb-CHfHliAA,
1-a
Г--СН-Жу.2 H,
CH,-CH,-0-C-Nr N-C-N 4
0
Ift
Таблица 1
Т-аблица2
4
(основание)
CHj-CHj-O-cXIX О
Моногидрат дигидрохлорида.
, u CH-fR1 0 CHg-CHj-O-C-X v 2
о
Таблица4
ТаблицаЗ
3 (основание)
19
ЙеЬСН,-СН,-яГУк 1 2 H-fr
2-Фуранил- -N CH-CH CH- To же 202,4 метил
20
Таблица
Таблица
2i169406422
Продолжение табл. 8.
6, .1 SvA CH34-F Ctf 114-013.- -СН СН-СН СН- Осно- 241,1 ,
вание
О
23
1694064
15
16
4-Тиазолил--СН СН-СН СН- ОсНо- 167,1 метил „вание
2-Фуранил--N-CH-CH CH- To же 221,0
метил
17
2-Фуранил- метил
ъ-о™1Ј
19
2- Ьуракил- тСН СИ-Ч:Н СН- Осно- метилвание
20
4- ч-С6114-СНЈ- -N CH-C1I CH- HЈ0
21
2-чЬуранил- метил
22
4-F-C€H4-CII2- -CH CH-CH CH- Основание
Ј
Ш3 (СН2)г
2 Фуранил- метил
24 Продолжение табл. 8,
-N CH-CH CH- 219, 7
R,
Таблица9
238,4
251,6
-N CH-CH CH- Основание
231,7.
115,1
-N CH-CH CH- To же186,4
(CH,)2
32
33
34
(СН2)2
2 Фуранйл- 3HC1
метил
4-к-сбк4-снг-сн сн-си сн- знс
2Н20
2-Фуранил- -N CH-CH CH- Осно- метилвание
27
1Ь940Ь4
28 Продолжение табл. 9
2
н
I
О
.0
СНг)2
2-Пиридинил- N CH-CH CHметил
L
-О-ин-lWS
-
А4
v-C«3
-,2-Фуранил--N CH-C1I CHЬГ 2/2 метил
О
32 Фуранил--N CH-CH CHr
СН2)2
Y(CFч метил
X ПН,
55
О
VPU ,-H,(:H, - siici
2 2. 2Н.О
I
IIZI
Основание
240,2
И
Таблица 10
218,3 140,6
251,6
:0
О
Хсн.)
22
5-Метил 2- фур а нилметил
Продолжение табл. 10
-К СН-СИ СН- -
Таблица 11
33
1694064Jb
Продолжение табл.11
НеЬХ-Ak-N
Н (СН,Х, 4F-CJLл± у.
О -(СН-),- 4F-C.H,Ч г.
-(СН2)2- р-сб ЧСЕгАг Таблица
0,31 1,25 0,63
0,31
37
HN -(сн2)2- 4F-c6i:40 (СК2)2- 4F-C6IJ4ъ
Ж
-С1 СИ-СИ СН- Сено- 222,70,16
вакие
2- уранил--СП С1 -СИ С11- М20 129., 10,08
метил
СН,
12
A-V-C,lU-CHe- -CH CH-CH CH- 3HC1 229,10,16
21IZ0
13
ГТ
.СН,
A-l -C -aV -К СН-СН СН- ЗНС1 239,30,16
1694064
38 Продолжение табл. 1.
1,25 2,5
Таблица 13
19
го
21
22
V
VKCH,),
р
1СН2)г
2-Фуранил--СП СП-СП СН Осно- 238,40,08
метилвание
4-F-C6H4 -CIIj- -N« CI1-CH CI1- HU0 251,60,16
О Н
Y°
жснг)г
2-Фуранил--№«СИ СН«СН- Осно- 231,7
метилвание
О
,СН34-Е-С6Н,.-СНг То же 115,1
(СНг)2
0,08 0,08
AX.CHj (СН7)2
Н
(СНг)3
2- уранил--К-СН-СН СН- - . 186,4
метил
2-Фуранил- -СН СН-С11 СН - 250,7 метил
rW
Т(гч
- 5 tCHib
Н
(СН,),
2 0 уранил -СН СИ-СН СН- 103,6
метил
2-Фуранил--N CH-CII CH 234,0
метил
о сн.
I 3
(снг)2
сн,
I л
.0
0. (СН,),
2 Фуранил--€11 СН-СИ СН- Осно- 217,4 метилвание
2-Фуранил--N CH-CtI CH- To же 195,0 метил
29
сн,
I 3
иОГ(сн,)а
N CH-CH CH 2HC1 291,20,16
30
Н
. -N CH-CU CH- H20 236,10,16
0,08 0,08
0,04 0,16
0,04 0,04
0,08 0,02
41
31
№
Лсн2)2
4-К-С:еИ4-СН,- -М СН-СИ СН- 2ПС1 259,6
.СИ,
(СН2)г
2-Фуранил--CI1 CH-CH CU- 3IIC1 211,2
метилЗН О
хСН,
кн
W0 «яж
То же
4-К-С6И4.-С11г- -CH CH-CH CI1- 3IIC1 223,2
2-Фуранил- метил
То же
-H(;n-cu ci То же
.я
Осно- 153,3 вание
То же 153,8 153,8 1ЬЗ,8
1694004
42 Продолжение табл. 14,
0,04
0,16
0,08
3IIC1
Осно- 153,3 вание
То же 153,8 153,8 1ЬЗ,8
0,08
0,16 0,16 0,16
| Патент СССР N 1297728, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
