Способ получения производных акриловой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07C211/00 

размешивая, каплями прибавляют 14,3 г гс и 20 С, размешивая, каплями прибав- ЭТШ1ОВОГО эфира 3-диметиламиноакрило- | ляют 14,3.г этилового эфира 3-диме- вой. кислоты и 10,5 г N-метилпипериди- на. Размешивают в течение 3 ч при ком натной -температуре, нагревают в течетиламиноакриловой кислоты и 8,5 г пиридина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают

и 20 С, размешивая, каплями прибав- ляют 14,3.г этилового эфира 3-диме-

тиламиноакриловой кислоты и 8,5 г пиридина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают

71

в течение 2 ч при 40-50 С, отгоняют растворитель в вакууме и поглощают остаток в метиленхлориде - воде. Фазы разделяют и водный раствор дополнительно экстрагируют метиленхлори- дом. Метиленхлоридный раствор npoi-ibi- вают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в eaxyyi ie. Кристаллический остаток перекристалли- зовывают из циклогексана - легкого бензина. Получают«этиловый эфир 3-ди метиламино 2-(2,4-дихлрр-5-фтор-бен- зоил)-акриловой кислоты с T.itn. 94- . Быход 90,8% от теории.

Найдено, %: С 50,4; Н 4,2; F 5,5; N 4,1.

Cjj H CljFNOj (334,2)

Вычислено, %: С Н 4,22; F 5,68; N 4,19.

Пример 8. Повторяют стадию I примера 2 с той разницей, что к раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5-фтор-бен

К раствору 22,25 г 2,3,4,5-тетра- фтор-бензоилхлорида в 75 мл безводно-, го толуола, охлаждая льдом и размеши-

зоилхлорида в 100 мл безводного этил- ацетата, охлазедая льдом и размешивая, 25 вал, каплями прибавляют 9,7 г 3-димё- по каплям прибавляют 9,6 г З-диметил- тиламино-акрилонитрила и 8,5 г пириди- амино-акрилонитрила и 8,5 г пиридина. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 4 ч нагревают при 90-100 С.

Затем раствори тель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в метилен- хлориде - воде. Метиленхлоридную фазу промывают водой сушат сульфатом

натрия и сгущают в вакууме. Крист;1л- эс ток перекристаллизовывают из этанола лический остаток перекристал тизовьша- Получают нитрил 3-диметиламино-2- ют из этанола.

Получают нитрил З-диметиламино-2- -(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-акриловой

на. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. 30 Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в метиленхлориде - воде. Метиленхлоридную фазу промывак)т. водой7 сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический оста-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 149-15l c. Выход 91% теории.

8

0

де. Метиленхлоридную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают нитрил 3-диметиламино-2- -(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 138-139 С. Выход 92,2% теории.

Найдено, %: С 50,3; Н 3,1; С1 24,6; N 9,8.

C HpClj.FNjO (287,1)

Вычислено, %: С 50,.9; Н 3,15; 5 С1 24,70; N 9,75.

Пример 10. Нитрил 3-цикло- пропиламино-2-(2,3,4,5-тетрафтор-бен- зоил)-акриловой КИСЛОТЬЕ.

Стадия I. Нитрил 3 Диметилаьшно-2- -(2,3,4,5-тетрафтор-беязоил)-акриловой кислоты.

К раствору 22,25 г 2,3,4,5-тетра- фтор-бензоилхлорида в 75 мл безводно-, го толуола, охлаждая льдом и размеши-

0

5 вал, каплями прибавляют 9,7 г 3-димё- тиламино-акрилонитрила и 8,5 г пириди-

вал, каплями прибавляют 9,7 г 3-димё- тиламино-акрилонитрила и 8,5 г пириди-

на. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в метиленхлориде - воде. Метиленхлоридную фазу промывак)т. водой7 сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола Получают нитрил 3-диметиламино-2-

-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 149-15l c. Выход 91% теории.

Изобретение относится к моноциклическим аминам, в частности к производным акриловой кислоты ф-лы @ , где R 1 - нитрил, группа - COOR 2, где R 2 - метил или этил

X-CL или F

X 1-H или F

X 2 - CL или F, которые являются промежуточными продуктами для синтеза антибактериальных лекарственных средств. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией бензоилгалогенида с производным карбоновой кислоты в среде инертного растворителя и акцептора кислоты с последующей обработкой полученного соединения циклопропиламином в среде инертного растворителя.

кислоты с т.пл. 138-139 С. Выход 91,5% теории.

C,HgF4NO (258,2) Вычислено, %: С 55,81; Н 3,12; F -29,43; N 5,42.

HaitoeHo, %: С 50,3; Н 3,1; С1 24,6; N 9,8.

С ,Н (287,1)45

Вычислено, %: С 50,9; Н 3,15;Стадия II. Нитрил З-хщклопропилС1 24,70; N 9,75.амино-2-(2,3,4,5-тетрафтор-бензош1)Пример 9. Повторяют стадию -акриловой кислоты.

I примера 2 с той разницей, что к ра- Повторяют стадию II примера 2 с створу 22,75 г 2,4 дихлор-5-||)тор-бен- CQ той разницей, что взаимодействию с зоилхлорида в 100 мл безводного толу- циклопропиламином- подвергают продукт ола, охлазвдая льдом и размешивая, каплями прибавляют 9,6 г 3-диметилам:ино- акрилонитрила и 8,5 г пиридина. Размешивают в течение 1 ч при комнатной - т.пл. 125-127 С. Выход 93,8% теории, температуре и затем в течение 6 ч ки- (284,2). пятят с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в метиленхлориде - во-

стадии I. При этом получают нитрил 3-циклопропиламино-2-(2,3,4,5-тетра- фторбензош1)-акриловой кислоты с

Таким образом, выход целевого продукта составляет 785%, в пересчете на исходное соединение формулы (II).

Найдено, %: С 55,9; Н 3,1; F29,3; N 5,3.

C,HgF4NO (258,2) Вычислено, %: С 55,81; Н 3,12; F -29,43; N 5,42.

Повторяют стадию II примера 2 с той разницей, что взаимодействию с циклопропиламином- подвергают продукт т.пл. 125-127 С. Выход 93,8% теории, (284,2).

стадии I. При этом получают нитрил 3-циклопропиламино-2-(2,3,4,5-тетра- фторбензош1)-акриловой кислоты с

Повторяют стадию II примера 2 с той разницей, что взаимодействию с циклопропиламином- подвергают продукт т.пл. 125-127 С. Выход 93,8% теории, (284,2).

Таким образом, выход целевого продукта составляет 785%, в пересчете на исходное соединение формулы (II).

)

Пример 11, Сложный метило вый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4 -диxлop 5-фтop бeнзoил)-aкpилoвoй кислоты.

Стадия I. Метиловый эфир З-СТ-ПИР ролидинил)-2-(2,4-диxлop 5 фтop бeн- зoил) aкpилoвoй кислоты.

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5- -ч|)тор-бензоилхлорида в 100 мл безводного диоксана, охлаждая льдом и ра;з- мешивая, по каплям прибавляют раствор 15,5 г метилового эфира 3-(1-пир- ролидинил)-акриловой кислоты в 25 мл диоксана и затем 10,5 г тетраэтилами- на. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 2ч, отгоняют растворитель в вакууме и поглощают остаток в мети- ленхлориде - воде. Фазы разделяют и водный раствор дополнительно экстрагируют метилеихлоридом. Метиленхло- ридный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллический оста- ток перекристаллизовывают из цикло- гексана.

Получают сложньш метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-2-(2,4-ДИХЛОР-5- -фтор-бензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 74-76°С.

Найдено, %: С 52,1; Н 4,0; N 4,2

15

,5-H, %:

(346,2)

С 52,03; Н 4,07;

Вычислено, N 4,04.

Стадия II. Сложньй метиловый эфир З-циклопропиламино-2-(2,4-дихлор-5- -фтор-бензоил)-акриловой кислоты.

Смесь 3,5 г продукта стадии 1, т.е. сложного метилового эфира 3-(Г- -пиppoлидинил)-2-(2,4-диxлop-5-фтop- -бензоил)-акриловой кислоты, и 0,8 г циклопропиламина в среде 50 мл толуола кипятят в течение 1 ч, после чего выделение газа прекращается. Толу- ол отгоняют в вакууме и твердьй остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Получают сложный метиловый эфир 3-цик лопропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор- -бензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 150-151 С. Выход 94,2% теории. C HjjCljFNOj (331,2).

Таким образом, выход целевого продукта составляет 85% в пересчете на исходное соединение формулы (II).

Пример 12. Сложный метило- вый эфир З-циклопропиламино-2-(2,4- -дихлор-5-фтор-бензоил)-акриловой кислоты.

10

-- |j т-25

20

35

40

д -сп

-с

59003910

Стадия I. Метиловый эфир 3-(1-мор- фолинил)-2-(2,4-дихлЪр-5-фтор-бензо- ил)-акриловой кислоты.

К раствору 4,5 г 2,4-дихлор-5-фтор- -бензоилхлорида в 40 мл безводного диоксана при температуре между 10 и 20°С, размешивая, каплями прибавляют 3,4 г метилового эфира 3-(1-морфоли- нил)-акриловой кислоты и 2,5 г три- этиламина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 2 ч при 70-80 С, отгоняют . растворитель в вакууме и поглощают остаток в метиленхлориде - воде. Фазы разделяют и водный раствор дополнительно экстрагируют метиленхлори- дом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 6,6 г (92% теории) метилового эфира 3-(1-морфо- линил)-2-(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)- -акриловой кислоты с т.пл. 120-12I C. С ,5-11 „CljFNO (362,2).

Стадия II. Метиловый эфир 3-цикло пропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор бен з о- ил)-акриловой кислоты.

Повторяют стадию II примера 11 с той разницей, что взаимодействию с циклопропиламином подвергают метиловьй эфир 3-(1-морфолинил)-2-(2,4-дихпор- -5-фтор-бензоил)-акриловой кислоты. При этом получают метиловый эфир З-циклопропиламино-2- (2, 4-ди хлор- 5-фтор- -бензоил)-акриловой кислоты с т.пл. 150-15l C. Выход 91,8% теории.

Таким образом, выход-целевого продукта составляет 85% в пересчете на исходное соединение формулы (II).

Пример (сравнительный).

Стадия I. Сложньй диэтиловый эфир 2,4-дихлор-5-фтор-бензоил-малеиновой кислоты формулы.

24,3 г магниевых стружек суспендируют в 650 мл безводного этанола. Добавляют 5 мл четьфеххлористого углерода и после начала реакции каплями добавляют 160 г сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма. После окончания реакции нагревают с обратным холодильником еще в течение 2ч, охлаяздают до (-5) - (-10) С при помощи сухого льда и ацетона и при этой температуре каплями медлендю добавляют раствор

30

227 г 2J4-диxлop-5-фтop-бeнзoилxлopи- дa в 100 мл абсолютного простого эфира. Размешивают при (0) - (-5)С в течение .t ч, смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и затем при охлаждении льдом добавляют смесь 400 мл ледяной воды и.25 мл концентрированной серной кислоты Фазы разделяют и два раза экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насьш;енным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 349,5 г сы- poj o сложного диэтилового эфира 2,4- -дихлор-5-фторбензоил-малоно1зой кислоты.

Стадия II, Сложный диэтиловый эфир 2,4-дихлор-5-фтор-бензо11луксус- ной кислоты.

Эмульсию 349,5 г сырого сложного эфира стадии I в 500 мл воды смешивают с 1,5 г п-толуолсульфокислоты. При .интенсивном пазмешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, охлажденную.эмульсию пять раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные фазы хлористого метилена промывают насыщенным раствором спористо- го натрия,; сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ва1сууме„ После фракционирования остатка в среднем вакууме получают сложного этилового эфира 2,4 дихлор-5-фтор - -бе и зоил-уксус ной кислоты с г.кип,, 0,09 мбар 127-142°С.

Стадия III. Сложный, диэтнловьш эфир 2-(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)- -3-этоксиакриловой кислоты.

Смесь 218 г целевого продукта стадии II, 172 г сложного этилового эфира 0-муравьиной кислоты и 192 г ацет- ангидрида нагревают при 150°С в течение 2 ч. Летучие компоненты г оследо- вательно отгоняют в вакууме, созданном водоструйным насосом, и в среднем вакууме при температуре ванны . В качестве остатка получают 260,4 г сырого сложного этилового эфира 2- -(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)-3-эток- си-акриловой кислоты.

Стадия IV. Сложный этиловый эфир 2- (2,4-дихлрр -5-фтор-бензоил) -3-цик- лопропиламиноакриловой кислоты.

К раствору 260,4 г целевого продукта стадии II в. 750 мл этанола

каплями добавляют 45 г циклопропил- амина при охлаждении льдом и перемешивании. После окончания экзотермической реакции перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток пе- рекристаллизовывают из смеси цикло- гексана с простым петролейным эфиром. Получают 239,5 г сложного этилового эфира 2-(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)- -3-циклопропиламиноакриловой кислоты с т.пл. 89-90 С. .

Таким образом, выход целевого продукта в пересчете на исходный 2,4-ди- хлор-5-фтор-бензоилхлорид составляет 69,16%. Кроме того, предлагаемый способ является более простым за счет сокращения количества стадий.

Формула изобретения

Способ получения производных акриловой кислоты общей формулы

О

где R, - нитрил, группа - СООЕ, где

R, у

X, Х- -

метил или этил; хлор или фтор; водород или фтор; хлор или фтор.

40

взаимодействием бензоилгалогенида формулы

О

X

f Y e-Hai

X,

ч

с производным карбоновой кислоты в среде инертного растворителя и акцептора кислоты с последующей обработкой полученного соединения циклопропилами- ном в среде инертного растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве производного карбоновой кислоты используют соединение общей формулы

1315900391

H RIгде X, X,,, Xj, R,, ЕЗ и R имеют укаСНзанные значения,

Кобрабатывают циклопропиламином.

КГ «4 ,

где R, имеет указанное значениеj 5 Приоритет по признакам

RJ и R одинаковые и означают ме- 29.09.84 при R, - нитрил, группа тил, вместе с азотом, с кото--COORj , где Rj - метил или этил; X рым они связаны, образуют пирролидин,хлор или фтор; X, - водород или фтор;

и полученное при этом соединение об- - хлор или фтор; Rj и R одинаковы

щей формулы ои означают метил, этил.

30.01,85 при Rj и R - вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пирролидин. 15