Способ получения соединений цефема или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/46 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а имен-. к способам получения новых проно,

изводных цефема, содержащих одновременно замещенные 1,2,4-тиадиазольный и -пиразольный циклы, или солей этих

соединений, которые проявляют антимикробную активность и могут быть У применены в медицине.

Цель изобретения - получение но- вых производных цефема, которые проявляют повышенную антибактериальную активность в отношении как грамм-по- ложительных, так и грамм-отрицатель- 1ных микроорганизмов.

j П р и м е р 1. К раствору ди(три- (фторуксусная кислота)соли 7 -амино- 3-(4-формамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-З-цефем-4-карбоксилата (4,0 г) |и К-(триметилсш1Ил)ацетамида (9,29 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют .метансульфонил (г)-2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксиими-г

ноацетат (2,07 г) при охлаждении -ь льдом. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем полученную смесь по каплям добавляют к диизопропиловому эфиру. Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, растворяют в воде и затем хроматографируют на колонке с макропористой неионной абсорбционной смо-- лой Diaion НР-20, Целевой продукт элюируют 10%-ным водным раствором изопропилового спирта, и затем лио- фияизуют с получением 7((5-ами- НО-,2,4-тиадиазол-3-ш1)-2-карбокси- метоксииминоацетамидо 3-3-(4-формами- до-2-метил-1-пира3олио)метил-3-цефем- 4-карбоксилата (син-изомер, 0,714 г). ИК-спектр (Nujol)., см : 3300; 1765; 1665} 1695.

ЯМР-спектр (D.0),tl, ppm: 3,18 и 3,51 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 4,09 (ЗН, синглет); 4,63 (2Н, синг- лет); 5,22 и 5,46 (2Н, АВ квадруплет, J 15 ПО; 5,23 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,86 (Ш, дуплет, J . 5 Гц); 8,25 (Ш, синглет); 8,36 (1 К, синглет); 8,43 (Ш, синглет).

П р и м е р 2, (5-амино-1, 2,4-тиадиазол-3-ш1)-2-карбоксиметок- сииминоацетамидоЗ-3-(3-формамидо-2- метш1-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер) получают аналогично примеру 1.

ИК-спектр (Nujol) см- : 3300; 1760; 1660; 1580.

ЯМР-спектр (),о, ppm: 3,13 и 3,44 (2Н, АВ квадруплет, J .18 Гц); 3,91 (ЗН, синглет); 4,67 (2Н, синг- лет); 5,21 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,22 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J « 15 Гц); 5,85 (1Н, дуплет, J 5 Гц)

о

Q 5

Q

5

6,82 и 6,92 (1Н, каждый дуплет, J 3 Гц); 8,15 (1Н, дуплет,, J 3 Гц); 8,40 (1Н, синглет).

(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З- г ип)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо }-. 3-(3-формамидо-2,4-диметил-1-пира- золио)метил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) получают аналогично примеру 1,

ИК-спектр (Nujol), см : 3300; 1765; 1660; 1600.

ЯМР (),, ppm: 2,03 (ЗН, синглет); 3,17 и 3,48 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,83 (ЗН, синглет); 4,70 (2Н, синглет); 5,18 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц); 5,24 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,87 (1Н, дуплет, J 5 Гц);. 8,05 (Ш, синглет); 3,36 (Ш, синглет).

ПримерЗ, К раствору 7й-ами- но-3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил- З-цефем-4-карбоксилат тригидро- хлорида (6,96 г) и N-(тpимeтшICШIИл) ацетамида (21,8 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют метансульфонил (Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-карбоксиметоксииминоацетата (4,86 г) при температуре окружающей среды. .. После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре смесь выливают в диэтиловый эфир (2 л), полученный осадок отделяют фильтрованием. Осадок растворяют в воде и подщелачивают до рН 2,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой Diaion НР-20, Целевой продукт элюируют 5%-ным-раствором изопропилового спирта и лиофилизуют с получением (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-карбоксиметоксиимино- ацетамидо -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио) метил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,20 г).

ИК-спектр (Nujol), см : 3300; 1760; 1660; 1590.

ЯМР-спектр (D.0),u, ppm: 3,06 и 3,33 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,63 (ЗН, синглет); 4,60 (2Н, синглет); 4,93 и 5,21 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц); 5,16 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,83 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,88 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 7,78 (Ш, дуплет, J 3 Гц). При мер 4.Краствору 7/3-амино-З- i(3-aминo-2,4-димeтшт-1-пиpaзoлиo)мe- тш1-3-цефем-4-карбоксийат тригидрохло7

рида (1,0 г) и N- (триметилсилил) ацетами- да (3,03 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют метансульфонил (2)-2-(5-амино-1,2,4 -тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацета Г (0,68 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре, смесь выливают в диэтиловый эфир (300 мл). Полученный осадок отделяют фильтрованием. Остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 2,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой Diaion НР-20, Целевой продукт элюируют 5%- ным водным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют. Получают 7А- Г2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- . карбосиметоксииминоацетамидсГ - 3- ( 3- амино-2,4-диметш1- -пиразолио)меТил- З-цефем-4-карбоксила (син-изомер, 0,165 г).

ИК-спектр (Nujol), см : 3350; 1770; 1660.

ЯМР-спектр (DjO),, ppm: 1,93 (ЗН, синглет); 3,06 и 3,30 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,64 (ЗН, синглет); 4,67 (2Н, синглет); 4,88 и 5,19 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц)-, 5,18 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,84 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 7,66 (1Н, синглет).

Пример5. К раствору 7й-ами- но--3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио) метил-З-цефем-4-карбоксилат тригидро- хлорида (2 г) и N-( триметил силил )аце- тамида (6,28 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют (Е)-2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-третбуток- сикарбонил-1-метилатоксиимино)ацетш1- хлорида гидрохлорид ( г) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь по каплям добавляют к диэтиловому эфиру (300 мл) и полученный осадок отделяют фильтрованием. Получают 7R- 2тг(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (1-трет-бутоксикарбонш1-1-метилэток- сиимино)-ацетамидо -3-(З-амино-2-мет тил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-кар-1 боксилата тригидрохлорида (син-изомер, 3,4 г).

ИК-спектр (Nujol),см t 3300; 1780; 1720; 1650.

ЯМР-спектр (), д, ppm: 1,45 9Н, синглет); 1,57 (6Н, синглет)

3,09 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,67 (ЗН, синглет); 4,98 и 5,27 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Ги), 5,21 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,86 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,92 (Ш, дуплет, J 3 Гц); 7,85 (1Н, дублет, J 3 Гц).

П р и м е р 6. Следующие средине- ния получают аналогично примерам 1,3,4.и 5.

7ft-1 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- З-шт) -2- (1-трет-бутоксикарбонил-1- метилзтоксиимино) ацетамид6 -3- (3-ами- но-2,4тдиметил-1-пиразолио)метил-3- цефем-4-карбоксилата гидрохлорид (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), см : 3300; 1780, 1650.

ЯМР-спектр (),S, ppm: 1,42 ЧУН, синглет); 1,47 (6Н, синглет); 1,93 (ЗН, синглет); 3,32 (2Н, щиро- кий синглет); 3,67 (ЗН, синглет); 5,18 (2Н,щирокий синглет); 5,22 (1Н, дуплет, j 5 Гц); 5,90 (1Н, двойной дуплет, J 8 Гц, 5 Гц); 7,90 (1Н, синглет); 9,4.5 (1Н, дуй- лет, J 8 Гц).

7/i- С2-(5-Амино-1,2,4 -тйадиазол-З- ил)2-2(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)ацетамидOJ-3-(З-амино-2,4-диаме- ТШ1-1-пиразолио)метил-З-цефем-4-кар- боксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), : 3200; 3180; 1760; (650; 15/5,

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- ) -2- (1 -карбокси-1 -метилэтокси-. имино)ацетамидоЗ-3-(2-метил-3-форма- мидо-1-пиразопио)метил-3-цефем-4-кар- боксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), : 3200- 3300; 1760; 1580.

ЯМР-спектр (DMSO-dg),5, ppm: 1,46 (6Н, синглет); 3,05-3,37 (2Н, мульти- плет); 3,91 (ЗН, синглет); 4,90-5,57 (2Н, мультиплет); 5,06 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,71 (1Н, двойной дуплет, J 5,8 Гц); 6,91 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 8,02-8,27 (2Н, щирокий синг- лет); 8,34 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 8,56 (1Н, синглет); 9,46 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

7|3- 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)ацетамидоЗ-3-(3-амино-2-(2-гидрок- сиэтил)-1-пиразолиоЗметш1-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), 3300; 1765; 1640.

ЯМР-спектр (, ppm: 1,58 (6Н, синглет), 3,10 и 3,43 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,78-3,97 (2Н, мультиплет); 4,26-4,46 (2Н, мул типлет); 5,15 (2Н, широкий синглет); 5,26 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,87 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,97 (Ш, дулет, J IF 3 Гц); 7,89 (1Н, дуплет, J 3 Гц).

7А-12-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)ацетамидо гЗ-(3-ацетамидо-2- метил-1 -пиразолио)метш1-3-цефем 4- карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), 3300; 1775; 1670.

ЯМР-спектр (),t, ppm: 1,56 (6Н, синглет); 2,31 (ЗН, синглет); 3,20 и 3,50 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,93 (ЗН, синглет); 5,23 и 5,47 (2Н, АВ квадруплет, J .15 Гц) 5,26 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,88 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 6,88 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 8,19 (1К, дуплет J 3 Гц).

(5-Амино-i, 2,4-тиадиазол- 3-ил)2(1-карбокси-1-нетилэтокси- имино)ацетамидо -3-(2-метил-3-уреи- до-1 -пиразолио)м.етш1-3-цефем-4-кар- борсилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), см : 3300 (широкий); 1770; 1680} 1570.

П р и м е р 7. Трифторуксусную кислоту (7 мп) добавляют по каплям к суспензии (5-амино-1 ,-2,4- тиaдиaзoл-3-ил)-2-( 1-трет-бутскси карбонил-1-метил-1-метилэтоксиими- но ) ацетамидо -3- ( З-амино-2-метил-1 - пиразолио)метил-3-цефем-4-карбокси- лата тригидрохлорида (3,3 г) и анизола (3,5 мл) в метиленхлориде (10 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при такой же температуре в течение 4ч, смесь вьшивают в диизопропиловый эфир (300 мл), полученный осадок отделяют фильтрованием. Осадок растворяют в воде (100 мл) и раствор подщелачивают до рН 2 с помощью 5%-ного вод- ного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой В а1оп НР-20, Целевой продукт элюируют 5%-ным водным раствором изопропилово- Гй спирта и лиофилизуют. Получают 2-(5-амино-1 ,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидоД -3-(З-амино-2-метил-1-пиразо- лио)метил-3-цефем-4-карбоксилата (си изомер, 515 мг)с

ИК-спектр (Nujol), : 3325; 1770; 1760; 1630; 1590.

ЯМР-спектр (),, ppm: 1,52 (6Н, синглет); 3,19 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J , 18 Гц); 3,66 (ЗК, синглет); 4,97.и 5,25( 2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц); 5,20 (Ш, дуплет J 5 Гц); 5,84 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,91 (Ш, дуплет, J 3 Гц) 7,82 (Ш, дуплет, J 3 Гц),

Пример8. Следующие соединения получают аналогично примеру 7.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино .ацетамидо { -3- ( Згамино-2,4-диметил-1 - пиразолио)метил-З-цефем-4-карбокси- лат (син-изомер),

ИК-спектр (Nujol), : 3320; 3180; 1760; 1650; 1595. t ЯМР-спектр (),, ppm: 1,60 (6Н, синглет);,. 1,96 (ЗН, синглет); 3,10 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет,.J 18 Гц); 3,68 (ЗН, синглет); 4,92. и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц 5,22 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,86 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 7,68 (1Н, синглет),

7 3-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетами- (4-формамидо-2-метил-1-пиразо- лио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син изомер) .

ИК-спектр (Nujol), см : 3320; 1765; 1665; 1605.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетами- (3-формамидо-2-метил-1-пиразо- . лио)метил-3-цеф ем-4-карбоксилат (син изомер).

ИК-спектр (Nujol), : 3300; 1760; 1660, 1580.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ш1)-2-карбоксиметоксииминоацетами- (3-формамидо-2,4-диметип-1-пиразолио) метил- З-цефем-4-карбокси- лат (син-изомер),

ИК-спектр (Nujol),см : 3300; 1765; 1660; 1600.

2- (5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-3-карбоксиметоксииминоацетамидсэ -3-(3-амино-2-метил- 1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксш1ат (син- изомер) .

ИК-спектр (NUjol), см : 3300; 1760 1660, 1590.

7Л-|12-(5-Амино-1,2,4-тиaдиaзoл- 3-ил)-2-кapбoкcимeтoкcииминoaцeтaми- дo -3-(3-амино-2,4-диметил-1-пира- золио) метил-З- цефем-А-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol), см : 3350J 1770; 1660; 1600.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)адетамидо -3-(2-метил-3-фор- мамидо-l-пиpaзoлиo)мeтшI-3-цeфeм- 4-кapбoкcилaт (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol), 3200- 3300; 1760, 1580.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил;-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)ацетамидо -3-(З-амино-2-(2- гидроксиэтил ) -1 -пиразолисГ метил-З- цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), 3300; 1765; 1640.

7ft- |j2- (5-Амино-1,2,4-тиадиазол- З-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)ацетамидо -3-(3-ацетамидо-2- метил-1-пиразолио)метил-З-дефем-4- карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), см : 3300; 1775; 1670.

(5-Амино- ,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино) ацетамидо -3-( 2-метш1-3-уреидо- 1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбок- силат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), 3300 (широкий); 1770, 1680, 1570.

П р и м е р 9. Смесь 7А-амино-3- (3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3- дефем-4-карбоксилат тригидрохлорида (0,42 г), N-(тpимeтилcилил) ацетами- да (2,5 г) и .тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют метансульфо- НИЛ (Z)-2-(5-aMHHo-l,2,4-тиадиазол- З-ил)-2-(1-карбокси-1-метил-зтокси- имино)ацетат (350 мл) и перемешивают в течение 2,0 ч при той же температуре. Смесь вьтивают в диизопропило- вый эфир (50 мл), осадок отделяют фильтрованием, растворяют в воде (50 мл), подщелачивают до рН 2,0 с помош;ью водного раствора бикарбоната натрия и промывают этилацетатом, этил- ацетат из водного слоя выпаривают. Водный слой хроматографируют на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой Diaion НР-20, элюирование проводят 30%-ным водным раствором метилового спирта. Метиловый спирт в фракциях, содержащих целевое соединение, выпаривают, а остаток лиофилизуют.

Получают (5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ш1)-2-(1-карбокси-1-метил этоксиимино) -ацетамидо 1-3- ( 3-ами- но-2-метш1-1-пиразолио)метил-3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер, 330 мг).

ИК-спектр (Nujol), 3325; 1770; 1650; 1630 1590.

ЯМР-спектр (),, ppm: 1,52 (6Н, синглет); и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,66 (ЗН,

синглет); 4,97 и 5,25 (2Н, АБ квадруплет, J 15 Гц); 5,20 (Ш, дуплет, J 5 Гц); 5,84 (1Н, дуплет, J 5 Гц);- 5,91 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 7,82 (Ш, дуплет, J 3 Гц).

ПримерЮ.К К,Ы-диметилформа- миду (231,6 мл) добавляют 7ft-I 2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-З-шт)-2-(1-карбокси- 1-метилэтоксиимино)ацетамидо - (3-амино-2-мет1ш-1-пиразолио)метилЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 436,6 г) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2ч, Полученный осадок отделяют фильтрованием,

Получают биc-(N,N-днмeтилфopмaмид) сольвата (5-амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэток- сиимино)ацетамидо -3-(3-амино-2-метш1- 1-пиразолио)метил-З-цефем-4-карбокси- лата (син-изомер, 47,3 мг).

ИК-спектр (Nujol), 5280; 3130} 1775 ; 1670; 1580.

ЯМР-спектр ( + NaHCO),0, ppm: 1,53 (6Н, синглет); 2,86 (6Н, синглет); 3,01 (6Н,.синглет); 3,10 и 3,36 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,66 (ЗН, синглет); 4,96 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J 15 Гц); 5,22 (1Н, дуплет, J 5 Гц); 5,85 (Ш, дуплет,

J 5 Гц); 5,92 (1Н, дуплет, J

3 Гц); 7,83 (1Н, дуплет, J 3 Гц); 7,91 (2Н, синглет).

ПримерП.К раствору . (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце- тaмидoJ-3-(З-амино-2-метил-1-пира- золио)метш1-3-цефем-4-карбоксш1ата (син-изомер, 0,5 г) в водной серной кислоте (2м, 1,0 мл) добавляют этаНОЛ. После перемешивания раствора в течение 1,0 ч кристаллы отделяют фильтрованием, промывают раствором воды и этанола (1:5), затем промывают этанолом и сушат над пятиокисью

11

фосфора. Получают соли серной кислоты (5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)ацетамидо -3-(3-амино-2-метил- 1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбок-г силата (син-изомер, 480 мг), т.пл, 194-197°С.

ИК-спектр (Nujol), 3320;

3200; 3060; i77o; 1720; 1655; 1590;

1545.

ЯМР-спектр (),, ppm: 1,50 (6Н, синглет); 3,33, 3,13 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц); 3,65 (ЗН, синглет); 5,20 (1Н, дуплет, J . 5 Гц); 5,22, 4,98 (2Н, АВ квадруплет, J 14 Гц); 5,83 (1Н, дуплет J 5 Гц); 5,92 (Ш, дуплет, J 3 Гц); 7,80 (1Н, дуплет, J 3 Гц)

Изучение антибактериальной активнести.

Антибактериальную активность in vitro определяют методом двойного разбавления агаровой пластинки.

Одну каплю с культурой каждого ис- пытуемого штамма, полученного в тече- ние ночи в бульоне триптиказы сои (10 жизнеспособных клеток/мл) наносят- на экстракт агара сердца .(Н1-ага- ра), содержащего определенные концентрации испытуемого соединения ,-, и минимальную концентрацию ингибиДля терапевтического применения соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемые соли этик соединений используют в виде подходящего фармацевтического препарата, который содержит в качестве активного ингредиента указанное соединение, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие эксципиенты, которые являются удобными для орального парентерально го или экстернельного применения. jc Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых форм, таких как таблетка, гранула, порошок, капсула или жидких форм, т ких как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, напиток и тому подобное.

При необходимости в указанные препараты могут быть включены вспом гательные вещества, стабилизирзтощие агенты, агенты смачивания и другие обычно используемые добавки, такие

30

/

. . . МП 35 как лактоза, лимонная кислота, винпосле инкубирования при 37°С в тече- ,

ная кислота, стеариновая кислота, с арат магния, терра альба, сахароза, кра;хмал, тальк, желатин, агар, пект оливковое масло, арахисовое масло, масло какао, этиленгликоль и тому подобное.

нке 20 ч.

I ,

Испытуемые соединения:

2- (5-Амино-1,2 у 4-тиадиазол- 3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацета- (3-амино-2-метил-1-пиразо- лио)метил-З-цефем-4-карбоксилат .(син изомер) - соединение А.

7ft-.2- 3-(5-Амино-1,2,4-тиaдиa- зoл-3-ил)-2-кapбoкcимeтoкcииминoaц e- тaмидoЗ -3-( З-формамидо-2-метил- 1-пи- разолио метил-З-цефем-4-карбоксилат/ (сингизомер) - соединение В..

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- имино)ацетамидоЗ-3-(3-амино-2-метил- 1--пиразолио) метил-З-цефем-4-карбокси лат (син-изомер) - соединение С,

Результаты испытаний представлены в таблице.

12

P.vulgaris 49 0,20 0,20 0,10

Для терапевтического применения соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемые соли этик соединений используют в виде подходящего фармацевтического препарата, который содержит в качестве активного ингредиента указанное соединение, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие эксципиенты, которые являются удобными для орального парентерального или экстернельного применения. Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых форм, таких как таблетка, гранула, порошок, капсула или жидких форм, таких как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, напиток и тому подобное.

При необходимости в указанные препараты могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирзтощие агенты, агенты смачивания и другие обычно используемые добавки, такие

40

ная кислота, стеариновая кислота, сте арат магния, терра альба, сахароза, кра;хмал, тальк, желатин, агар, пектин оливковое масло, арахисовое масло, масло какао, этиленгликоль и тому подобное.

Доза соединения формулы (I) может варьироваться в зависимости от возраста, состояния пациента, типа за43 болевания, типа соединения формулы (I), которое применяют и т.д. Обычно можно применять ежедневно от 1 до 4000 мг и более одному пациенту. Сред ныы одноразовая доза составляет 50,

50 100 мг, 250, 500, 1000, 2000 мг соеди- нения формулы (I) дпя лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами. Формула изобретения

Способ получения соединений цефе- ма формулы (I)

55

«r-c(o)NH

N

$ O-Rj

е R - карбокси (низший) алкил или этерифицированный карбокси(низший)алкил; R - низший алкил или гидрокс и(низший)алкил;

R - аминогруппа, низший алка-- ноиламино или карбамоил- амино;

- водород или низший алкил и их солей, отличающий- я тем, что соединение формулы

i

S 4

,-K

о соо®

HjN1

где R, Rj и R имеет указанньш значения,

или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы

0

где

принимает определенные выше значения.

или его реакцнонноспособным производным по карбоксигрзшпе или его солью, в растворителе с получением соединения формулы (I) или его соли и, если необходимо, в соединении формулы (I), 5 где R - зтерифицированный карбокси (низший)алкил, удаляют карбокси защитную группу с получением соединения формулы (I), где R, - карбокси(низ- .ший)алкил. 0 Приоритет по призн а к а м:

22,09,86 - при указанных в фор14уле изобретения значения R, R, и R., R - низший алкил.

24,11,86 - при R,-l-Kap6oKCH-l-Me- тилзтил или 1-трет-бутоксикарбонил-J- метилзтил; R - метил; R аминогруппа; R - атом водорода или метил.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений цефема или их солей общей ф-лы @ где а) R₁=CH₂C/O/O @

R₂=CH₃

R₃=3-NH₂

3-C[O]NH₂ или 4-C[O]NH₂

R₄=H или 4-CH₃

б) R₁CH₂CH[CH₃]C[O]O @

R₂=CH₃ или CH₂CH₂OH

R₃=3-NH₂, 3-C[O]-N H₂, 3-CH₂-C[O]NH₂ или 3-NH-C[O]-NH₂

R₄=H или 4-СН₃

в) R₁=CH₂CH[CH₃]-C[O]O-C₄H₉-трет, R₂=CH₃

R₃=3-NH₂

R₄=H, обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соли 7β-амино-3-[замещенного 1-пиразолио]метил-3-цефем -4-карбоксилата, N-[триметилсилил]ацетамида и метансульфонил [Z]-2-[5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил]-2-карбоксиметоксииминоацетата в среде тетрагидрофурана. В случае, когда R₁=CH₂CH[CH₃]-C[O]-OC₄H₉-трет., защитную трет-бутильную группу удаляют действием трифторуксусной кислоты в среде метиленхлорида при комнатной температуре. Указанные соединения нетоксичны и в концентрации 0,1-0,2 мкг/мл ингибируют рост патогенных микроорганизмов, например, P.VULGARIS 49. 1 табл.

Редактор Л, Пчолинская

Составитель 3, Латыпова Техред М.Дидьж

Заказ 3395

Тираж 326

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор Л. Патай

Подписное