Способ получения производных акриловой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07C121/76 C07C69/618 C07C120/00 

где R, - QN, -COOR, где R - метил или этил; Rj и R - одинаковыми означают метил или этил; X и Х - F, С1; X - Н, F, которые являются прлу продуктом для синтеза ципрофлоксаци- на. Получение целевых соединений ведут из галоидангидрида и производного амина при температуре от когнатной до температуры кипения реакционной смеси в среде безводного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты - третичного амина. Способ обеспечивает повышение выхода до 70-79% (против 62%).

(Я

Изобретение относится.к способу получения новых произво ных акриловой кислоты общей формулы О

С- С-Б,

л

Rj 2

где R - СИ, СООН, где R4 - метил или этил;

К и В, - одинаковы и означают метил или этил;

X и X - фтор, хлор;

Х - водород, фтор, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза ципрофлоксацина..

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных акриловой кислоты - полупродуктов для получения ципрофлоксацина, которые позволяют упростить способ его Получения.

Пример . Метиловый эфир 3 димет иламино-2- С2,4-дихлор-5-фтор- бензоил)акриловой кислоты

COOCHj

СК,

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5- -фторбензоилхлорида в 80 мл безвод- ного диоксана, охлаждая льдом и размешивая, каплями прибавляют раствор 12,9 г метилового эфира 3-диметилами- ноакриловой кислоты в 25 мл диоксана, а затем 10,5 г триэтиламина. Размешйвают в течение 3ч при комнатной температуре, нагревают в течение часа до 50 - , в вакууме отгоняют растворитель и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода.

Фазы разделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхло- ридом. Соединенные органические фазы прсмьшают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид в вакууме удаля- ют. Кристаллический остаток пере- кристаллизовывают из метанола - воды. Получают 28,5 Г (89% теории) сложного метилового эфира 3-диметш1амино-2

-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 107 - 109 С. Мол.м. 320,2.

Рассчитано, %: С 48,76; Н 3,77; С1 22,14; N 4j37.

С,,Н,,

Найдено, %: С 48,6; Н 3,8; С1 22,1; N 4,2.

Пример 2. Этиловый эфир 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор- бензоил)акриловой кислоты

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5- -фторбензоилхлорида в 100 мл безводного диоксана при 10 - 20°С при перемешивании каплями прибавляют 14,3 г этилового эфира 3-диметиламиноакрило- вой кислоты и 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 2 ч при 40 - 50°С, отгоняют растворитель в вакууме и поглощают остаток смесью метиленхл;орид - вода. Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлори- дом. Метиленхлоридньш раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.

Кристаллический остаток перекрис- таллизовьшают из циклогексана - легкого бензина. Получают 30,8 г (92,3% теории) сложного этилового эфира 3- -диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор- бензоил)акриловой кислоты с т. пл. 94 - 95 С. Мол.м. 334,2.

Рассчитано, %.: С 50,31; н 4,22; F 5,68; N 4,19.

C,4H,4Cl5,FN05

Найдено, %: С 50,4; Н 4,2; F 5,5; N 4,К

Пример 3. Нитрил 3-диметил- амино-2-(2,4-дихлор-5-фторб енз оил)ак- риловой кислоты

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5- -фторбензоилхлорида в 100 мл безво д- ного толуола, охлаядая льдом и размешивая, каплями прибавляют 9,6 г З-диметиламиноакрилонитрила и 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение часа при комнатной температуре и затем в течение А ч кипятят с обратным холодильником. Затем растворитель от- гоняют в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода, Метиленхлоридную фазу, промывают водой, сушат сульфатом натрия и конценгг трируют в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовьшают из этанола. Получают 26,4 г (92% теории) нитрила 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор- -5-фторбензоил)акриловой кислоты с т, Ш1, 138 - 139 Сс Мол,м, 287,1,

Рассчитано, %; С 50,19; Н 3,15; С1 24,70; N 9,75,

С,1Н,С1гГК О-. -.

Найдено, %: С 50,3; Н 3,1; С1 24,6s N 9,8,

Пример 4, Этиловый эфир З-диэтиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор- бензоил)акриловой кислоты

О

c-o-cooCaHs «, СИ

С1 I

N

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5- -фторбензоилхлорида в 80 мп безводного диоксана, охлаждая льдом и раз- мешивая, каплями прибавляют 17,1 г этилового эфира 3-диэтиламиноакриловой кислоты и затем 10,5 г триэтил- амина. Размешивают в течение часа при комнатной температуре, в течение 45 мин кипятят с обратным холодильником, отгоняют растворитель в вакууме и затем маслянистый остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода, Фазы разделяют и водный раствор до- полнительно экстрагируют метиленхло- ридом. Соединенные органические.фазы промьшают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид удаляют в уме. Получают 29 г (80,1% теории) сложного этилового эфира 3-диэтипами- но-2-t 2,4-дихлор-5-фторбензонл)акриловой кислоты в качестве коричневого масла, Мол,м, 362,2,

39

Рассчитало, %: С 53,05; Н 5,00; С1 19,57; N 3,86,

C,,H,,

Найдено, %: С 52,9; Н 4,9; С1 19,6; N 3,8,

Пример 5, Нитрил-3-диметил- амино-2-(2,3,4,5-тетрафторб ензоил)ак риловой кислоты

К раствору 21,25 г 2,3,4,5-тетрафторб ензоилзслорид а в 75 мл безводного диоксана, охлаждая льдом, после размешивания приблизительно при 10 -.15 Ci каплями прибавляют.9,7 г З-диметиламиноакрилонитрила и затем 10,5 г три- этиламина, В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником и затем отгоняют растворитель в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода. Фазы разделяют и водную дополнительно экстрагируют метилен- хлоридом. Соединенные органические фазы пром лвают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид удаляют в вакууме. После перекристаллизации кристаллического остатка из этанола получают 23,5 г (86,4% теории) нитрила 3-диметиламино-2-(2,3,4,5-тет- рафторбензоил)акриловой кислоты с т, пл, 149 - 15Гс, Мол,м, 258,2,Рассчитано, %: С 55,81; Н 3,12; F 29,43; Н 5,42,.

Найдено,Л: С 55,9; Н 3,1; F 29,2; N 5,3,

Пример 6, Процесс проводят аналогично примеру 1, но в среде безводного толуола в присутствии пиридина. При этом получают 29 г (90,6% теории) сложного метилового эфира 3-диметиламино-2-(2,4-диxлop- -5-фторбензоил)акриловой кислоты с т, пл, 107 - 109°С,

Пример 7, Процесс проводят аналогично примеру 2, но в среде безводного толуола в присутствии пири дина или в среде безводного ansTOisa в присутствии пиридина, или в среде безводного толуола в присутстнии 4К раствору 30 г целевого продукта

стадии I в 100 МП безводного диокса- на порциями добавляют 3,25 г 80%-ного ;гццрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Затем, размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения смеси в течение 2ч. После отгонки диок- сана в вакууме остаток суспендируют в 150 мл воды, смешивают с 6,25 г

ШСмесь 26,4 г нитрила З-диметилами- но-2-(2,4-диклор-5-фторбенз оил)акриловой кислоты и 5,9 г циклопропилами- на в 80 ил толуола нагревают с обратным холодильником в.течение 30 мин.

после чего вьщеление газа закончено. Толуол отгоняют в вакууме и остаток перекристагшизовывают из смеси этанола с легким бензином. Полу- чают 25,4 г нитрила 3-циклопропилами- но-2-(2,4-дихлор-5-фторбензошт)акриловой кислоты с т. пл. 94 - .

Стадия II. Нитрил 7-хлор-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты О

А

к раствору 25,4 г целевого продукта стадии I в 70 мл диметилформамида

добавляют 13,4 г карбоната калия и нагревают при в течение 3 ч. Реакционную смесь наливают на лед, осадок отсасывают и промьшают водой. После сушки в вакууме при 100 С получают 24,3 г нитрила 7-хлор-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты ст. пл. 239 - 241°С.

Стадия III. 7-ХлЬр-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хино- линкарбоновая кислота

соон

Смесь 24,3 г целевого продукта стадии II, 90 мл концентрированной серной кислоты и 110 мл воды нагревают при 130 - 135°С в течение 3ч. Горячий раствор наливают на лед, ос- осадок отсасьшают, промывают водой и при нагревании растворяют в 250 мл 10%-ного натрового щелока и 250 мл воды. Горячий раствор фильтруют, промывают горячей водой и добавлением соляной кислоты (1:1) доводят до рН 1 Осадок отсасьшают, промывают водой и сушат при 100 С в вакууме. После перекристаллизации из смеси монометилового эфира, гликоля и этанола получают 23,2 г 7-хлор-1-циклопрОпил- -6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН- карбоновой кислоты ст. пл. 240 - 24Гс.

Стадия IV. 1-Циклопропил-6-фтор -1 ,4-ди идpo-4-oкco-7-( 1-пиперази

нил)-3-хинолинкарбоновая кисло-i а (ципрофлоксацин)

СООН

Ю

5

20

25

зо

5

Q .

0

5

Смесь 23,2 г целевого продукта стадии III, 35,5 г безводного пи- перазина и 100 мл диметилсульфоксида нагревают при 135 - 140°С в течение 2ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют в воде и промывают водой. К влажному сьфому продукту добавляют 100 мл воды, кипятят, отсасывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат над хлористым кальцием при 1.00 °С до постоянства веса в вакуумной сушилке. Получают 23,1 г (70,1% теории, в пересчете rta 2,4-дихлор-5-фторбензош1- хлорид, используемый для синтеза исходного нитрила стадии I 1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- -пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой . кислоты с т. пл. 255 - 257°С (разлагается).

Пример 10 (сравнительный). Синтез ципрофлоксацина цо известному способу.

А. Получение исходного сложного диэтилового эфира 2,4-дихлор-5-фтор- бензоилмалоновой кислоты формулы

С СООСгНэ V-C- СН

COOCsTls

23,3 г магниевых стружек суспен- дируют в 50 мл безводного этанола. Добавляют 5 мл четыреххлористого углерода и после начала реакции каплями добавляют 160 г сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма После окончания реакции нагревают с обратным холодильником еще в течение 2ч, охлаждают до (-5) - (-10) С при помощи сухого льда и ацетона и при этой температуре каплями медленно добавляют раствор 227,5 г 2,4-дихлор-5-фтор- бензоилхлорида в 100 мл абсолютного

простого эфира. Размешивают при О - С-5) С в течение 1 ч, смеси дают на- греться до комнатной температуры в течение ночи и затем при охлаждении льдом добавляют смесь 400 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной сер ной кислоты. Фазы разделяют и два раза экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты njjo- мывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 349,5 г сырого сложного ди- ЭТШ1ОВОГО эфира 2,4-дихлор-5-фторбензоилмалоновой кислоты.

Bi. Синтез ципрофлоксацина.

Стадия I. Сложный диэтиловый эфир 2,4-дихлор-5-фторбензоилуксус- ной кислоты

С- СН2СООС2Н5

Эмульсию 349,5 г сырого сложного эфира согласно А в 500 мл воды смешивают с 1,5 г п-толуолсульфокислоты. При инт енсивном размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3ч, охлажденную эмульсию пять раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные фазы хлористого метилена промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над с ульфатом натрия и растворитель отгоняют в за- кууме. После фракционирования остатка в среднем вакууме получают 218 г с/1ож

ного этилового эфира 2,4-дихлор-5- -фторбензоилуксусной кислоты с т. кип. при 0,09 мбар 127 - 142°С.

Стадия II. Сложньй диэтиловый эфир 2-(2,4-дихлор-5-фторб енз оил)-3- -этоксиакриловой кислоты

C-COOCgHs

сн

ОС2Н5

Смесь 218 г целевого продукта стадии I, 172 г сложного этилового эфира о-муравьиной кислоты и 192 г ацет- ангидрида нагревают при 150 С в течение 2 ч. Летучие компоненты последовательно отгоняют в вакууме, созданном водоструйньм насосом, и в среднем вакууме при температуре -ванны

120 С.

В качестве остатка получают 260,4 г сырого сложного этилового эфира 2- -(2,4-дихлор-5-фторбензоил -3-этокси- акриловой)кислоты.

Стадия III. Сложный этиловый эфир 2-( 2,4-дихлор -5-фторбензоил)-3 цикло- пропиламиноакриловой кислоты

О II

С- C-COOC HS сн

С1

HN

К раствору 260,4 г целевого продукта стадии II в 750 мл этанола - каплями добавляют 45 г циклопропил- амина при охлаждении льдом и перемешивании. После окончания экзотермической реакции перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси цик- логексана с простым петролейным эфиром. Получают 239,5 г сложного этилового эфира 2-(2,4-диxлop-5-фтopбeн- зoил)-3-циклoпpoпилaминoaкpшIOвoй кислоты ст. пл. 89 - 90°С.

Стадия IV. 7-Хлор-1-циклопропш1- -6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН- карбоновая кислота

соон

К раствору 239,5 г ц елевого продукта стадии III в 700 мл безводного диоксана порциями добавляют 25,8 г 80%-ного гидрида натрия при охлажде- 45 НИИ льдом, и размешивании. Затем размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения смеси в течение 2ч. Диоксан отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в 1000 мл воды, добавляют 50 г натрового щелока и нагревают с обрат- ньм холодильником в течение 90 мин. Теплый раствор фильтруют и промывают водой. Затем при охлаждении льдом рН среды доводят до 1-2 добавлением полуконцентрированной соляной кислоты, осадок отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 100 С. Получают 208 г 7-хлор-1-циклопропш150

55

. 1395139

-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновой кислоты ст. пл. 234 237 С.

Стадия V. 1-Циклепропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил -3-хинолинкарбоновая кислота

соон

Смесь 208 г целевого продукта стадии IV, 318 г безводного пипера- зина и 800 МП диметилсульфоксида нагревают при 135-140 С Б течение 2 ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют в воде, отсасывают и промывают водой. К влажному сырому продукту добавляют 800 мл воды, кипятят, отсасьшают при комнатной температуре, промывают водой и сушат над хлористым кальцием до постоянства массы при 100 С в вакуумной сушилке. Получают 206 г (62,2% теории, в пересчете на 2,4-ди- хлор-5-фторбензоилхлорид, используемый для синтеза исходного сложного диэтилового эфира малоновой кислоты) 1-циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолин- карбоновой кислоты с т. пл. 255 - 257 С (разлагается).

Сравнение данных примеров 1 - 10 свидетельствует о том, что способ с использованием новых производных акриловой кислоты позволяет упростить способ получения ципрофлоксацина и получить его с более высоким выходом 70 - 79% против 62% в известном способе.

20

30

15

X и X - фтор, хлор;

X - водород, фтор, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

25

35

40

гр,е Hal - галоген;

X, X и X указаны вьше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HC-R, (I

СН I

:N

Rg {5

Формула изобрете

Способ получения производных акриловой кислоты общей формулы

где .RJ, R и Rj - указаны выше; при температуре от комнатной до тем- н и я пературы кипения реакционной смеси

в среде безводного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты - третичного амина.

12

где R, - CN, -COOR4, где R - метил или этил;

3 одинаковы, метил или этил;

X и X - фтор, хлор;

X - водород, фтор, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

гр,е Hal - галоген;

X, X и X указаны вьше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HC-R, (I

СН I

:N

Rg {5

Изобретение относится к способу получения производных акриловой Кислоты (АК) формулы