Способ получения 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/20 

тем, что соединение общей формулы 11

R2

где R,, имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе или его соль, вводят в реакцию с соединением общей формулы III

R - А - СООН ,

где R, и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, М,Ы-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором К - ациламинотиазолил, возможно, замещенный хлором, ди(С -С -алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди( -алкил) аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы, котором R. - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-димeтилфopмaмид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором Rj - этерифицированная карбоксигруппа, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором Rj - карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол,-этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Н,Ы-диметш1формамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, рши их смеси, и/или соединение формулы I, в котором Rj карбоксигруппа, подвергают этери икации с получениеь соединения формулы I, в котором Rj - этерифицировайная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакций растворителе, таком как Н,М-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен замещенный группой формулы N- OR, в виде син-изомера, где R -C -Cj-алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С -С -алкил)фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенньй этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенньй группой формулы N - OR, в виде син-изомера, где R -C -C -алкил, за/мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенный карбокснгруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловьпч спирт, тетра- гидрофуран, Ы,Н-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид,V хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа 1, является С,-С/-алкоксикарбонш1ом, замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы 1 в котором этерифицированная карбоксигруппа R. является С, -Сг-алкоксикйрбонилом, замещенным амино- и карбоксигруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,Н-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы -N - OR, в виде син-изомера, где R представляет собой С -С -алкоксикарбонил -Ц-Сj-алкил,. замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С -С -алкилом, замещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы sN - OR 4, в виде синзомера, где R,,- С,-Cg - алкоксиарбонил -С, -С 4 алкил, замещенньй миногруппой и карбоксигруппой, или -СJ-алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции раствоителе, таком как вода,.метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Н,Н-диметш1ормамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формуы I, в котором А - метилен, замеенный группой формулы N-OR4, в виде син-изомера, где R 4. С -С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С,-С4.-алкенил, замещенньй карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой ормулы N-OR4, в виде син-изомера, где R С -С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С -С4-алкш1) фосфоногруппой, или -алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол,- пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, К,К-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

19.11.79 при R - аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы

RaSOzNR

С -64-алкил;

Ri tvj

карбоксигруппа или этериR, фицированная карбоксигруппа;

А - метилен, который может

иметь заместитель,выбранный из группы, включающей амино-, ациламино-, окси-, оксо- и группу формулы rN - OR, в виде син-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С -алкил, Cj-C алкеннл или Сг-С -алкиннл. 08.02.80 при R -аминотиазолил, циламинотиазолил или группа формулы

где RJ - С -С -алкил;

R - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR в виде синизомера, где R - C -Cj-алкил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой. 21.04.80 при R - амино-1,2,4оксадиазолил или ди(С -С -алкил)аминометиленамино-1,2,4-оксадиазолил; R - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А - метилен который может иметь заместитель, выбранньй из группы, состоящей из амино-, ациламино, окси-, оксо- и группы формулы -N - OR, в виде синизомера, где R4 атом водорода, Cj -C -алкенил, С -С -алкинил или С -С -алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы или пиридила; или R - аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы

RsSOzT H

де RJ - С -С4-алкил;

R - карбоксигруппа или этерифйцированная карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR, в виде син-изомера, где R i алкил, замещенный двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино- и ациламиногр: ппы или С -Cj -алкил,- замещенный пиридилом.

14.07.80 при R. - аминотиазоЛип, замещенный хлором аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, кроме амино-1, 2,4-оксадиазолила, аминопиридил, аминопиримидинил, ациламинотиазол|1Л, замещенный хлором,- ди(С,(-С -алкил)аминометилёнаминооксадиазолил исключая ди( -алкил)аминометиленамино-1,2,4-оксадиазолил, ациламинопиридил, тритштаминотиадиазолил, ди(,) алкиламинометипенаминотиазолил или ациламинотиадиазолил; R - карбоксигруппа или этернфицированная карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы-N - OR, в виде сии-изомера, где R - атом водорода, С2,-С4-алкенил, который может быть замещен карбоксигруппой или этерифицировзнной карбоксигруппой, С 2-С4-алкинил или С -С -алкил, :который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этарифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С -С -алкил)фосфоногруппы и пиркдила, или R, - аминотиазолила амино1,2,4-оксадиазолш1) ациламинотиазолил, ди(С -С -алкш1)аминометиленамино-1,2,4-оксадиазолил илигруппа формулы

RaSOaNH- p

де RJ - С -С -алкил;

RJ - карбоксигруппа или зтерифицированная карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR, в виде синизомера где R - алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой, или С -С -алкил, замещенный циано-, фосфоно- или 0,0ди( -алкил)фосфоногруппой.

Способ получения З-винилцефалоспоринов общей формулы I R,-A-C(H-r-f СН2 R/J где R аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолкл, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ди(,-алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С -алкил)аминометштенаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил, тритиламинотетразолил или группа формулы RsSOaNH где Rg - С -С4-алкил; RZ - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; (/} А - метилен, который может иметь заместитель,выбранный из группы,включающей амино-, ациламино-, окси-оксои группу формулы N - OR, в виде сии-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С циклоалкенил, С2-С4-алкисх нил,С -С -алкенил,замещенОЗ ный карбоксигруппой или о этерифицированной карбок00 сигруппой С -С -алкенил, С -С -алкил или ,-алкил, замещенный однн или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ацил амино-, цйано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С -алкил) фосфоногруппу и пиридшт, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно З-винилцефалоспоринов, или их фармацевтически приемлемых солей, которые облада- 5 ют антимикробной активностью и могут найти применение: в медицине в качестве лекарственных средств. Известен способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов ацилированием 10 7-аминоцефалоспорина соответствующей карбоновой кислотой или ее реакцион-носпособным производным СО« Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают активностью как 15 против грамположительнЫх, так и против грамотрицательных патогенных микроорганизмов 2}. Однако остается актуальным получение новых антибиотиков цефалоспо- 20 ринового ряда для борьбы со штаммами микроорганизмов, резистентных к известным цефалоспориновым антибиотикам. Целью изобретения является полу- 25 чение новых антибиотиков цефалоспорИ нового ряда, обладающих активностью против широкого спектра микроорганизмов и высокой эффективностью действия. Эта цель достигается основанным на известной, реакции взаимодействия 7-аминоцефалоспоринов с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными способом получения 3-винилцефалоспоринов формулы Rf-A- CCNH-j-f , П где R - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиаз олил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминЪтетразолш ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ДиСС -С алкил) аминометнленаминотиадиазолил, ди(С -С -алкил)

аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил,; тритиламинотетразолил или группа формулы

RjSOzNH,

где R, - С -С -алкил,

R2 - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;А - метилен, который может.

иметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино, окси-, оксо- и группу формулы - OR, в виде син-изомера, где R,. - атом водорода, С5.-С -циклоалкенил5 С -С -алкинил, С2 -С4-алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой Cj-C алкенил, С -С -алкил или С -С -алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ациламино-, циано-, фосфоно-, 0,0-ди (С,-С -алкил) фосфоногруппу и пиридил,

или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение формулы

.

. (п)

R2

где R, имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением формулы

R - А - СООН, (III) где R и А имеют указаннью значения или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, адетон диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси, и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором Ri - ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С -С -алкил) аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С -алкил) аминометиленаминооксадиазолил, ахщламинопиридил, тритиламинотиадиазолил

или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы I, в котором R - аминотиазолил; возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил,

5 аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидро0 фуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловьм зфир или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором R2 этерифицированная карбоксигруппа,

5 отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором R, - карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол,

0 этанол, пропанол, трет-бутиловый

спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан,- метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы I,

2 в котором i карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединения формулы 1, в котором Rj этерифицированная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой

5 формулы -N - OR,j, в виде син-изомера, где RI - С -С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С1-С4--алкил)фосфоногруппой, или С.;,-С4.алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную .часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы- N - OR, в виде син-изомера, где R4 i алкил, замещенный карбоксигр шпой или фосфоногруппой, или Cj -C -алкенил, замещенный карбоксигруппой, в

51

инертном в условиях реакции растворителе, таком.как вода, метанол, этанол, пронанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ы,Ы-диметш1формамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R является С -С алкоксикарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этарифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа Rji является С -С -алкоксикарбонилом, замещенным, амино-и карбоксигруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ме- танол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы -N - в виде син-изомера, где R представляет собой С -С -алкоксикарбонил С, -С алкил, замещенньм ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С -С -алкилом, замещенным ациламино-. и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А метилен, замещенньй группой формулы - OR, в виде син-изомера, где R - С.-С,-алкоксикарбонил - алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или С -С -алкил, замещенный аминогруппой и карбокси.группой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А метилен, замещенный группой форму,лы N - OR, в виде син-изомера, где R.- С -С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фоСфоногруппойг, или С2-С -алкенил, замещенный карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы - OR4,

60876

в веде син-изомера, где R C -Cjалкнл, замещенный эт рифицирован ной карбоксигруппой или 0,0-ди(

С4-алкил). фосфоногруппой, или алкенил, замещенный зтерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан; метанол, этанол или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А - ме тилен-, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Н,М-диметил формамид, диоксан,, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и вьщёляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Антимикробную активность in vitro соединений:

(3-метансульфонамидофенил)-ВглицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение А; 30 (2-аминотиазол-4-Ш1)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение В;

(2-аминотиазол-4-ил)гликоламидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение С;

7- 2-(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоноваякислота - соединение D; 7-Г2-(2-аминотиазол-6-ш1)ацетамидо 4Q З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение Е; (2-метансульфонамидотиазол-5ил)ацетамидо З-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение F; 45 (2-гуанвдинотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоновая кислота - соединение G;,

7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-к.арбоновая кислота - соединение Н;

7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимнноацетамидо )-3-винш1-3 -цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение I;

55 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамедо -3-виннп-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение J; 711860 (2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо}-3-винил-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер) . соединение К; 7-t 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(L-2- 5 амйно-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамндо -З-винил-Зцефем-4-карбоновая кислота (синизомер) - соединение L; (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбокси- 10 мет6ксииминоацетамидоЗ-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (син- . изомер) - соединение М; (2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2карбоксйметоксииминоацетамидо 1-3- 5 винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) - соединение N; (2-аминотиазол-4-ил)--2-(транс3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кисло- 20 та (син-изомер) - соединение Oj (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(3-карбоксипропоксиимино)-ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) - соединение Р- определяли методом двукратного разбавления на агаровой пластине. Одну петлю ночной культуры каждого тестового штамма в Tripti casesoy-бульоне (приблизительно 10 30 жизнеспособных клеток в 1 мл) вносили в бороздки heart infusion-агара (Н1-агар), содержащего определенные концентрации антимикробных агентов, и определяли минимальную подавляющую 35 концентрацию (MlС) в единицах мкг/мл после инкубирования при 37 С в течение 20 ч. Результаты определения антимик- робной активности представлены в 40 табл. 1-3. 91 ровали и из сердца отбирали образцы крови. Антимикробные уровни для каждого образца сыворотки определяли с помощью дискового способа, используя стандартные растворы, приготовленные из сыворотки крыс. Средний-уровень сыворотки, мкг/мл через 1 ч - 38,5; через 2 ч - 34,9; через 4 ч - 31,0; через 6 ч - 28,8. Защитный эффект у экспериментально зараженных мышей. 1,3х Ю клеток патогенных микроорганизмов (Escherichia coli) суспендированных в 2,5%-ном муцине, вводят внутрибрюшинно самцам мьшей (штамм ICR, возраст 4 недели, вес 20,0 + 1,5 г). Спустя час после инъекции орально вводили соединение А. За этой группой мьшей в течение 4 дней вели I наблюдение на предмет выживаемости, и была определена эффективная доза ,480 мг. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в виде обычных фармацевтических препаратов, которые содержат указанные соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с-фармацевтически дриемлемыми носителями, такими как органические или неорганические ишдкие, или твердые среды для лекарств, пригодные для орального, парэнтерального и наружного применения. Фармацевтические составы могут быть как в твердом виде, например таблетки, гранулы, порошки. капсулы, так и в жидком виде, например растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, лимонады и т.д. В случае необходимости эти фармацевтические препараты могут включать вспомогательные вещества, стабилизирующие и смачивающие агенты, а также другие обычно используемые .добавки, такие как лактоза, стеарат магния, белая глина,- сахароза, ку курузный крахмал, тальк, стеариновая кислота, желатин, агар, пектин, ара;хисовое масло, оливковое масло, маело какао, этиленгликоль и т.п. ; Дозировка соединений формулы I зависит от возраста, сбстояния падиента, вида заболевания, типа соединения (I), которое предстоит ввести, и т.д. (дневная доза составляет 1-4000 мг,средняя разовая доза 7 может быть равна 50,100, 250, 500, 1000 и 2000 мг). Приготовление исходных продуктов. К раствору этш1-2-(2-формамидотиазол-4)-2-метоксииминоацетата (син-изомер,.19 г) в метаноле (200 мл) добавляют 200 мл 50%-ной муравьиной кислоты и 29 г цинка и смесь перемешивают при. в течение 6 ч. После фильтрации реакционную смесь выпаривают с последующим растворением остатка в воде (150 мл) . Полученный водный раствор обрабатывают 4%-ным водным раствором гидроокиси натрия для доведения рН раствора до 6,5 с последующим добавлением этанола (150 мл), 2-трет-бутоксикарбонилоксиимино-2-фенилацетонитрила (18,2 г) и триэтиламина (8 г). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 24 ч реакционную смесь фильтруют с последующим удалением органического растворителя. Оставшийся водньШ раствор промьшают зтилацетатом, доводят рН до 4 10%-ным раствором соляной кислоты и затем экстрагируют зтилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают.остаток, который промывают диэтиловым эфиром и получают Ы-трет-бутоксикарбонил-2(2-формамидотиазол-4-ил) глицин (3,3 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 . Получение целевых соединений. Пример 1. К раствору Nтрет-бутоксикарбонил-2(3-метансульфонамидофенил)-D -глицина 4,13 г) и триэтиламина (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) прикапывают раствор этилхлорформиата i (1,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при (-5) - (-4)с в течение 5 мин споследующим (.перемешиванием при (-5) - в течение 1 ч и получают раствор активированной кислоты. Хлоргидрат 7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (4,3 г) и триметилсилилацетамид (7,9 г) добавляют к этилацетату(50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору добавляют раствор приготовленной активированнр.й кислоТЫ и смесь перемешивают при (-30) 0°С в течение 2 ч. После добавления этипацетата (150 мл) и воды органический слой отделяют. Оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенный этилацетатный раствор промывают насыщен ным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, су шат над .безводным сульфатом магния затем выпаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией. Ползгчают 7- К-трет-бутоксикарбонил-2-С 3-метансульфонамидофенил)В-глицинамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4карбоксилат (5,3 г). Промывные воды диэтилового эфира выпаривают досуха и выделяют то же соединение (0,7 г) Общий выход 6,0 г. ИК-спектр (нуйол): 3340, 3280, 3250, 1790 1710, 1690, 1670, 1520 см- ЯМР-спектр ;/,ppm (DMSO-d): 1,37 (9Н, S); 2,97 (ЗН, S); 3,65 (2Н, q, Гц); 5,12 (1Н, d, Гц); 5,15 (1Н, S); 5,25 (1Н, d Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,93 (1Н, S); 7,00-7,60 (14Н, т); 9,20 (1Н, d, Гц); 9,70 (1Н, S). Пример 2. Через суспензию 2-(З-метансульфонамидофенял)-D-гли цина (.2,44 г) в метиленхлориде (25 мл) барботируют газ - хлористьй водород при 5-10 С более 5 мин. После добавления пятиокиси фосфора (3,1 г) смесъ перемешивают при 010°С в течение 5 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтраци ей, промывают метиленхлоридом (5 мл сушат и получают остаток (2,7 г). Остаток добавляют к раствору 7-ами З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисло ты (1,8 г) и триметилсилилацетамид (6,3 г) в метиленхлориде (30 мл) при -15°С и при перемешивании. Перемешивание продолжают при (-5) - в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (30мл и встряхивают. После отделения вод ного слоя доводят рН до 5 20%-ным раствором карбоната натрия и выпаривают досуха -при пониженном давлении. Получают остаток, который хроматографируют на неионной адсор ционной смоле Diaion НР-20 (120м После промывки водой вьо ывают остаток 30%-ным изопропиловым спиртом, собирают фракцию, содержащую требуемое соединение, и вьтаривают при пониженном давлейии. Полученньй ос- таток лиофилизуют и получают (3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-З-цефем-4-кар боновую кислоту. ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1760, 1685, 1605 см- ПримерЗ. К суспензии бензгидрил-7- н-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метансульфонамидофенил)-Dглицинaмидo -3-виншI-3-цeфeм-4карбоксилата (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют анизол (6,0 г) и трифторуксуснзпо кислоту (16,0 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После удаления растворителя к остатку добавляют ледяную воду и этилацетат с последующим доведением рН до 2,5 10%-ным раствором соляной кислоты. После промывки этилацетатом рН водного раствора доводят до 6 водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением органического растворителя. Доводят рН ползл1енного водного раствора до 3,6 10%-ным раствором соляной кислоты и затем подвергают хроматографии на колонке с неионной абсорбционной смолой Diaion НР-20 (фирма Мицубиси Кемикал Индаст.риз Лимитед) (120 мл). После промьшки водой (240 мл) элюируют 30%-ным изопропиловым спиртом (180 мл), элюат выпаривают и лиофилизуют для получения 7-С2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (1,4 г). ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1760, 1685, 16.05 см . ЯМР-спектр, А) ррт (D.0): 3,08 (ЗН, S); 3,47 (2Н, S); 4,73 (1Н, d, Гц): 5,10 (1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5, 63 (1Н, d, Гц); 6,73 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,33 (4Н, S). Пример 4. К раствору 7-С2(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,6 г) в воде (50 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,668 г.) и раствор фильтруют. Фильтрат лиофилизир тот и получают натрий 7-С2(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (3,69 г). К полученному соединению (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют раствор йодметилпивалата (0,76 г) ВN,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин-. После добавления этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают дважды водой (80 мл), три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя получают остаток, который измельчают диизопропиловым эфиром и получаю пивалоилоксиметил- - 2-(3-метансульфонамидофенил) -D-глидинамидо3-3 винил-3-цeфeм- f-кapбoкcилaт (0,61 г). ИК-спектр (нуйол): 1775, 1475, 1670 см Пример 5.К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавляют раствор брома (2,40 г) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30) - (-25)0 и смесь перемешивают при этой, же температуре в течение 1,5 ч, получая раствор 4-бромацетоацетил бромида. Этот раствор добавляют по кап лям к раствору хлоргидрата бензгидрил- 7-амино-3-винил-3-цефем-4-кар боксилата (6,43 г) и триметилсилилацетамида (7,82 г) в этилацетате (129 мл) при (-ЗО) - (-10)0 в тече ние 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду при и этилацетат с последующим отделением органического слоя, который промьшают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Полученный остаток раст воряют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл), к этому раствору добавляют тиомочевину (3,42 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей сре ды в течение 1ч. После вьшаривания реакционной смеси к остатку добавля ют воду и этилацетат и затем доводя рН раствора до 7 бикарбонатом натри Отделенный этилацетатный слой промы вают водным раствором хлорида натси 8714 сушат11ад безводньм сульфатом магния, вьшаривают при пониженном давлении и получают бензгидрШ1-7- 2-(2-амино-. тиазол-4-ил) -ацетамидо1 -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (6,89 г). ИК-спектр (нуйол): 1760, 1740, 1650, 1610 см- ЯМР-спектр, {Г ррт (DMSO-d): 3,47 (2Н, широкий S); 3,80 (2Н, т); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,87 (1Н,. dd, Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, S); 6,85 ТШ, dd, Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, т); 7,02 (1Н, S); 7,43 (ЮН, S); 9,00 (1Н, d, Гц). Пример 6. Пивалооксиметил7- 2-(2-аминотиазол-4-1ш)-ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат получают согласно методике, приведенной в примере 5. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см П РИМ е р 7. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-З-винил3-цефем-4-карбоксш1ата (1,9 г) и. триметилсилилацетамида (4,6 г) в этилацетате (30 мл) добавляют при -30°С раствор активированной кислоты, которую готовят перемешиванием 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) (1,1 г), оксихлорида фосфора (0,81 г), N, N-диметилформамида (О,39 г) и этилацетата (20 мл) в течение 1,5 ч при охлаждении.льдом, смесь перемешивают при (-30) (-10) С в течение 1 ч. После добавления этилацетата (100 мл) и воды (50 мл) органический слой отделяют, промывают насьш1енным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Получают 2,4 г бензгидрил-7- 2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250,1780,17JО, 1700, 1660, 1540 см. ЯМР-спектр d, ppm (DMSO-dj): 3,78 (2Н, m); 3,95 (ЗН, S); 5,30 (1Н, , Гц); 5,32 (1H,d, Гц) ; 5,66(1Н, d, Гц); 5,96 (1H,dd, Гц,8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1H.S);, 7, 17-7,73 (1Н, т); 8,57 (1.Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). 15 Пример 8. Бензгидрил-7- 2(2-формамидотиазол-4-Ш1)-2-аллипокс иминбацетамидоJ-З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 3,1 г) пол чают реакцией хлоргидрата бензгидри 7-амино-3-винил-3-цефем-4- карбоксил та (2,15 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-аллилоксииминоуксусной кисл той (син-изомер, 1,53 г) согласно методике, описанной в примере 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1660, 1530 см t/ ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d (,) : 3,75 (2Н, q, Гц); 4,65 (2Н d, Гц); 5,00-6,3 (7Н, т); 6,77 (1Н dd, Гц, 18 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,17-7,63 (11Н, т); 8,53 (1Н, S); 9,78 (1Н, d, Гц), 12,7 (1Н, широкий S). Пример 9. Бензгидрил-7- 2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропарги оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем 4-карбоксилат (син-изомер, 1,3 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7- амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (1,0 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер) (6,71 г) согласно методике ,описанной в примере 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 см ЯМР-спектр, (Г, ррт (DMSO-d): 3,38 (1Н, т); 3,82 (2Н, q, . Гц) 4,82 (2Н, т); 5,33 (1Н, d, Гц), 5,35 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 18 Гц 7,02 (1Н, S); 7,17-7,82 (ЮН, т); 7,55 (1Н, S), 8,62 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,60 (1Н, ши рокий S) . Пример 10. Бензгидрил-7С(2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила (6,1 г) получают реакцией гидрохлорида бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (6,0 г) с (2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиловой кислотой (3,93 г) в соответстви с,методикой примера 7, т.пл. 141144 С (разложение),. .. / ИК-спектр (нуйол)- 3150,1780,1720 1695, 1670, 1620, 1520 см ЯМР-спектр, сГ,ррт (DMSO-d {) : 3,78 (2Н, q, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,93 (1Н, 87 dd, Гц, 8 Гц); 6,87 (1Н, du Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S) j 7,20-7,67 (ЮН, т), 8,50 (1Н, S), 8,63 (1Н, S), 9,97 (1Н, а, Гц), 12,82 (1Н, широкий S). Соединения по примерам 11-20 получают реакцией производных. 7-амино-3 винилцефалоспорановой кислоты с соответствующей кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 7. Пример 11. (2-Аминотиазол-4-Ш1)ацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоновая кислота. .ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см. Пример 12. Хлоргидрат (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо З-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см . Пример 13. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см- Пример 14, (2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропарГилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйоЛ): 3250, ПбО, 1680, 1620, 1530 см- Пример 15. 7-(2-Аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновая кислота. ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1520 см Пример 16. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см Пример 17. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 сМ-. Пример 18. Пивалоилоксиметил- 7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1) глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1745 см Пример 19. Гексаноилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргш1оксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр Снуйол): 1770 1650смПример 20. Гексаноилоксиметил-7- Г( 2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см Пример 21. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1 ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбок силата (6,79 г) в метиленхлориде (68 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (29,1 г) и анизол (11,02 г) при О С. Смесь перемешивают при тем пературе окружающей среды в течение 65 мин. Затем реакционную смесь вьт ривают, к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН раствора до 7 водным раство ром бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор обрабатывают 10%-ным раствором соляной кислоты для доведения рН до 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией. Получают (2-аминотиазол-4ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-кар боновую кислоту (1,88 г), т.пл. 104 116С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см ЯМР-спектр, с , ррт (DMSO-d) : 3,47 (2Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц) 5, 18 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, S); 6,75-7,15 (2Н, т); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц), 8,95 (1Н, d, Гц). Пример 22. К суспензии бензгидрил-7- 2-(2-ч|)ормамидотиазолшт)-2-метоксииминоацетамидо -3-вини З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер 2,3 г) в метиленхлориде (40 мл) добавляют анизол (3,3 г) и трифторуксусную кислоту (8,7 г) при перемеши вании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 75 мин. После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду и этацацет с последующим доведением рН до 7 на сыщенным водным раствором бикарбона натрия, К отделенному водному раствору добавляют этиладетат, доводят рН раствора до 2 10%-ным раствором соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяют, промьшают водным раство-ром хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Остаток промывают диэтиловым эфиром. Получают 1,45 г (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-вйнил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1690, 1650, 1540 см- ЯМР-спектр, сЛ , ррт (DMSO-d): 3, 70 (2Н, q, Гц); 3,88 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,55 (JH, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,93 (Ш, dd, Гц, 18 Гц); 7,45 (1Н, S); 8,52 (Ш, S); 9,73 (1Н, d, Гц). Пример 23. 7-Г2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) получают реакцией 3 г бензгидрил-7-С2-(2формамидотиазол-4-ил)-2-аллш1оксииминоаце тамидс -3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 10,8 г трифторуксусной кислоты в присутствии 4,0 г анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 22. Выход 1,7г.. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1680 (плечо), 1650, 1530 см-. ЯМР-спектр, Л, ррт (DMSO-d;): 3,67 (2Н, q, Гц); 4,60 (2Н, di Гц); 4,83-6,33 (7Н, т); 6,90 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,38 (1Н, S); 8,48 (1Н, S); 9,70 (1Н, d,- Гц); 12,62 (IHj широкий S). Пример 24. (2-Формамидотиазол-4-Ш1)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту получают реакцией 1,2 г бензгидрил (2-формамидотиазол-4-Ш1)-2-пропаргш1оксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 4,4 г трифторуксусной кислоты в присутствии 1,7 г анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 2. . ИК-спектр (нуйол) : 3250,,1680, 1660, 1550 см- ЯМР-спектр, Л,ррт (DMSO-d): 3,52 (1Н, т); 3,77 (2Н, q, . Гц); 4,80 (2Н, га); 5,27 (1Н, d, Гц); 5.37 (1Н, d, Гц), 5,62 (Ш, d. Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (Ш, dd, Гц, 18 Гц) 7,50 (1Н, S); 8,57 (Ш, S); 9,83 (1Н, d, Гц); .12,77 (1Н, ши рокий S). Пример 25. (2-Формамидо тиазол-4-ил)глиоксиламидоЗ-3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (3,0 г получают реакцией бензгидрил-7-(2формамидотиазол-4-ил)-глиоксш1амидо 3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (6,0 г) с трифторуксусной кислотой (23,7 г) в присутствии анизола (9,0 г)в соответствии с методикой, приведенной в примере 22. , ЯМР-спектр, сг,ррт (DMSO-dg): 3,75 (2Н, q, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,37 (Ш, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,50 (1Н, S); 8,65 (1Н, S);9, 93 (1Н, d, Гц); 12,8 (1Н, широкий S). Соединения по примерам 26-29 получают реакцией бензгидрилового эфи ра соответствующих производных цефалоспорановой кислоты с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола согласно методике, описанно в примере 22. Пример 26. (2-Аминотиазол-4-нл)-2-метоксииминоацетамид 3-винш1-3-цефем-4-карбоковая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см . Пример 27. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоноваякислота (си1|-изомер) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, I655j 1605, 1545 см- П р и м е р 28. (2-Аминотиаэол-4-Ш1)-2- пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см Пример 29. 7- (2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винил3-,цефем-4-карбоновая кислота. ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1500 . Пример 30. К раствору 1,4 (2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) в 30 мл метанола с добавле8720нием тетрагидрофзфана приливают концентрированную соляную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивают при температуре окрулсающей среды в течение 2,7 ч. После выпаривания реакционной смеси остаток промьшают тетрагидрофураном и получают 1,2 г хлоргидрата 7- 2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-3-цефем-4-кар6оновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см ЯМР-спектр, еГ,ррга (DMSO-d): 3,75 (2Н, q, J 18 Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,35.(1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,80 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, S); 9,87 (Ш, d, Гц)., Пример 31. Смесь 1,6 г ( 2-формамидотиазол-4-ил)-2аллилоксииминоацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер)- и 1,5 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл метанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После вьшаривания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующим удалением нерастворимого вещества фильтрацией. Фильтрат обрабатьшают 10%-ным раствором соляной кислоты для доведе- ния рН до 3. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой. Получают 1,25 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновойкислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см- ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-d) : 3,75 (2Н, q, Гц); 4,67 (2Н, т); 5,00-6,5 (7Н, .т); 6,80 (1Н, S); 7,00 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 32. Получают 0,5 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) реакцией (2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбЬновой кислоты (син-изомер) с концентрированной соляной кислотой (0,5 мл) в смеси метанола (14 мл) 21 и тетрагидрофурана (4 мл) в соответ ствии с методикой, описанной в примере 31. ИК-спектр (1;уйол): 3250, 1760, l680, 1620, 1530 см-. ЯМР-спектр,:Л,ррт (DMSO-d f): 3,43 (1Н, rt); 3,68 (2Н, q, Гц) 4,7 (2Н, га); 5,17 (Ш, d, Гц); 2, 28(1Н, d, Гц); 5,53 (1Н, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 6,83 (1Н, S), 6,92 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 33. 7- (2-Аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (0,76 г) получают реакцией 7-(2фс рмамидотиазол-4-ил) глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,23 г) с концентрированной соляной кислотой (1,25 мл) в смеси метанола (25 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 31. ИК-спектр (иуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1520 см-. ЯМР-спектр,(/-,ррт (DMSO-dt): 3,80 (2Н, q, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,05 (1Н, dd, . Гц, 18 Гц); 7,92 (1Н, S); 9,58 (1Н, d, Гц). Соединения, описанные в примерах 34-38, получают реакцией соответствующих производных цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 31. Пример 34. Пивалоилоксиметил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксилаИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 смЛ Пример 35. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо -3-виниЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 см- Пример 36. Пивалоилоксиметил-7- (2-аминотиазо 1-4-ил)-глиоксиламидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол); 1775, 1745, 1660 см- 7 Пример 37. Гексаноилоксиме-.ТШ1-7- f 2- ( 2-аминотиазол-4-Ш1) -2пропаргилоксииминоацетамидо:1-3-виннпЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1650 см- Пример 38..Гексаноилоксиметил-7- Г( 2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо 3-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см-.. Пример 39. Натрий (2аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винш1З-цефем-4-карбоксилат (1,36 г), который получают из (2-аминотиазол4-ил) ацетамидо 3-3.-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (1,33 г) и натрия бикарбоната (0,304 г), растворяют в N,N-диметилформамиде (14 мл). К этому раствору добавляют йодметил- пивалат (0,932 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 10 мин. После добавления этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают водой (дважды), три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают пивалоилоксиметил-7-р(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,0 г), т.пл. 128-138°С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см-. ЯМР-спектр,.(Л, ррга (DMSO-d): 1,18 (9Н, S); 3,42 (2Н, S); 3,80 (2Н, q, Гц); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,87 (2Н, S); 6,30 (1Н, S); 6,87 (2Н, широкий S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,93 (1Н, d, Гц), Пример 40. Получают 1,64 г пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргш1оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата(син-изомер) реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем4-карбоксилата (син-изомер) (2 г) с йодметилпивалгатом (1,21 г) п соотетствии с методикой, описанной в римере 39, т.пл. 163-185С (разлоение) .

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670

ЯМР-спектр,о,ррт (DMSO-d ) : 1,22 (9Н, S); 3,5 (1Н, S); 3,85 (2Н, q, ); 4,75 (1Н, S); 5,35(1Н, d, Гц); 5,45 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц), 5,85 (1Н, Ю dd, Гц, 8 Гц); 5,92 (2Н, S); 6,87 (1Н, S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,32 (2Н, га); 9,73 (Ш, d, Гц).

Пример 41. Пивалоилокси- 15 метил-7- С( 2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (0,94 г) получают реакцией натрий 7- (2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбо- 20 новой кислоты (1,05 г) с йодметилпивалатом в соответствии с методикой, описанной в примере 39, т.пл. 108115°С.

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1746, 25 1660 см-

ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-d,): 1,12 (9Н, S); 3,75 (2Н, т); 5,22(1Н, d, Гц); 5,38 (Ш, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, 30 d, Гц, 8 Гц); 5,83 (211, S); 6,85 (Ш, dd, Гц, 18 Гц); 7,35 (2Н, широкий S) ; 7,83 (Ш, S); 9,80 (1Н, d, Гц).

Пример 42. К раствору 2 г 35 натрия 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавляют раствор йодметилгексаноата 40 (1,28 г) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) при охлаждении льдом. Смесь еремешивают при этой же температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (80 мл) 45 с последзтощей промывкой дважды водой, три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушат над безводным сульфа- 50 том магния и затем выпаривают до поучения остатка, который превращают в порошок диизопропиловым эфиром.

Получают 1,85 г гексаноилоксиметил7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропар- 55 гилоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер) , т.пл. 98-109 С (разложение).

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1650 см-.

ЯМР-спектр,Г,ррт (DMSO-d): 0,87 (ЗН, t, Гц); 1,38 (6Н, т); 2,53 (2Н, т); 3,47 (1Н, S); 3,80 (2Н, q, Гц); 4,72 (2Н, S); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц); 5,88 (ЗН, m); 6,80 (1H, S); 6,80 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,25 (2Н, широкий S); 9,70 (1H, d, Гц).

Пример 43. Гексаноилоксиметил-7- Г(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо З-З-винил-З-Цефем-4-карбоксилат (0,96 г) получают реакцией натрия 7-C(2-aминoтиaзoл-4-Шl)глиoкcилaмидo -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (1,05 г) с йодметилгексаноатом (0,666 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 42, т.пл. 89-84 С.

ИК-спектр, (нуйол); 1770, 1660 см-.

ЯМР-спектр, J,ppm (DMSO-d): 0,82 (ЗН, S); 1,30 (6Н, m), 2, 30 (2Н, t, Гц); 3,77 (2Н, m); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,37 (Ш, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8. Гц); 5,83 (2Н, S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,37 (2Н, т); 7,83 (1Н, S);9,78(1H, d, Гц).

Пример 44. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-Звинил-З-цефем-4-карбоксилата (4,3 г) и 2,6-лютидина (1,08 г) в метиленхлориде (60 мл) добавляют N-третбутоксикарбонш1-2-(2-формамидотиазол4-ил)-глицин (3,0 г) и N,N-дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой же температуре в течение 1 ч и при температуре окружающей среды еще 3,5 ч. После добавления метиленхлорида (100 мл), реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой с по.следующим удалением осалзденного вещества фильтрацией. Фильтрат промывают насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают и получают остаток, который превращают в порошок дизтиловым эфиром.

251

Получают 7-CN-TpeT-6yTOKCHKapDoнил-2 (2-||гЬрмамидотиазол-4-ил) -глицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (5,7 г) .

ИК-спектр (нуйол): 3280, 1780, 1720, 1660, 1630, 1540 см-.

ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO- di) : 1,39 (9Н, S); 3,65 (2Н, q, Гц) 5,10 (1Н, d, Гц); 5,19 (1Н, S); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,59-(1Н, d, Гц); 5,74 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,68 (1Н, dd, Гц); 6,93 (1Н, S); 7,00-7,70 (12Н, т); 9,24 (1Н, d, Гц) .

Пример 45. Бензгидрш1-7См-трг.т-бутоксикарбонил-2- 2-(2, 2, 2-трифторацетамидо)тиазол-4-ил глицинамидо.1-3-винил-3-цефем-4-карбокснлат (4,1 г) получают реакцией бе113г1щрил-7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (3,4 г) с N-третбутоксикс1рОо 1ил-2С2-(2, 2, 2-трифторацетамидо) тиазол-4-ил глицином (3,3 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 44.

ИК-спектр (нуйол): 3270, 1780, 1720, 1670, 1560 см-,

ЯМР-спектр, сЛ,ррга (DMSO-d): 1, 43 (9Н, S); 3,77 (2Н, т); 5,136,0 (5Н, т); 6,82 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,00 (1Н, S); 7, 107,70 (11I-I, т); 9,27 (Ш, d, Гц)

Пример 46. К суспензии: бензгидрил-7- Н-трет-бутоксикарбонил-2-(2-аминотиазол-4-ил)глицинaм одoj-3-винил-3-цёфeм-4-кapбoкcшIата (3,9 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксуспую кИслоту (13,7 г) и анизол (3,8 г) при охлалсдении льдом. Смесь перемешивают при температуре окрузкающей среды в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду (100 мп) и этилацета с последующим доведением рН раствора до 7 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Осажденное твердое вещество удаляют фильтрацией и водный слой отделяют. Туда добавляют этилацетат с последующим доведением рН до 4 10%-ным раствором соляной кислоты. После отделения водного слоя полностью удаляют органический растворитель выпариванием и доводят рН полученного водного раствора до 4 10%-ным раствором соляной кислоты при охлаждении с последующей хроматграфией на неионной абсорбционной

608726

смоле Diaion НР-20 (120 мл). После проМывки водой осуществляют элюирование 10%-ным изопропиловым . спиртом, затем 30%-ным изопропило5 вым спиртом. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, вьшаривают при пониженном давлении и остаток, который лиофилизуют для получения (2-аминотиазол 4-ш1)глицинамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (0,8 г).

ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1670, 1610, 1520 см-

ЯМР-спектр,«Л,ррта (Dj O+NaHCO,) :

5 3,68 (2Н, широкий S);5,08 (1Н, S); 5,08 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц), 5,40 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц); 6,73 (1Н, S); 6,80 (1Н, dd, Гц, 18 Гц).

Пример 47. Смесь бензгидpил-7 N-тpeт-бyтoкcикapбoнил-2-(2формамидотиазол-4-ил)глицинамидоJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата(5,6 г) и концентрированной соляной кислоты (2,6 мл) в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и

0 промывают смесью метанола и воды (1:2 по объему), а затем водой с последующей сушкой..

Получают бензгидрил-7- М-третбутоксикарбонш1-2-(2-аминотиазол-45 ил)-глнцинамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (0,4 г).

ИК-спектр (нуйол): -3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 см-. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-dj):

Q 1,40 (9Н, S); 3,67 (2Н, широкий S); 5,00-6,00 (511, т); 6,47 (1Н, S); 6,97 (1Н, S); 6,67-7,67 (12Н, га); 9,00 (1Н, га).

Пример 48. Смесь бензгид5 рил-7-См-трет-бутоксикарбонил-2-С2(2,2,2-трифторацетамидо)тиаэол-4ил глицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4карбоксилата (2,5 г) и натрия ацетата (2,8 г) в тетрагидрофуране

0 (20 мл), ацетоне (20 мл) и воде (40 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После выпаривания реакционной смеси остаток экстрагируют этилацетатом.

5 Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают и получают остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле (50 г). Проводят элюирование метиле хлоридом и смесью метиленхлорида и диэтилового эфира (9:1 по объему). Фракции, содержащие целевые соединения, собирают и выпаривают . Получают, бензгидрил-7-- N-третбутоксикарбонш1-4-ш1) глицинамидо -3 винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,0 г) ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 . Пример 49. К раствору 7- ( аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,35 г) в метаноле (100 мл) добавляют боргидрид натрия (0,34 г) при 5 - (-10)с и смесь перемешивают при этой температуре 5 мин. После того, как рН реакционной смеси доводят 10%-ным раствором соляной кислоты до 5, удаляют- метанол вьтариванием и доводят рН оставшегося . раствора до 5 10%-ным раствором сол ной кислоты и подвергают хроматогра фии, на неионной абсорбционной смоле (Diaion НР-20 (70 мл). После промывки водой (140 мп) проводят элюирование 30%-ным раствором изопропил вого спирта (140-мл) и собирают фракции, содержащие целевое соединекие. После удаления изопропилового.спирта оставшийся водный раствор лиофилиз тот. , Получают 7-{2-(2-aминoтиaзoл-4ил)-D-гликoльaмидoJ-3-винил-3-цeфeм 4-карбоновую кислоту (2,01 г). ИК-спектр (нуйол): 1755, 1650 см ЯМР-спектр,сА,ррт (DMSO-d): 3,48 (2Н, т); 3,83 (1Н, широкий S); 4,83 (Ш, S); 4,98 (ЛН, d, Гц); 5,2 (1Н, -d, Гц); 5,47 (1Н, d, Гц); 5,5-5,53 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,37 (Ш, S); 6,85 (2Н, т); 7,07 (1Н, dd,. Гц, 18 Гц); 8, 17, 8,27 (1Н, d, Гц). Пример 50. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)глицинамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту получают реакцией 7-амино-3-винил-З-цефем-4карбоновой кислоты с 2-(2-аминотиаз ) глицином в соответствии с мето дикой, описанной в примере 2. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1610, 1520 см- Пример 51. Смесь 2-(2-мета .сульфонамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты (2,6 г), N,N-диметилформамида (0,88 г) и оксихлорида фосфора Г,85 г) в этилацетате (10 мл; и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Этот раствор добавляют к раствору хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата(4,3 г) и триметилсилилацетамида (7,9 г) в этилацетате (50 мл) при и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) - в течение 2 ч. После добавления воды, тетрагидрофзфана и этилацетата рН реакционной смеси доводят до 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Осажденное вещество собирают фильтрацией. Получают бензгидрил-7-Г2-(2-метансульфонамидотиазол-4-ил)-ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат,(3,6 г). После добавления этилацетата и тетрагидрофурана к фильтрату органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводшлм сульфатом магния с последующим.вьитариваннем для вьщеления такого же продукта (0,9 г). Общий выход 4,5г. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1700, 1650, 1610, 1600 ЯМР-спсктр,еЛ,ррт (DMSO-dg) : 2,88 (ЗН, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 5,20 (1Н, d, Гц), 5,23 (1Н, d, J-11 Гц); 5,62 (1Н, d, Гц), 5.77(Ш, dd, Гц, 8 Гц), 6,51 (1H,S); 6,74 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,94 (1Н, S); 7,107,54 (ЮН, т); 9,22. (1Н, d, Гц). I Пример 52. Бензгидрил-7-С2(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (11,48 г), т.пл. 173С (разложение) получают реакцией хлоргвдрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата. (10,3 г) с активированной кислотой, которую получают из 2-(2-формамидотиазол-5-ил)уксусной кислоты iC5,4 г), N, N-диметилформамида (2,56 г) и оксихлорида фосфора (5,34 г), обычным способом - аналогично описанному в примере 51. ИК-спектр (нуйол): 3270, 1770, 1715, 1680 см- ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-dj): 3.78(2Н, S); 3,79 (2Н, q, Гц); 5,24 (Ш, d, Гц); 5,3-6,0 (3H,m); 6,5-7, 1 (1Н, m); 6,87 (1Н, S);

Г, 2-7,7 (11П, m); 8,46 (1H, S); 9, 23 (1H, d, Гц).

П ри м e p 53. Активированную кислоту, полученную обычным способом из 13,8 г 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол4-ил)-уксусной кислоты (син-изомер), N, N-диметилформамида (3,66 г) и оксихлорвда фосфора (7,7 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют к раствору бензгидрил хлоргидрата 7-амино-Звинил-З-цефем-4-карбоксилата (15 п) и триметилсилилацетамида (32 г) в этилацетате (150 мл) при и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой же температуре 30 мин. После добавления воды (100 мл) этилацетатный слой отделяют и промывают поочередно водным раствором хлорида натрия, водным раствором бикарбона- та натрия и затем водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя ползгчают масло, которое промывают диизопропиловым эфиром.

Получают 23,1 г бенэгидрил-7- 2трет-бутоксикарбонш1метоксиимино-2(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер) , т.пл. (разложение).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см

ЯМР-спектр, cf;ppm (DMSO-d 4) : 1,45 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, J-18 Гц); 4,64 (2Н, S); 5,32(1Н, d,. Гц); 5,2-6,0 (2Н, т); 5,97 (Ш, d, Гц, 8 Гц); 6,5-7,6 (1Н, т); 6, 98 (1Н, S); 7,2-7,8 (11Н, т); 8,55 (1Н, S); 9,68(1Н, d, Гц).; 12,71 (1Н, широкий S).

Пример 54. К суспензии хлоргидрата 7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (4,3 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляют 2,б-лютццин (1,08 г) при и перемешивают. К полученному раствору добавляют 2-(2метансульфонамидотиазол-5-Ш1)уксусной кислоты (2,6 г) и дициклогексилкарбодиимид (.2,06 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре окружающей срйды еще 3,5 ч После добавления воды осажденное вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 10%-ным раствором соляной кислоты, органический слой

отделяют и промывают насьпценным вод, ным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным 5 сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают диэтиловым эфиром. Получают бензгидрил-7-С2-(2-метансульфонамидотиазол-5-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат(1,8 г). Этот же продукт (1,8 г) вьщеляют из промывных растворов. Общий выход 3,6 г.

ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 5 1710, 1660, 1620, 1570, 1520 смЧ

ЯМР-спектр,,ррт (DMSO-d,): 2,90 (ЗН, S); 3,67 (2Н, in); ;. 5, 22 (1Н, d, ); 5,30 (1Н,

d, J 1fГц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); . 6,75 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,95 (1Н, S); 7,03 (1Н, т); 7,177,60 (ЮН, тп); 9, 15 (1Н, dd, Гц, 8 Гц).

Следующие соединения получают реакцией производных 7-амино-Звинил-цефалоспорановой кислоты с соответствующими кислотами согласно методике, описанной .в примере 53. 0 П р и м е р -55. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил)ацетамидо1 -З-винил-Зцефем-4-карбоноваяКислота.

ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 . 5 Пример 56. Гексаноилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксклат.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, Ч 1655 см-. .

j П р и м е р 57. Фталид-З-ил-7Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)ацетамидоJ3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 5 1760, 1650 см-

Пример 58. 7-С2-(2-Гидробромид гаунидинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты...

0ИК-спектр (нуйол): 3400-3100,

1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см

Пример 59. Фталид-З-ил 7-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксил. амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат, 5 ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см-.

Пример 60. Пивалоилоксиметш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- . 31 метоксиимино-ацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 .смЧ Пример 61. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). Ик-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 16.10, 1530 см; Пример 62. Бензгидрил-7112-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 . Пример 63. Смесь (2формамидотиазол-5-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (4,67 г) и концентрированной солян (4,67 г) в метаноле (93 мл и тетрагидрофуране (46 мл) перемешивают при в течение 4 ч. Пос удаления органического растворителя вьтариванием к остатку добавляю воду (70 мл) с последующим доведен ем рН до 6-7 10%-ным водным раство ром гидроокиси натрия. Нерастворим вещество удаляют фильтрацией, филь рат обрабатывают 10%-ным раствором соляной кислоты при охлаждении для доведения рН до 3 с последующим перемешиванием при этой же температур в течение 20 мин. Осажденное вещест во собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и получают остаток, который растворяют в водном раствор бикарбоната натрия и затем хроматографируют на кремнеземе (12 мл), ис пользуя 5%-ный водный раствор ацета та натрия в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение собирают и подкисляют 10%-ной соляной кислотой До рН 3,1. Осаждённое вещество собирают фильтрацией и сушат . Получают (2-аминотиазол-5ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (1,52 г), т.пл. 290С. ИК-спектр (нуйол):. 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 сы ЯМР-спектр, сЛ,ppm (DMSO-d): 3,53 (2Н, S); 3,70 (2Н, q, Гц) 5,12 (1Н, d, Гц); 5,2-5,8 (2Н,щ 5,67(1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7 6,73 (1Н, S); 6,7-7,4 (1Н, т)} 9,07 (1Н, d, Гц). Пример 64. Смесь 19 г бензгидрил 7-С2-трет- бутоксикарбони.. метоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4- ил)ацетамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) и 11,6 г концентрированной соляной кислоты в метаноле (380 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут. После добавления воды (200 мп) реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия с последующим удалением метанола при пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагируют три раза этилацетатом и объединенный экстракт промьтают водой и водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния.После удаления растворителя получают масло, которое промывают диизопропиловым эфиром. Получают 15,3 г бензгидрил-7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата(син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720 1660, 1530 см. ЯМР-спектр, tf, ppm (DMSO-d): , 1,44 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,58 (2Н, S); 5,29 (1Н, d, Гц); 5,1-5,9 (2Н, т); 5,90 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,5-7,8 (13Н, т); 6,83 (1Н, S); 6,93 (1Н, S); 9,56 (1Н, d, Гц). Следующие соединения получают реакцией производных 7-ациламино-3винилцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу,- с соляной кислотой в соответствии с методикой. описанной в примере 64. Пример 65. Гексаноилоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765i 1655. смЛ Пример 66. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксиггат, ИК-спектр (нуйол): 3250 1780, 1760, 1650 см Пример 67. Фталид-З-ил-7, (2-аминотиазол-4-ил)глиокснпамидодЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат.

331

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 смЛ

Пример 68. Пивалоилоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо J-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745,. 1670, 1610, 1530 .

Пример 69. Фталид-3-Ш1-7С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол).: 3300, 1775, 1670, 1610, 15.30 см-

Пример 70. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксинминоацетамрщо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота .(син-изомер) .

ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см-.

Пример 71. Пивалоилоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-ВЬгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат.

ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 си

Пример 72. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ВЬ-гликольамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см .

Пример 73. К суспензии бензгидрил-7- 2-(2-метансульфонамвдотиазол-4-Ш1)ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (4,5 г) в метиленхлориде (30 .мл) и анизоле (4,6 г) добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (16,8 г) при охлаждении льдом и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение t ч. После выпаривания реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, устанавливают рН 7 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. К отделенному водному слою добавляют этилацетат и тетрагидрофуран с последующим доведением рН до-2 10%-ным раствором соляной кислоты.

Органический слой отделяют и промывшот водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают диэтиловым .

Получают 7-t2-(2-метансульфонамвдотиазол-4-Ш1)ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (1,5 г)

ИК-спектр (нуйол): 3260, 3140, 3080, 1770, 1700, 1660, 1610, 1540 см.

ЯМР-спектр,Г, ррт (DMSO-dt) : 5 2,88 (ЗН, S): 3,53 (2Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц); 5,13 (1Н, d, Гц); 5, 30 (1Н, d, Гц); 5,57 (Ш, d, . Гц); 5,68 (1Н, d, ,8Гц); 6,50 (1Н,. S); 6,95 (Ш, dd,, 10 Гц, 18 Гц); 9,07 (1Н, d, Гц) .

Пример 74. 7-С2-(2-Метансульфонамидотиазол-5-Ш1)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (2,1 г) получают реакцией бензгидрил15 (2-метансульфонамидотиазол-5ил)-ацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (3,6 г).с 2,2,2трифторуксусной кислотой (13,2 г) в присутствии анизола (3,7 г) в соответствии с мe oдикoй, описанной в примере 73.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 3110, ,1770, 1705, 1660, 1560, 1530 см

ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 25 2,88 (3H,S): 3,58 (2Н, S);3,68(2H, q, Гц); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,32 (1H, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, 30 Гц, 18 Гц); 7,07 (Ш, S); 9,20 (1Н, d, Гц).

Следующие соединения получают реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрильный эфир, с 2,2,2трифторуксусной кислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 73.

Пример 75. 7-С2-(2-Амино40 тиазол-5-ил)ацетамидоЗ-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 см

Пример 76. Гидробромид (2-гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см-V

Пример 77. К суспензии 50 бензг,идрШ1-7-С2-(2-формамидо-тиазол5-ил)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоксилата (11,48 г) в метиленхлориде (57,4 мл) и анизоле (15 мл) добавляют 2,2,2-трифторуксусную 55 кислоту (46 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией и про мывают диизопропиловым эфиром. Это вещество (11,4 г) суспендируют в воде (150 мл), устанавливают рН 2 10%-ным раствором соляной кислоты, осадок -собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают (2-формамидотиазол 5-Ш1)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (5,88 г), т.пл. 200с (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3260, 3220, 3050, 1780, 1750, 1670, 1540 см . ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-dt) : 3,71 (2Н, q, Гц); 3,76 (2Н, S) 5,15 (Ш, d, Гц); 5, 3-6,9 (3H,m) 6,-6-7,2 (1Н, т); 7,29 (1Н, S); 8,50 (1Н, S); 9,24 (1Н, d, Гц). Пример 78. К суспензии (2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликол амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,2 г) в воде (60 мл) добавляют при перемешивании бикарбона натрия (1,36 г) и перемешивание продолжают некоторое время. Получен ный раствор лирфилизуют для получения натрий (2-аминотиазол-4-ил ВЬ-гликольамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (6,50 г)v Пол5Д1енньй продукт (9,5 г) суспендируют в N, N-диметилформамиде (95,0 мл) и суспензию перемешивают при охлаждении льдом в потоке азота в течение 5 мин. К полученному раст вору добавляют по каплям раствор йодметилпивалата (5,7 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Смесь вливают в смесь воды и этилацетата и перемешивают. Органический слой отделяют, оставшийся водны раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт и органический слой объеди няют, промывают три раза нacьш eнным водным раствором хлорида натрия сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и суспензию перемешивают. Нерастворимое вещество собирают декантацией, эту операцию повторяют три раза. Получают пивалоилоксиметил-7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила (8,8 г), Т.Ш1. 90-94С. ИК-спектр, (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см-. ЯМР-спектр, ,ррт (DMSO-d ): 1,18 (9Н, т); 5, 19 (1Н, d, ,ОГц);, 5,36 (1Н, d, ,0 Гц); 5,506, 22(4Н, m), 6,43 (Ш, S); 6,84 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 8,36 (1Н, d, ,0 Гц); 8,47 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 79.. Натрий 7-l2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,9 г), полученный из 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)2-метоксииминоацетамид(31-3-винил-3 Jцефем-4-карбоновой кислоты и бикарбоната натрия по методике примера 78, растворяют в N,N-димeтIШформамиде (30 мп) и в раствор добавляют по каплям раствор йодметилпивалата (1,62 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл) и воду (150 мл) с последующим отделением органического слоя, который промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают масло, которое пульверйзутат диизопропиловым эфиром. Получают 2,1 г пивалоилоксиметнл7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксйиминоацет4МИ оД-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер). ИК-спёктр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 смЛ ЯМР-спектр, tf, ppm (DMSO-d j) : 1,18 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 3,84 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); . 5,38 (1Н, d, Гц); 5,69 (1Н, d, Гц), 5,64-6,00 (ЗН, m); 6,75 (1Н, S); 6,82 (1Н, dd, , 18 Гц); 7,24 (2Н, широкий S), 9,60 (1Н, d, Гц). Пример 80. К раствору натрий 7-С 2-(2-аминотиазол-4-ип)-ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (20 мп) добавляют йодметилгексаноат (3,4 г) и йодид натрия (3,1 г) в потоке азота и смесь перемешивают . при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. .Реакционную смесь вливают в смесь этилацетатэ (200 мл/

37

и воды (20.0 мл), отделяют органический слой, промьгоают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия а затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавляют к нему диизопропйловый эфир Осажденное вещество собирают фильтрацией.

Получают гексаноилоксиметил-7- 2(2-аминотиазол-4-ил)ацетамчдо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,5 г,)

ИК-спектр (нуйол). 3250, 1765, 1655 см-

ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-dt): 1,2 (ЮН, т); 2,41 (2Н, га); 3,40 . (2Н, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 5,15 (1Н, d, Гц); 5,58(3H,m), 5,82 (2Н, S); 6,23 (1Н, S); 6,72 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6, 90 (2Н, т); 8, 87 (1Н, d, Гц),

Пример 81. К раствору 7- С( 2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоновойкислоты (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют триэтиламин (0,27 г), 3-бромфталид (0,56 г) и йодид натрия (0,39 г) при перемешивании и 10 с. Перемешивание продолжают при этой, температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в воду (50 мл), экстрагируют смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1 по объему). Экстракт Промывают нacьш eнным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом магния с последующим выпариванием, nojtyченное масло пульверизуют диизопропиловым эфиром.

Получают фталид-З-ил-7- (2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (1,0 г).

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см .

Пример 82. К раствору натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем-4-карбоксш1ата (син-изомер, 2,16 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 3-бромфталид (1,3 г) и йодид натрия (1,35 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), отделенньш этилацетатный слой промывали насьш1енным водным раствором и водным раство608738

ром хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток (2,6 г) хроматографируют на сили5 кагепе (50 г), используя смесь бейзола и этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают ивьтаривают. Получают 1,4 г фтaпид-3-ил-7-f20 (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см- .

15ЯМР-спектр, (У , ррт (DMSO-dt):

3,80 (2Н, т); 3,88 (ЗН, S); 5,23(1Н, d, Гц); 5,20-6,00 (ЗН, т); 6,78 (1Н, S); 6,82 (Ш, S);7,05(1H, dd, Гц, 17 Гц); 7,65 (1Н, S);

20 7,68 (1Н, S); 7,67-8,10 (4Н, га); 9,67 (d, Гц) Т , 9,70 (d, Гц))

Пример 83. К раствору 7-f225 (2-аминотиазол-4-Ш1)ацетамидоj-3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют по очереди триэтиламин (0,55 г), 3-бромфталид 3Q (1,2 г) и йодид натрия (0,82 г) в потоке азота. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 30 мин, затем вливают в смесь этилацетата (300 мл) и воды (200 мл), органический слой отделяют, промывают водой и насьШ1енным водным раствором кпорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавляют диэтиловый эфир. Осажденное вещество собирают фильтрацией .

Получают фталид-3-ш -7-C2-(2aминoтиaзoл-4-ил) ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (1,5 г).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см

ЯМР-спектр, f, ppm (DMSO-d ,) : 3,43 (2Н, S); 3,80 (2Н, m);5,15(lH, d, Гц); 5,6 (ЗН, m); 6,23 (1H,S); 6,87 (2H, m); 7,03 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,60 (S) ,.„. 7,63 (S)J

7,8 (4H, m), 8,83 (d, Гц) I . . 558,86 (d, Гц)

Пример 84. Фталид-3-ш1-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ПЬ-гликольам1Що -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1атполучен по методике, описанной в примере 83. ИК-спектр .(нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 Пример,, 85. К раствору фталид-З-ил-7 (2-аминотиазол-4-ш1)- глиоксиламидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (0,3 г) в метаноле (9,0 мл) и тетрагидрофуране (3,0мл) добавляютборгидрид натрия (0,012 г при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин. После удаления растворителя остаток растворяют в смеси воды (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и этилацетата (15 мл) с последующим довед нием рН смеси до 7,0-10%-HbD раство ром соляной кислоты. Отделенньй органический слой дважды промьтают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя смесь хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетата и хлороформа (17:3 по объему) в качестве элюента. Фракции содержащие требуемое соединение, со бирают и вьшаривают досуха. Получен ный остаток пульверизуют диизопропи ловым эфиром и промывают им же. Получают фталид-3-ил-7- 2-(2аминотиазол-4-Ш1)-DL-гликoльaмидoJЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат(0,14 г), т.пл. 118-120С (разложение) . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см- ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSO-dp: 3,80 (2Н, т); 4,84 (1Н, т); 5, 14 .(1Н, d, ,0 Гц); 5,196,04 (ЗН, т); 6,38 (1Н, S);6,93 (1Н, т); 7,54-8,04 (5Н, га); 8, 33 (1Н, т). Пример 86. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ВЬгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 85 ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см .Пример 87. Суспензию 7-ами но-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кис лоты (1,95 г) и триметилсилилацетг амида (5,6 г) в этилацетате (20 мл) перемешивают при 40°С (раствор А), К раствору дикетона (0,87 г) в четы реххлористом углероде (9 мл) добавляют по каплям раствор брома (1,65 740 в четыреххлористом углероде (2 мл) при -20 С, смесь перемешивают при -10 С 3.0 мин (раствор Б) . При (-20) - (-10)°С.к раствору А прибавляют раствор Б и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. После добавления к реакционной смеси этилацетата (80 мл) и воды (80 мл) органический слой удаляют, промьгеают водным раствором хлорида натрия. а затем сушат над безводным сульфатом, магния с последующим вьтариванием при пониженном давлении. Полученную 7-(4-бром-3-оксо-бутиламидо)-3винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,2 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (50 мп), добавляют 1-амидинотиомочевину (1,7 г) с последующим перемешиванием в течение 24 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и суша.т. Получают гидробромид (2гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо1-3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (О,7,г). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см- . ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d): 3,273,95 (4Н, т); 5, 1-5,9(4Н, т); 6,9 (1Н, S); 7,1 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,1 (1Н, d, Гц). Следующие соединения получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с дикетоном, бромом и тиамочевиной в соответствии с методикой, описанной в примере 87. Пример 88. Гексаноилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилаг. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 смПример 89. Фталид-3-ш1-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3винил-З-цефем-4-карбокснлат. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см Пример 90vK суспензии 15 г бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол4-ш1)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) в анизоле добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 2,2,2-трифторуксусную кислоту (60 мл). Перемешивание продолжают при 10-15 С в течение 80 мин.

Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл), нерастворимое вещество собирают фильтрацией и сушат. Это вещество -(11,2 г) растворяют в водном растворе бикарбоната натрия доводя рН полученного раствора до 6,0, а затем хроматогр-афируют на кремнеземе (44,8 мл), используя 5%-ный водный раствор ацетата натрия в качестве элюента. Фракции, содержащие .целевое соединение, собирают и выпаривают досуха

Получают 3,55 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем74карбоновой кислоты (син-изомер), т.пл. 250С.

ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 сьг.

ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-dg):

3,70 (2Н, q, Гц); 4,62 (2H,S); 5,21(lH,d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5-6 (2Н, т); 6,82 (1Н, S); 7,22 (2Н, широкий S); 6,57,5 (1Н, т); 9,50 (1Н, d, Гц).

Пример 91. 2-,2 г бензгидрил7- 2- ( 2-формамидотиазол-4-ил) - 2метоксиимикоацетамидо -3-трифенилфосфоранилиденметил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер), 20 мл 36%-ного водного раствора формальдегида и 60 мл тетрагидрофурана перемешиваю при температуре окружающей среды в течение 12,5 ч. После добавления к реакционной смеси этилацетата (100 мл) органический слой отделяют, промывают 10%-ным раствором соляной кислоты и водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, кото.рьй пульверизуют диэтиловым эфиром и хроматрграфируют на силикагеле с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и ацетона (19:1 и 9:1 по объему) в качестве элюента.

Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.

Получают 0,25 г бензгидрил-7- 2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 15400СМ.

Пример 92. Йодид {4-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-ил) ацетамидо -3-цефем-3-Ш1 метил-трифенил-фосфония (син-изомер, .0,59 г) растворяют в смеси метиленхлорида (20 мл), воды (10 мл) и 36%-ного водного раствора формальдегида (1 мл) с последующим доведением рН до 8 20%-Hbw раствором (водным) карбоната натрия.

После перемешивания в течение 3 ч при 30-35 С реакционную смесь

обрабатывают 10%-ным раствором соляной кислоты до рН 2, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промьшают водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом

магния и выпаривают. Остаток

(0,46 г) хроматографируют на силикагеле, используя смесь растворителей бензола и этилацетата (2:1 по объему) в качестве элюента.

Получают О,14 г бензгидрил-7С2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2- (2-формамидотиазол-4-ил) ацетамидо}З-винил-З-цефем-4-карбоксилата(син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см

Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-Зтрифенилфосфоранилиденметилцефалоспорановой кислоты с водным раствором формальдегида в соответствии с методикой, описанной в примерах 91 и 92.

Пример 93. Бензгидрил-7- 2(2-метансульфонамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат. - ИК-спектр (нуйол):- 3250, 1760, 1700, 1650, 1610, 1600 смПример 94. Бензгидрил-7- 2(2-формамидотиаз ол-5-ил)аце тамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат.

ИК-спектр (нуйол): 3270, 1770, 1715, 1680 см-

Пример 95. Бензгидрил-7- 2(2-метансульфонамидотиазол-5-Ш1)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4 -кар бок сила т .

ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620, 1570,1520 см

Пример 96. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-DLгликрльамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.

ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см.

Пример 97. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см- Пример 98, Гексаноилоксиме тил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилаИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 см-. Пример 99. Фталид-З-ил-7Г(2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см . Пример 100. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 . П р. и м е р 101. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3 винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см-. Пример 102. Фталид-З-ил-7 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликольамидр -3-винил-3-цефем-4-карбоксилаИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 . Пример 103. К раствору бен гидрш1-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,02 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют раствор 2-(2 формамидотиазол-4-ил)-2-(ВЬ-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты (син-изомёр 5,5 г) и затем N,N-дициклогексил- карбодиимид (1,81 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловы эфир (100 мл), осажденный материал удаляют фильтрацией. После удаления растворителя фильтрацией остаток растворяют в этилацетате, промьтают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водным раствором хлор да натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают оста ток (10 г), который хроматографируют на силикагеле (200 мл), элюируя смесыд растворителей диизопропилового эфира и ацетона. Фракции, соде жащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают бензгидрил-7-(2-формамидотиазол-4-ил)-2- -L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбоксилат (синизомер, 5,9 г), т.пл. 87-94С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1780, 1720, 1700 (широкий) см-. ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-dJ: 1,33 (9Н, S); 3,57, 3,96.(2Н, ABq, Гц); 4,53 (ЗН, т); 4,73 (2Н, широкий S); 5,3 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,53 (Ш, d, Гц); 6,00 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,87 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,4 (20Н, т); 7,50 (1Н, S); 8,57 (Ш, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). Пример104. К раствору бензгидрил-7-амино-3-винш1-3-цефем4-карбоксилата (3,54 г) в метиленхлориде (55 мл) добавляют раствор 2-(2-формамидотиазол-4-ш1)-2-(ОЬ-3бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбоНИЛаминопропоксиимино)уксусной кислоты (син-изомер, 6,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и затем N,N-дициклогексилкарбодиимид (2,2 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Осажденный материал удаляют фильтрацией, фильтрат вьтаривают досуха и получа:ют остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смешанным растворителем из диизопропилового эфира и ацетона. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают 3,8 г бензгидрШ1-7-С2(2-формамидЬтиазол-4-ш1)-2-(DL-3бензгидридоксикарбонил- 3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (син-изомер), т.пл. 153-158С. ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1700 (широкий) см-. ЯМР-спектр, Г, ррт (DMSO-d 4) : 1.36(9Н, S); 2,1 (2Н, т); 3,6(2Н,т); 4,2 (ЗН. т); ,5.2-6,1 (4Н, т); ,8 (1H,S); 6,97 (1H,S);6,8-7,2 (1H,m); 7.37(20Н, m); 7,43 (1Н, S);8,53 (1H,S); 9,75 (1H, d, Гц); 12, 7.(1H, широкий S). Пример 105. К раствору N, N-диметилформамида (1,10 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляют по каплям оксихлорид фосфора (1,30 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После добавления тетрагидрофурана (25 мя) и 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер, 2,96 г) смесь перемешивают при 5°С 45 мин, получают раствор активи рованной кислоты. Этот раствор добавляют по каплям к раствору L-2бенэгидрил-оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7-амино-3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата(5,0 г) и триметилсилилацетами,ца (9,05 г) в метиленхлориде (50 мл) при -30 С в Течение 5 мин с последующим перемешиванием при (-20) (-10)°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь этилацета та (300 мл) и В9ДЫ (100 мл), а зате устанавливают рН 7,5 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором бикарбоната натрия Отделенньш этилацетатный раствор промывают водным раствором хлорида натрия и cjraiaT над безводным сульфатом магния. После удаления раство рителя получают сырой продукт (7,5 г) - L-2-бензгидрилоксикарбони 2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-712-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидо -3-винш1 3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 см- ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-dt): ,1,40 (9Н, S); 3,73 (2Н, т); 3,92 (311, S); 4,56 (ЗН, т); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (Ш, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц); 5,75 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,84 (1Н, S); 6,93 (Ш, dd, Гц,, 18 Гц); 7,3 (iOH, m); 7,43 (1Н, S); 8,53 (1H,S 9,73 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, ши кий S). Пример 106. К реактиву В.илсмейера, который получен из N, N-диметилформамида (1,44 г) и рксихлорида фосфора (1,71 г) в тетрагидрофуране (6 мл) обычным способом, добавляют 2-формамидотиазол-4-Ш1 глиоксиловую кислоту .(3,108 г). Смесь перемешивают, добавляют N,К-димётилформамид (45 мл и тетрагидрофуран (60 мл) дпя получения раствора активированной кисло Раствор активированной кислоты доба ляют по каплям к раствору L-2-бенз гидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-амино-З-винил3-цефем-карбоксилата (4,5 г) и три метилсилилацетамида (8,4 г) в мети ленхпориде (45 мл) при -30 С в теч 746 ние 5 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (400 мл) и устанавливают рН 7,5 водным раствором бикарбоната натрия,, промывают воднымраствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают сырой продукт (8,0 г) - L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- С(2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо j-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 см . ЯМР-спектр, Л,ррт (DMSO-d): 1,37 (9Н, S); 3,67 (2Н, т); 4,43 (ЗН, широкий S); 5,10 (1Н, d, Гц); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,71 (1Н, S); 7,23 (ЮН, т); 8,37 (1Н, S); 8,47 (1H,.S); 9,77 (1Н, . dd, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). Пример 107. Бензгидрил-7С2-(2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер, 2,9 г), Т.Ш1. 208 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-цефем-4-карбоксилата (2,28 г) с 2-(2-формамидотиазол-5-ил)-2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер, 1,4 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1655, 1570 см. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,82 (2Н, q, Гц); 3,92(ЗН, S); 5,30 (Ш, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, ,8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,2-7,6 (ЮН, т); 7,61 (1Н, S); 8,62 (Ш, S); 9,98 (1Н, d, Гц). Пример 108. Бензгидрил-7 2-(2-формамидотиазол-5-ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-. 4-карбоксилат- (анти-изомер, 4,14 г) получают реакцией хлоргидрата бeнзгидpил-7-aминo-3-винил-3-цeфeм-4карбоксилата (3,26 г) с 2-(2-формамвдотиазол-5-ил)-2-метоксииминоуксусной кислотой (анти-изомер, 2,0 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1660 см

ЯМР-спектр, (DMSO-dfc):

7,00 (Ш, S) ; 7,42 (ЮН, широкий S); 8,26 (1Н, S); 8,62. (1Н, S); 9,55 (1Н, d,- Гц).

Пример 109. Бензгидрил-7f(2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-кар.боксш1ат (3,0 г), т.пл. 178 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,68 г) с (2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиловой кислотой (1,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.

ИК-спектр (нуйол): 3280, 1775, 1730, 1705, 1635, 1555 см .

ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d,):

8,68 (1Н, S); 9,92 (1Н, d, Гц), 12, 98 (1Н, широкий S) .

Пример 110. Бензгидрил-7 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 25 г) получают реакцией хлорпадрата бензгидрил-7-амино-З-виншт-Зцефем-4-карбоксилата (17,2 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 8,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.

ИК-спектр (нуйол): 3260, 3150, 1770, 1720, 1700, 1660, 1620, 1560, 1540 см

ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d ) : 1,27 (ЗН, t, Гц); 3,79 (2Н, q, Гц); 4, 18 (2Н, q, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц);

Пример 111. Бензгидрил-7С2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,7 г) получают реакцией хлоргидрата

бензгидрил-7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоксилата (4,29 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 105 и 106.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1700, 1650, 1570, 1535 см-

ЯМР-спектр, (f, ррт (DMSO-d ) : 0,87 (ЗН, t, Гц); 1,0-2,0 (8H,m); 3,75 (2Н, ABq, Гц); 4,12 (2Н, t, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,62(1Н, d, Гц); 5,90 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S), 7,12-7,15 (11Н, га); 8,50 (Ш, S); 9,52 (1Н, d, Гц); 12, 70 (1Н, широкий S).

Следуюпцге соединения получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с хлоргидратом соответствующей кислоты согласно методике, описанной в примерах 105 и 106.,

П р и м е р 112. (2-Аминотиазол-5-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер), т.пл. 250С.

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см Ч

П р и м е р 113. (2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякислота (анти-изомер), т.пл. . ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 см .

Пример 114. 7-С(2-Аминотиазол-5-ил)глиоксш1амидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 250с.

ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см-

Пример 115. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см-.

Пример 116. Пивалоклоксиметил-7-С2-( 2-аминот1|азол-4-ш1) -2пивалоилоксиметоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 115С (разложение) .

ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260,

3100, 1780, 1750, 1660, 1530 ctf-

Пример 117. Пивалоилоксиметш1-7-С2-(2-аминотиазол-4-ип)-249этоксииминоацетамидо J-3-винил-Зцефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол).: 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см-1 Пример 118. 7-Г2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацет амидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер), т.пл. 147155с (разложение). ИК-спектр(нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 . Пример 119. Ацетоксиметил (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 78 83°С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см-. Пример 120. Пропионилокси метил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЦ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 79-85С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 смЛ Пример 121. Изобутирилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил 2-метоксииминоацетамидо З-З-винилЗ-цефем-4-карбЬксилат (син-изомер) т.пл. 92-100°С. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см Пример 122. 1-Ацетоксипропш1-7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетамйдоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 см-. Пример 123. Ь-2-Амино-2карбоксиэтил-7-Г2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3200, 1700, 1735 (плечо), 1650 (широкий) . Пример 124. L-2-Бензгидр оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбон аминоэтил-7- (2-аминотиазол-4-ил) глиоксИламидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 смЛ в П р и м.е р 125. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(Ъ-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламинозтоксикарбонил750метоксиимино)ацетамрадо J-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат(син-изомер),, т.пл. 124-128 С. ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий) см Пример 126. Бензгидрил-7Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(ВЬ-3бензгидрилоксикарбонил-З-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), т.пл. 119-122с. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см-г Пример 127. К суспензии 2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метоксииминоуксусной кислоты (синизомер, 2,23 г) в метиленхлориде (70 мл) добавляют оксихлорид фосфора (7,2 г) с последуюпщм перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Добавляют N,N-диметилформамид (4,4 г) при и смесь перемешивают при (-10) - 0°С в течение 1 ч, чтобы приготовить раствор активированной кислоты. Этот раствор добавляют к раствору хлоргидрат бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (4,7 г) и триметилсилилацетамида (8,6 г) в этилацетате (50 мл) при -20°С и смесь перемешивают при (-20) С в течение 1 ч. После добавления этилацетата (200 мл) и воды (200 мл) к реакционной смеси этилацетатный слой отделяют, промывают, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смешанным растворителем из этилацетата и бензола (6:4 по объему). Первые фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают бензгидрил-7- 2-(5-амино1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 2,4 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1670, 1600, 1550 см ЯМР-спектр,с/,ррП1 (DMSO-d): 3,77 (2Н, q, Гц); 3,97 (ЗН, S); 5,28(1H,d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 51 6, 97(1Н, S); 7,17-7,67 (ЮН, m); 8,03 (2Н, S); 9,77 (1Н, d, . Гц) Вторичные фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. . Получают бензгидрил-7-f2-C5-(NNj N-диметиламинометилен)амино-1,2, оксадиазол-3-ил -2-метоксииминоаце амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил (син-изрмер, 2,0 г). ИК-спектр (нуйол): 3200, .1780, 1720, 1680, 1640, 1540 см . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 3,07 (ЗН, S); 3,22 (ЗН, S); 3,68 (2Н, т)| 4,00 (ЗН, S); 5,30 ( d, Гц); 5,32 (Ш, d,, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,98 (1Н, S); 7,20-7,67 (ЮН, т); 8,65 (1Н, S); 9,83 (Ш, d, Гц). Пример 128. Бензгидрил-7 2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил) ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо силат (2,1 г) получают реакцией хл гидрата бензгидрил-7-амино-З-винил З-цефем-4-карбоксилата (4,3 г) с 2-(5-амино-1,2, 4-оксадиазол-З-ил)-. уксусной кислотой (1,72 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 127. ИК-спектр (нуйол): 3380, 3250, 3180, 3130, 1770, 1710, 1650, 1540 см- ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-d): 3,35 (2Н, S); 3,78 (2Н, q, Гц 5,23 (Ш, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц) 5,82 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1H 7,20-7,67 (ЮН, т); 7,73 (2Н, S); 9, 18 (1Н, d, Гц). Пример 129. К раствору бензгидрил-7-,2-(2-формамидотиазол 4-ш1)-2-(Ь-2-бензгидрилоксикарбонш 2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 6,9 г) в метаноле (140 мл) добавляют концентрированную соляну кислоту (3,1 мл), смесь перемешива при в. тече-ние 90 мин, 5%-ньм водным раствором бикарбоната натри устанавливают рН смеси 6,0, а зате разбавляют водой (200 мл). После удаления метанола получают водный раствор, который экстрагируют этил ацетатом. Экстракт промывают вод7ным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя. Остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией. , Получают бензгидрил-7- 2-(2аминотиазол-4-ш1)-2-(Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимяно)аце т амид о -3-винил-З-цефем-4-кар боксилат (син-изомер, 5,5 г), т.пл. 124-128 0. ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий) сИ. ЯМР-спектр,1,ррга (DMSO-d) : 1,40 (9Н,. S); 3,57, 3,98 (2Н, ABq, Гц); 4,50 (ЗН, т); 4,63 (2Н, широкий S); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,31 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,86 (2Н, S); 6,8-7,20 (1Н,т); 7,00 (Ш, S); 7,40 (ЮН, S); 9,65 (1Н, d, Гц). Пример 130. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-(В1-3-бензгидрШ1оксикарбонил3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидоЗ-З-виннл-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,65 г) в метаноле (109 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (1,96 мл) и смесь перемешивают при 35°С 24 мин. Доводят рН реакционной смеси до 6,5 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением метанола. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрШ1-7- 2(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(ВЬ-3-бензгидрштоксикарбонил-З-трет-бутрксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо 3-винкл-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 3,5 г), т.пл. 119-122 0. ИК-спектр, (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-dj): 1,37 (9Н, S): 2,1 (2Н, т), 3,7(2Н,т); 4,2 (ЗН, т); 5,2-6,1 (4Н, т); 6,8 (2Н, S); 6,8-7,2 (1Н, т); 6,97 (1Н, S); 7,37 (20Н, S);9,67(1H, d. Гц). Пример 131. К раствору L-2 бензгидрилоксикарбоН1ш-2-трет-буток сикарбониламиноэтил-7-С2-(2-формами дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила (сии-изомер, 6,8 г) в метаноле (300 мл) добавляют концентрированну соляную кислоту и смесь перемешиваю при в течение 1 ч. После добав ления воды (100 мл) доводят рН реак ционной смеси до 5,5 водным раствором бикарбоната натрия с последующи удалением метанола. Остаток растворяют в этилацетате,промьтают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния с последующей обработкой активированным углем. После удаления растворителя полу чают Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-С2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер, 5,0 г). ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см- ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-d ) : 1,33 (9Н, S); 3,83, 3,93 (2Н, ABq, Гц);; 3,80 (ЗН, S); 4,47 (ЗН, широкий S); 5,12 (1Н, d, Гц); 5,23 (1Н, .d, Гц); 5,60 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 5,66 (1Н, d, Гц); 6,70 (1Н, S); 6,77 (1Н, S 6,8-7,2 (1Н, т); 7,3 (ЮН, широкий S); 9,57 (1Н, d, Гц). .Пример 132. К раствору L-2 беизгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-(2-формамидотиазол-4-Ш1)-глиоксиламидо}-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (8,7 г) в метаноле (150 мл) добавляют кондентрированную соляную кислоту (4,7 г) и смесь перемешивают при 35-40°С в течение 70 мин. Устанавли вают рН реакционной смеси 5,0 5%-ны водным раствором гидроокиси натрия 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия с последующим добавлением по каплям воды (600 мл). Осажденное твердое веще.ство собирают фильтраци ей, промывают водой и сушат. Получают L-2-бензгидрилоксикарбон 2-трет-бутоксикарбониламинозтил-7(2-аминотиазол-4-ил) ГJ иoкcилaмидo J З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (5,40 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 см ЯМР-спектр,t/,ppm (DMSO-di) : .1,37 -(9Н, S); 3,47,. 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,53 (ЗН, m); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 6,82 (1Н, S); 6,92 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 3,37 (ЮН, S); 7,83 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц), Пример 133. Раствор 7-Г2(2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер, 1,9 г) и концентрированной соляной кислоты (1,36 г) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,3 ч. После выпаривания реакционной смеси досуха остаток суспендируют в воде (35 мл) и доводят рН до 7-8 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия, а затем до 3 10%-ной соляной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают (2-аминотиазол5-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-З-цефем-4-кар боновую кислоту (син-изомер, 1,3 г), т.пл. 7 . ЙК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 . ЯМР-спектр,d,ррт (DMSO-d): 3,76 (2Н, q, Гц); 3,81 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, ,8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,12 (1Н, S); 7,60 (2Н, широкий S); 9,76 (1Н, d, Гц). Пример 134. (2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо}З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (анти-изомер, 1,27 .г) получают реакцией (2-формамидотиазол-5-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (антиизомер, 2,1 г) с концентрированной соляной кислотой (1,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т.пл. 7 . ..ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 смЛ ЯМР-спектр, сГ, ррга (DMSO-d): 3,76 (2Н, q, J-20 Гц); 4,01 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,73 (Ш, dd, ,8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,72 (2Н, широкий S); 7,79 (1H, S); 9,27 (1H, d, Гц). Пример 135, 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил) глиоксиламидо З-винил3-цефем-4-карбоновук1 кислоту (1,1 г получают реакцией 7-(2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем.-4-карбоновой кислоты (1,73 с концентрированной соляной кислото (2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т.пл. 250 ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 смЛ ЯМР-спектр,, ррт (DMSO-dj ; 3,75 (2Н, q, Гц); 5,24 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (ni, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,03 (1H, dd, Гц, 17 Гц); 8,28 (1Н, S); 8,56 (2Н, широкий S); 9,54 (Ш, d, Гц). Пример 136. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо 3-винш1-3-цефем-4-карбоковую кислоту (син-изомер, 12,2 г) получают реакцией 7-С2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3. винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 15,2 г) с концентрированной .соляной кислотой (14 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1546 см ЯМР-спектр,сЛ,рр1п (DMSO-d): 1,27 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,17 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 137. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбовую кислоту получают (син-изомер, 2,1 г) реакцией (2-формамидотиазол-4-ш1)-2-гёксилоксииминоацет амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 3,0 г) с концентрированной соляной кислотой (0,65 г) в соответствии с методикой описанной в примере 133. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см ЯМР-спектр,еЛ,ррт (DMSO-dg): 0,84 (ЗН, t, Гц); 1,03-2,0 (8H, (2Н, ABq, Гц).; 4,07 (2Н, t, Гц); 5,20-(1Н, d, Гц/; 5,28 (1Н, d, Гц); 5,55 (Ш, d, Гц); 5,77 (1H, dd, Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, S); 6,93 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,58 (Ш, d, Гц), Следзтощие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-Звинил-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Пример 138. (5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 см--. Пример 139. 7-С2-(5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамвдо -Звинш1-3-цефем-4-карбоновая кислота. ИК-спектр (нуйол): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 см- Пример 140. 2-Амино-2-карбоксиэтил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, . 1735 (широкий), 1650 (широкий) см . Пример 141. 2-Амино-2-карбоксизтил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)ВЪ-гликольамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат. ИК-спектр (нуйол); 3300, 3180, 1760, 1720, 1628 смЛ Пример 142. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Ъ-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер), т.пл. 158 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий), 1760 (широкий) см Пример 143. (2-Аминотиазол-4-ш1)-2-(ВЪ-3-амино-3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо -З-винилЗ-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), т.пл. (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 cмПример 144.- Раствор бензгидрШ1-7- 2-( 2-формамидотиазол-5-Ш1) 2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,7 г) в анизоле (3,5 мл) и трифторуксусной кислоте (10,8 мл) перемешивают при охлаждении льдом- в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (140 мл) и пер мешивают в течение 10 мин. Осажденное твердое ве.щество -собирают фильт рацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 7-С2-(2-формамидотиазол 5-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,0 г), т.пл. . (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 3090, 1770, 1660, 1530 см- ЯМР-спектр, 0, ррт (DMSO-d ) :. 3,78 (2Н, q, Гц); 3,92 (ЗН, S) 5.27(Ш, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,97 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,57 (1H, 8,57 (1Н, S); 9,89 (Ш, d, Гц). Пример 145. (2-Формамидотиазол-5-Ш1)-2-метоксииминоацетамидоj-3-винш1-3-цефем-4-карбоковую кислоту (анти-изомер, 2,35 г, т.пл. 165°С) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-форйамидотиазол5-Ш1)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (антиизомер, 3,0 г) с трифторуксусной кислотой (12 мл) в присутствии анизола (3,9 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3260, ,1780, 1730, 1690, 1670, 1575, 1520 ЯМР-спектр, (/,ррт, (DMSO-d (.): 3,75 (2Н, q, Гц); 4,14 (ЗН, S) 5.28(Ш, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,02 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 8,23 (1Н, S); 8,60 (1Н,. S);9,48(1H d, Гц). Пример 146. 7- С2-Формамидотиазол-5-ил)-глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (2,1 г, т.пл. 157С с разложением) получают реакцией бензгидрил-7-.(2формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,9 г) с трифторуксусной.кислотой (11,6 мл) в присутствии анизола (3,8 мл) в соответствии с методикой описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3270, 1775, 1700, 1655, 1535, 1470 см ЯМР-спектр, (Г ррт (DMSO-d : 3,73 (2Н, q, Гц); 5,24 (1Н, d, Гц); 5,34 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,73 (Ш, dd, ,8 Гц); 7,00 (1Н, dd, .,- 17 Гц); 8,57 (1Н, S); 8,68 (1Н, S); 9,87 (1Н, d, Гц). П р и м е р 147. (2-Формамидотиазол-4-ил)-2-этоксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 15,3 г) получают реакцией бензгидрШ1-7- 2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,4 г) с трифторуксусной кислотой (45,6 г) в присутствии анизола (17 г) в соответствии с методикой, описанной .в примере Г44. ИК7Спектр (НУЙОЛ): 3250, 1770, 1690, 1660, 1540 см ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d g) : 1,30 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,22 (2Н, q, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,88 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,43 (Ш, S); 8,55 (1Н, S); 9,70 (Ш, d, Гц); 12,47 (1Н, широкий S). Пример 148. (2-Формамидотиазол-4-мл)-2-гексилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 3,1 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с трифторуксусной кислотой (9,3 г) в присутствии анизола (3,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 144. .ИК-спектр (нуйол):3250,1780,1700, 1685 (плечо), 1650, ., 1550 см- ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-d g): . 0,88 (ЗН, t, Гц); 1,07-2,0 (8Н, ш); 3,72 (2Н, ABq, Гц); 4,13 (2Н, t, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,37 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, J-5 Гц, 8 Гц); 6,97 (Ш, dd, Гц, 17 Гц); 7,40 (1Н, S); 8,53 (Ш, S); 9,65 (1Н, d, Гц); 12,62 (1Н, широкий В). Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрилоксикарбонил, с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 144. 59 пример 149. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамид З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислот (син-изомер), т.пл. 7 . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 смЛ П р и м е р 150. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякислота (анти-изомер), т.пл. 250°С .ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 см- Пример 151-. 7-(2-Аминотиазол-5-ил)глиoкcилaмидoJ-3-винилЗ-цефем-4-карбоковая кислота, т.пл. 7 . ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см- Пример 152. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см . Пример 153. (2-Аминотиазол-4-Ш1)-2-гексилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер), т.пл. 147155 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см Пример 154. К суспензии бензгидрил-7- 2-(5-амино-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацет амидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,4 г) в метиленхлориде (15 мл и анизоле (1,8 г) добавляют трифтор уксусную кислоту (4,9 г) и смесь пе ремешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакцион ной смеси добавляют диизопропиловый эфир (150 мл), осажденный продукт собирают фильтрацией с последу щим суспендированием в смеси этипацетата и воды, доводят рН смеси до 7 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия. К отделенному водному раствору добавляют этилацетат и насыщают хлоридом натрия. После доведения рН смеси до 1,5 10%-ным раствором соляной кислоты отделяют этил ацетатный раствор, промьшают насыще ным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфато магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают дизтиловым зфиром. 76С Получают (5-амино-1,2,4оксидиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбо-, новую кислоту (син-изомер, 1,6 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 ctf ЯМР-спектр,А, ррт (DMSO-dg) : 3,77 (2Н, q, Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,23(1Н, d, Гц); 5,37 (1H, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,07 (2Н, S); 9,78 (1Н, d, Гц). Пример 155. 7-(2- 5-CN-(N, Н-Диметиламинометилен)амино -1,2,4oкcaдиaзoл-3-ш -2-мeтoкcииминoaцeтaмидo)-3-винил-3-цeфeм-4-кapбoновую кислоту (син-изомер, 2,2 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2/5-{N-(N, N-димeтшIaминoмeтилeн)aминo 1,2, 4-оксадиазол-3-ш1/-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,3 г) с трифторуксусной кислотой (5,93 г) в присутствии анизола (2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154. ИК-спектр (нуйол) : 3200,1770,1700, 1660, 1640, 1530 ctf ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-df)j 3,08 (ЗН, S); 3,23 (ЗН, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,37 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,99 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,65 (1Н, S); 9,78 (Ш, d, Гц). Пример 156. (5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,55 г) получают реак1щей бензгидрил-7- 2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,05 г) с трифторуксусной кислотой (9,0 г) в присутствии анизола (2,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154. ИК-спектр (нуйол): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 смЧ ЯМР-спектр,сЛ, ррт (DMSO-d ) : 3,50 (2Н, S); 3,73 (2Н, q, Гц) j 5,18 (1Н, d, Гц);-5,35 (1H, d, Гц); 5,62 (Ш, d, Гц); 5,75 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,02 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,8СГ (2Н, S); 9,22 (Ш, d, Гц). Пример 157. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоиовую кислоту (син-изомер, 1,8 г) и бикарбонат натрия (667 мг) растворяют в воде (0 мл), раствор лиофилизуют исушат для получения динатриевой соли (2 аминотиазол4 ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоновойкислоты (син-изомер, 1,9 г), т.пл, 250С. ИК-спектр (нуйол): 3300 (широ1шй), 3180 (широкий), 1750, 1660, 1535 ЯМР-спектр,сА,ррт (DMSO-d ) : 3,42 (211, широкий S); 4,37 (2Н, широ кий S); 5,10 (1Н, d, Гц); 4,65,9 (ЗН, т); 6,89 (Ш, S); 6,6-7,3 (Ш, т); 7,33 (2Н, широкий S). К раствору полученного соединения (1,8 г) в N, N-диметилформамиде(18 м добавляют йодметилпивалат (1,84 г) в N,Ы диметилформамиде (1,8 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь ледяной воды и этилацетата, органический слой отделяют Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенньй этилацетатный раствор промьшают водным раствором бикарбоната натрия и водны раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром. .Фильтрат собирают и получают пивалоилокси метил-7-L 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(пивалоилоксиметоксикарбонилметокси .имино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 0,9 г), т.пл. 115°С (разложение). ИК-спектр (нуйол): .3400,3260,310 1780, 1750, 1660, 1530 см. ЯМР-спектр,Л, ррт (DMSO-dg): 1,06 (18Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц 4,76 (2Ы, S); 5,25 (1H, d, Гц); 5,4-6,1 (7Н, m); 6,5-7,2 (Ш, m); 6,82 (Ш, S); 7,24 (2H, широкий S); 9,59 (1H, d, Гц). Пример 158. К раствору нат рий 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-вини.п-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,2 г) в N,N-диметилформамиде (25мл добавляют по каплям раствор йодетилацетата (1 г) в N, N-диметилормамиде (3 мл) при температуре ниже в течение 2 мин и смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды (100 мл) и этилацетата (50 мл) и отделенный водный раствор экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенный этилацетатный раствор дважды промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией. Получают ацетоксиметил-7-С2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоaцeтaмидoJ-3-винил-3-цeфeм-4-кapбоксилат (син-изомер, 1,6 г), т.пл. 78-83 0. .ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см-. ЯМР-спектр, d, ppm (DMSO-dg) : 2,10 (ЗН, S), 3,77 (2Н, ABq, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,25 (1H, d, ); 5,38 (1H, d, Гц); 5,67 (1H, d, Гц); 5,85 (ЗН, m); 6,77(1H, S); 6,90 (1H, dd, Гц, 17 Гц); 9,80 (1Н, d, Гц). Пример 159. Пропионилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 г), т.пл. 79-85 с получают реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,5 г) с йодметилпропионатом (0,82 г) согласно с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см-Ч ЯМР-спектр,«Г,ррт (DMSO-d): 1,03 (ЗН, t, Гц); 2,40 (2Н, q, Гц); 3,77 (2Н, ABq, Гц); 3,85 (ЗН, S); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,85 (ЗН, т); 6,75 (1Н, S); 6,85 (Ш, dd, Гц, 17 Гц); 9,62 (Ш, d, Гц). Пример 160. Изобутирилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер, 2,3 г), т.пл. 92-100 С (разложение) получают реакцией (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминацетамидо З-винил-З-цёфем-4-карбоксилата (сия изомер, 3,0 г) с йодметилиэобутират (1,7 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см---. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,1 (6Н, d, Гц); 2,3-2,9 (1H,m) 3,46-4,23 (2Н, m); 3,85 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, .r4); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,52-6,0 (2Н, т); .5,87 (2Н, S); 6,77 (1Н, S); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 161. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминоТиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,6 г) получают реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,65 г) с йодметилпивалатом (1,94 г) в соответст вии с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см- ЯМР-спектр, (Г, ррт (DMSO-d) : 1,17 (9Н, S); 1,23 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,12 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,73-(ЗН, т); 6,73 (1H,S) 6,83 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,57 (1Н, d, Гц). Пример 162. Гексаноилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-DLгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают реакцией натри 7-(2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликол амидо -3-виншт-3-цефем-4-карбоксила (2,0 г) с йодметилгексаноатом (1,3 г в соответствии с методикой, описанной в примере 158, т.пл. 65-70с. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1680, 1619 ctf ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d): 0,61 1,80 (9Н, т); 2,37 (2Н, t, ,0 Гц 2,40 (1Н, га); 3,78 (2Н, q, Гц 4,90 (1H,d,,OГц);5,23 (1H,d, J-4,0 Гц); 5,41 (1Н, d, ,0 Гц); 5,53-6,13 (4Н, m); 6,45 (1Н, S); 6,88 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц), 8,44(d, ,0 Гц)1 ( . 8,56(d, ,0 Гц)) Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной в примере 158. Пример 163. 1-2-Бензгидрош1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтш1-7- 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 Пример 164. Ь-2-Бензгидрош1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- ,(2-формамидотиазол-4ил)глиоксиламидоЗ-3-винил-З-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 смЧ Пример 165. К раствору натрий 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,0 г), в Ы,Ы-диметилформамиде (40 мл) добавляют йодид натрия (0,8 г) и 1-бромпропилацетат (0,9 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемеигавание продолжают при этой температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды и этилацетата. Отделенный органический слой дважды промывают насыщенным . водным раствором хлорида натрия и дважды водой с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и хроматографируют на силикагеле смесью этилацетата и хлороформа (4:6 - 6:4 по объему). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией. Получают 1-ацетоксипропил-7- 2(2-аминотиазол-4-ил),-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-«цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,62 г), т.пл. 97-10Гс. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 смЧ ЯМР-спектр,еЛ,ррт (DMSO-d): 0,95 (ЗН, т); 1,87 (2Н, т); 2,07 (ЗН, S); 3,48-4,23 (2Н, т); 3,85 (3H,S); 5,25 (1Н, d, ,0 Гц); 5,25-5,98 (ЗН, т); 6,74 (1Н, S); 6,53-7,38 (4Н, т); 9,58 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 166. 1-Ацетоксипропил (2-аминотиазол-4-нл)ВЬ-гликольамидоЗ-3-винш1-3-цёфем-4карбоксилат (0,68 г) получают реакцией натрий 7-С2-(2-аминотиазолА-ил)-DL-гликрльамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,О г) с 1-бромпропилацетатом (1,0 г) в при сутствии йодида натрия (0,8 г) в соответствии с методикой, описанно в примере 65. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1680, 1629 смЧ ЯМР,Г-,ррт (DMSO-dc): 0,71- . 1, 12 (ЗН, т); 1,81 (2Н, га); 2,05 (ЗН, S);,3,76 (2Н, q, ,0 Гц); 4.91(1Н, га); 5,20 (1Н, d, ,ОГц 5,23-5,96 (ЗН, т); 6,41-7,51 (ЗН,т 8,33 (Ш, т).. Пример 167. К раствору Lбензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбоииламиноэтил-7- ( 2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3-вини 3-цефем-4-карбоксш1ата (5,4 г) в метаноле добавляют понемногу боргидр щ натрия (0,417 г) при 5с, смесь перемешивают при этой же тем пературе в течение 15 мин. После доведения рН реакционной смеси до 5,0 концентрированной.соляной кисл той ее концентрируют досуха при по ниженном давлении и получают остаток, который хроматог.рафируют на силикагеле (100 мл), элюируя смесь бензола и ацетона. Фракции, содерж щие целевые соединения, собирают и вьшаривают. Получают 2-бензгидрш1оксикарбон 2-тpeт-бyтoкcикapбoншlaминoэт ш 7- 2-С2-аминотиазол-4-ил)-ВЬ-глико амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил (2,5 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 1774, 1715 см-Ч ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-d): 1,33 (9Н, S); 3,30 (Ш, S); 3,46, 3,90 (2Н, ABq, Гц), 4,50(3H, 4,83 (S) f . 4.92(S)l 5,1-6,0 (3H, m); 5,11 (1H, d, Г 6,41 (Ш, S); 6,77 (1H, S); 6,88 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,37 (ЮН, S); 8,36 (d, Гц) I , . 8,46 (d, Гц) J Пример 168. Раствор бензгщфил-7-(4-бром-2-метоксиш-шноацетоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбокс1шата (син-изомер, 1,2 г), тиомочевины (0,5 г) и ацетата натр (тригидрат, 0,7 г) в воде (20 мл) и.тетрагидрофуране (20 мл) перемеш вают при в течение 3,5 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют дизтиловым эфиром и получают бензгидрил-7- 2-(2амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш ат (син-изомер, 1,05 г). ИК-спектр (нуйол): 3230,1780, 1720, 1650, 1620, 1580, 1540 см . ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,78 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 . (1Н, S); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17Гц); 6,97 (1Н, S); 7,20-7,67 (ЮН, т); 9,67 (1Н, d, J-8 Гц). Пример 169. (2-Аминотиазол-4-ил-2-метоксииминоацетамидоЗЗ-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 0,8 г) получают реакцией 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо)-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,5 г) с тиомочевиной (0,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 168. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см-. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,72 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (Ш, d, Гц); 3,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, S); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18Гц); 9,62 (Ш, d, Гц). Следующие соединения получены реакцией соответствующих производных 7-ацш1амино-3-винил-цефалоспорановой кислоты с тиомочевиной в соответствии с- методикой, описанной в примере 168. Пример 170. L-2-Бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7-f2-(2-aминoтиaзoл-4-шl)2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-винил-3цeфeм-4-кapбoкcилaт (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см- Пример 171. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см Я р и м е р 172. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидб -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер), т.пл. 147155 с (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см- Пример 173. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(пивалоилоксиметоксикарбонилметокси имино)ацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 см . Пример 174. Ацетоксиметил7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси иминоацетамидоЗ-3-винил 3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл, 7883С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см . Пример 175. Пропионилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 79-85 С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см. Пример 176. Изобутирилокси метил-7- |2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 92-100С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, .1610, 1530 см Пример 177. Пивалонлоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2этоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см-. Пример 178. 1-Ацетоксипропил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, I 1670, 1610 см-. Пример 179. К смеси трифто уксусной кислоты (28,8 мл) и анизол (4,8 мл) добавляют Ь-2-бензгидрш1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (4,8 г) при и смесь перемешивают при в те чение 30 мин. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (900 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и к нему добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом (50 мл) с последующим полным удалением этилацетата выпариванием. Полученный водный раствор обрабатьшают 5%-ным водньи раствором бикарбоната натрия и устанавливают рН 3,0 с последукмцим удалением осажденного вещества.- Водный раствор хроматографируют на неионной абсорбционной смоле (100 мл) Diaion НР-20 (фирмы Мицубиси Кемикал Индастриз Лтд.). После промывки водой (300 мл) проводят элюирование 30%-ным водным раствором изопропилового спирта и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После удаления растворителя остаток лиофилизуют и сушат. Получают Ь-2-амино-2-карбоксиэтил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 г). ИК--спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735 (плечо), 1650 (широкий) сьГ. ЯМР-спектр,с,ррт (DCI+DjO): 3,73, 3,94 (2Н, ABq, Гц); 4, 13 (ЗН, S); 4,5-4,9 (ЗН, т); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, d, Гц); 5,80 (1Н, d, Гц); 7,11 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,19 (1Н, S). Пример 180. Раствор L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ВЬ-гликольамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,2 г) и анизола (5 мл) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при 5 С в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (600 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с последуняцим растворением в воде (50 мл). После доведения рН смеси до 3,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия водный раствор .хроматографируют на неионной абсорбциoннoй смоле Diaion НР-20 (80 мл). После промывки водой (240 мл) проводят элюирование 10%-ным водным раствором изопропилового спирта и Собирают фракции, содержащие целевое соединеиие. После удаления растворш-еля остаток лиофилизуют, а затем сушат.

Получают Ь-2-амино-2-карбоксиЭТИЛ-7-С2-(2-аминотиазол-4-Ю1)-DLгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (1,1 г).

ИК-спектр (нуйол): 3300, .3180, 1760, 1720, 1628 см-

ЯМР-спектр,сЛ,ррга (DMSO-d) : 3,55, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,34,83 (ЗН, т); 4,88 (1Н, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, т); 6,43 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, Гц 18 Гц)

8,4 (d, Гц) 1, . 8,47 (d, Гц)

Пример 181. Смесь бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2-третбутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата .(син-изомер, 5,4 г), трифторуксусной кислоты (21,6 мл) и анизола (5,4 мл) перемешивают при в течение 70 ми Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (1000 мл), осажденное вещество собирают. После промывки диизопропиловым эфиром это вещество растворяют в смеси этилацетата (50 йл) и воды (50 мл). Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом, которьй затем полностью удаляют выпариванием. Устанавливают рН полученного водного раствора 3,0 5%-ным раствором бикарбоната натрия и затем хроматографируют на неионной адсорбционной смле Diaion НР-20 (100 мл). После промывки водой (300 мл) проводят элюирование 20%-ным водным растворо изопрошмового спирта и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После удаления растворителя остаток лиофилизуют.

Получают (2-аминотиазол4-ил)-2-(Ь-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо 3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, (син-изомер, 1,7 г), т.пл. 158 С (разложение).

ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий) , 1760 (широкий) см .

ЯMP-cпeктp,J,ppm (DMSO-d): 3,51, 3,75 (2Н, ABq, Гц); 4,3-4,8 (5Ы, т); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,19 (1Н, d, Гц); 5,44 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н,

dd, Гц, 8 Гц); 6,79 (1Н, S); 6,93 (Ш, dd, Гц, 18 Гц);

9,66 (1Н, d, Гц).

Пример 182, Смесь бенз5 гидрил-7-С2-(2-аминотиаз6л-4-ил)-2(DL-2-бензгидрилоксикарбонил-З-третбутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,3 г), трифторуксусной кислоты (20 мл) и анизола (3,3 мл) перемешивают при 15-10 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (300 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловьм эфиром с последующи растворением в воде (50 мл). Водньй раствор промывают этилацетатом (50 млх2) и затем

полностью удаляют этилацетат выпариванием. Устанавливают рН полученного водного раствора 3,1 5%-ным вод- , ным раствором бикарбоната натрия и хроматографируют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (100 мл) . После промывки водой (300 мл) осуществляют элюирование 20%-ным водным раствором изопропилового спирта, собирают фракции, содержащие целевое соединение, которые затем обрабатывают активированным углем. После удаления растворителя остаток лио филизуют.

Получают (2-аминотиазол5 4-ил)-2-(DL-3-амино-З-карбоксипропоксиимино)ацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбонову10 кислоту (синизомер, 0,7 г), т.пл. 145°С (разложение) .

- ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 .

ЯМР-спектр,сЛ,ррт (D O+DCl): 2,53 (2Н, т); 3,82 (2Н, широкий S); 4,31 (1Н, t, Гц); 4,57 (2Н,

5 t, Гц); 5,32 (1H, d, Гц); 5,53 (Ш, d, Гц); 5,73 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, d, Гц); 7,13 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,25 (Ш, S).

0 Пример 183.К суспензии реактива Вилсмейера, полученного из N,N-димeтилфopмaмидa (1,8 г), и оксихлорида фосфора (3,7 г), в тетра гидрофуране, (60 мл) добавляют 2-(25 формамидотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино) уксусную кислоту (син-изомер 6,74 г) при охлаждении льдом с перемешиванием. Перемешивание продолжают при этой же температуре в течение 30 мин. Получают активированный кислый раствор, который добавляют к раствору бензгидрил-7-амино-3-винш1-3-цефем-4карбоксилату хлоргкдрата (8,6 г) и триметилсилилацетамида (15,7 г) в этилацетате (100 мл) при -20°С, смесь перемешивают при (-20) (-5)С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и. воду с последующим отделением этилацетатно го слоя. Этилацетатный раствор промывают насьщенным водный раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводньм сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрил-7-С2-(2-формами

тиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 13,6 г).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1720, 1660, 1580, 1560, 1540 см-

ЯМР-спектр, сг, ррт (DMSO-d ) : 3,77 (2Н, q, Гц); 5,33 (4Н, га); 5,63 (1Н, d, Гц); 6,03 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,13-8,00 (14Н, т); 8,53 (1Н, т); 8,53 (1Н, S); 10,07 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, S).

Пример 184. Бензгидрил-7С2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(3- . пиридилметоксиимино)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 8,7 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрш1-7-амино-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (8,6 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2(3-пиридилметоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер,. (6,74), в соответствии с методикой, описанной в примере 183. N-jpC-CONH-T-r . НСОШ- - II . соосн Бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удаления растворителя к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН до 7 20%-ным водным раствором карбоната натрия. Отделенный этилацетатньй раствор промывают водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом

магния. После удаления растворителя получают бензгидрил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо2-3-винш1-3-цефем-4карб оксилат (син-изомер, 4,6 г).

ИК-спектр (нуйол) :. 3240, 1775, 1720, 1670, 1610, 1590, 1540 смЛ

ЯМР-спектр,c,ррт (DMSO-dt): 3,73 (2Н, q, Гц); 5,28 (2H,S); 5,28 (2Н, га); 5,63 (Ш, d, Гц);

5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,85 (Ш, S); 7,00 (1Н, S); 7,1-8,00 (13Н, т); 8,53 (Ш, dd, Гц, 6 Гц); 10,00 (Ш, d, Гц).

Пример 186. 772 ИК-спектр (нуйол): 3260, 1770, 1710, 1690, 1650, 1580, 1570, 1530 см- 5гаР-спектр,сг,ррт (DMSO-d)S 3,75 (2Н, q, Гц); 5,27 (2Н, S); 5,30 (1Н, d,); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,97 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,20-7,67 (12Н, т); 7,87 (1Н, т); 8,53 (1Н, S); 8,47-8,70 (2Н, т); 9,88 (1Н, d, Гц); 12,67 (1Н, широкий S). Пример 185. Смесь бензгидрил-7-С2-(2-формам1Здотиазол-4-Ш1)2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо1З-винил-З-цефем-4-карбоксилата(син-изомер, 5,45 г), концентрированной соляной кислоты (5 мл) и метанола (150 мл) перемешивают при N-rpC-CONH-T-Y CONHA J Ц оси -/л соосн{-О)2 ° li /cH3SO,e ®снз карбоксилат (син-изомер, 2,72 г) добавляют к раствору диметилсульфа та (О,95 г) в тетрагидрофуране 73 (12СРмл и смесь перемешивают при 43-46 С в течение 25 ч. После удаления растворителя остаток раствор ют в смеси воды (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и этилацетата (50 мл) с последующим отделением водного слоя. Оставшийся органичес кий раствор экстрагируют водой, этанол добавляют к объединенному водному раствору. После удаления растворителя остаток промывают сме сью и диметилового эфира. Получают 1-метил-2(1-(2-формамидотиазол-4-ил)-1-Сн(4-бензгидр оксикарбонил-3-винил 3-цефем-7 ил N- -pC-CONH r-f нсошА 1 сн,-О I О 0 1 /Лf СНзСНзЗОг

Раствор соединения, полученного выше, (1,6 г) и концентрированной соляной кислоты в метаноле (30 мл) и тетрагвдрофуране (20 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в тетрагидрофуране и этаноле, затем концентрируют и получают остаток, который пульверизз т диэтиловым эфиром.

Получают хлоргидрат 1-метил-2-{ 1(2-аминотиазол-4-)(4-бенз гидрилоксикарбонил-3-винил-З-цефем7-ил)карбамоил метиленаминооксимеN с-СОШ-jY . .--.-c-CONH-rr

HCONHl JJlo Ny-CH CH2 HCONHJljTllo s

S -N

Ar,np4C-/Vk.S W

W-Q

1-Метил-3t1-(2-формамидотиазол4-ил)-1-Сы-(4-бензгидрилоксикарбонилЗ-винил-З-цефем-7-ил)карбамоил метиленаминооксиметил -пиридинметилсульфат (син-изомер) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол-4-Ш1)|-2-(3-пиридилметоксРП1Мино)тш11--пиридинметилсульфата (синизомер, 1,5 г).

ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1680, 1630, 1585, 1545, 1500 см-

ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 3,43 (ЗН, S); 3,80 (2Н, т); 4,40 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,57 (1Н, d, Гц); 5,73 (2Н, S); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,07 (1Н, S); 7,17-7,67 (ЮН, т); 7,93-8,80 (ЗН, т); 9,17 (1Н, dd, Гц, 6 Гц), 10,08 (Ш, d, Гц)

Пример 187,

I/-л

СНзСНзЗО

ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,4 г) с диметилсульфатом (1,26 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 186,

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1550 (м 774 карбамоил 1-метиленаминооксиметил пириди« метилсульфат (син-изомер, г). ИК-спектр (нуйол): 3180j 1770, 1710, 1670, 1625, 1540 см . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-dj): 3,40 (ЗН, S); 3,73 (2Н, т); 4,38 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,75 (2Н, S); 6,02(1Н, dd, Гц,,8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,98 (1Н, S); 7,2-7,70 (ЮН, га); 7,57 (1Н, S); 8,55 (1Н, S); .7,93-8,63 (ЗН, га); 9,13 (1Н, dd, Гц, 6 Гц); 10,00 (1Н, d, Гц). N--рс:-сош-т- % „ Д J II o NyJ-№CH, Мч. HjN S N Т W-O °°™ . . 1 . СНзСНзЗО ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,42 (ЗН, S); 3,80 (2Н, m); 4,40 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,52 (2Н, S); 5,70 (1Н, d, Гц);5,95(1Н, dd. i -jT-v.-wi n-T-г 5. N e-coNHn-r, HCONH- J I ,, COOCH(-/) HCl . . СНзСНзЗО Хлоргидрат 1-метил-3-(1-(2-аминотиазол-4-ил)(4-бeнзгидpилoкcикapбoнил-3-винил-3-цeфeм -7-ил)кapбaмoил мeтилeнaминooкcимeтил пиридинметилсульфата (син-изомер, |l, 1 г) получают реакцией соединения (1,5 г), описанного вьше, с концентрированной соляной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 186. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 см- ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,40 (ЗН, S); 3,73 (2Н, широкий S); 4,45 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,47 (2Н, S); 5,63 (1H,d, Гц), 5,80 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,7-7,7 (11Н, т); 6,97 (1Н, S); 7,12 (1Н, S); 8,17 (1Н, т); 8,7 (1Н, т); 9,00 (1Н, т); 9,17 (1Н, широкий S); 10,02 (1Н, d, Гц). Пример 188. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-(2-пиридш1метоксиимино)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 4,6 г) в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (3,0 г) добавляют трифторуксусную кислоту (11,2 г) при перемешивании и охлаждении льдом C-CONH-pf N-т-С AT II /- соосн(-/3 ОСНгЧ/ ®CH3CbbSoi Хлоргидрат 1-метил-2-{1-(2-аминотиазол-4-ил)(4-бензгидр11локси1186087C-CONH-rY N O Y CH-CH r COOCHf-- ocH,-/3 СНд-СНзБО Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (300 мл) и осалденные кристаллы собирают фильтрацией с последующим суспендированием в воде (70 мл). Устанавливают рН 7,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и полученньй водный раствор промывают этилацетатом. Устанавливают рН водного раствора 3,4 10%-ным раствором соляной кислоты, осажденные кристаллы собирают, Получают 7-С2-(2-аминотиазол-4ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонов5токислоту (син-изомер, 1,8 г). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620 (плечо), 1540 см ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d ) : 3,70 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,30 (2Н, S); 5,32 (1Н. d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,82 (Ш, S); 7,00-8,10 (ЗН, га); 8,57 (1Н, d, Гц); 9,97 (1Н, d, Гц). П р и м е р 189. -Д. J 11 S Nf ппв /-ч HCIОСН -О I СНз карбонил-З-вини.п-З-цефем-7-ил)кабамоил метиленаминооксиметил пиридинметилсульфата (син-изомёр, 2,6 г) суспендируют в метиленхлориде (20 мл) И анизоле (1,А г) и туда добавляют трифторуксусную кислоту (5,8 г) при охлаждении льдом и при перемешивании с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (250 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и растворяют в воде (20 мл). Устанавливают рН водного раствора 6,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и промывают этилацетатом, затем устанавливают рН 2 10%-ным раствором соляной кислоты с последующей хроматографией на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (100 мл). После промывки водой проводят элюирование 30%-ным водным раствором изопропиС-СОШ-pY

,

о

S

ч

COOCHi

оси

2

©

CHj-CHjSO Хлоргидрат 7-{2(2-аминотиазол4-нл)-2- С( 1-метил-3-пирвдино)метокс имино J ацетамидоl-3-винил-З-цефемД-карбоксилата (син-изомер, 0,4 г) получают реакцие хлоргидрата 1-метил-3-{1-(2-аминотиазол-4-ил)(4-бензгидрилоксикарбонил-тЗ-винил3-цефем-7-ш1)карбамоил метш1енаминооксиметил -пиридинметилсульфат (син-изомер, 1 г) с трифторуксуснрй кислотой (2,8 г) в присутствии анизола (О, 52 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 189, ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 см . ЯМР-спектр,Лрр1п (DjO) : 3,67 (2Н вшрокий S); 4,43 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, J-5 Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,43 (1Н, d, Гц); 5,50 (2Н, S) 5,80 (1Н, d, Гц); 6,83 (1Н, dd, Тц, 17 Гц); 7,02 (1Н, S); 8,10 (1Н, т); 8,78-8,90 (2Н, т); 8,90 (1Н, S). р и м е р 191. Бензгидрил-7 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксинмино)ацетамидоЗЗ-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,93 г) по

лового спирта, фракции, содержащие целевое соединение,собирают и выпа ривают. Полученный остаток лиофилизуют.

Получают хлоргидрат 7-{2-(2-ам1 нотиазол-4-Ш1)-2-f(1-метил-2-пиридино)метоксиимино ацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,2 г).

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1630, 1540 см-.

ЯМР-спектр,, ррт () : 3,60 (2Н широкий S); 4,38 (ЗН, S); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц); 5,70 (2Н, S); 5,82 (1Н, d, .Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,03 (1Н, S); 7,808,73 (ЗН, т); 8,87 (1Н, dd, Гц, 6 Гц).

Пример 190.

C-CONH-r-

и о«-Лсн сн,

хУ

7 Сии

ОСИ лучают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-вИнил-3-цефем-4карбоксилата (3,2 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ш1)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер, 2,9 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3150, 1780, 1720, 1690 см . ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 1,271,81 (15Н, m), 3,81 (2Н, q, ,0 Гц); 5,34 (Ш, d, Гц); 5,22-6,18 (ЗН, m); 6,79 (1H, dd, ,0 Гц, 18 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,13-7,75 (1Ш, m); 8,54 (1Н, S); 9,58 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 192. БензгидрШ1-712-(2-формамидотиазол-4-ш1)-2-(1трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,62 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил- 7-амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата (3,4 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбрнилэтоксиш-шно)уксусной кислотой (син-изомер, 3,0 г) в соответст79;П

ВИИ с методикой, описанной в примере 103.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 3150, 1780, 1720, 1680 .

ЯМР-спектр, е, ррт (DMSO-d ) : 1,23-1,72 (12Н, m); 3,78 (2Н, q, ,0 Гц); 4,66 (1Н, q, ,0 Гц); 5,33(1Н, d, ,0 Гц); 3,276,16 (1Н, m); 6,79 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (1Н, S); 7,18-7,82 (11Н, т); 8,56 (1Н, S), 9,59 (d, ,0 Гц) 1

(1Н) 9,67 (d, ,0 Гц) j

Пример 193. Бензгидрил-7С2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксикарбонилметоксииминоадетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 6,4 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (4,29 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил) 2-этоксикарбонилметоксииминоуксуснрй кислотой (син-изомер, 3,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540 см-Ч

ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,20 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, т); 4,15 (2Н, q, Гц); 4,75 (2Н, S); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц);

Пример 194. (2-Формамидотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонш1метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,7 г) получают реакцией 7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,26 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. .

ИК-спектр (нуйол): 3230, 1780, 1720, 1680, 1542 см .

ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d j) : 1,45 (9Н, S); 3,73 (2Н, q, Гц) 4,63 (2Н, S); 5,23 (1H, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,,85 (1H, dd, Гц); 5,85 (1H, dd, Гц, 5 Гц);

608780

7,46 (1Н, S); 8,53 (1H, S); 9,53 (1H, d, Гц); 12,73 (1H, широкий S).

Пример 195. Бензгидрил-75 С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилзтоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,03 г) полу4ают реакцией бензгидрил-7- 2г-(210 формамидотиазол-4-ш1)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,8 г) с концентрированной соляной кислотой

15 (1,4 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 129.

ИК-спектр (нуйол): 3260, 1780, 1720, 1680, 1620 смЛ

ЯМР-спектр, (Л, ррт (DMSO-dg):

20 1,21-1,70 (15Н, m); 3,83 (2Н, m); 5,30 (Ш, d, ,0 Гц); 5,16-6,10 (2Н, m); 6,94 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,44-7,04 (1H, га); 6,74 (1Н, S); 6,96 (1Н, S); 7,07-7,66

25 (ЮН, m); 9,41 (1H, d, ,0 Гц).

Пример 196. Бензгидрил-7С 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(1-третбутоксикарбонилэтоксиимино)ацет- . амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш130 ат (син-изомер, 4,81 г) получают реакцией бензгидрш1-7-С2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилата (син35 изомер, 5,5 г) с концентрированной соляной кислотой (1,6 г) согласно методике примера 129.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780 .1720, 1780, 1640, 1620 см-

40 ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-d): 1,27-1,50 (12Н, m); 3,78 (2Н, тп); 4,65 (1Н, q, ,0 Гц); 5,18-5,86 (ЗН, т); 5,93 (1Н, dd, ,0 Гц , 8,0 Гц); 6,80 (1Н, S); 6,96 (1H,S);

45 7,07-7,67 (ЮН, т); 9,44 (d, ,0 Гц)

(Ш) 9,54 (d, ,0 Гц)

Пример 197. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-этоксикар бонилметоксиимино)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 5,45 г) получают реакцией бензгидрш1-7- 2-(2-формамидотиазол4-Ш1)-2-этоксикарбонилметоксиимино) ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,2 г) d концентрированной соляной кислотой (3,8 мл) в соответствии с методикой примера 129. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1662, 1620, 1535 . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 1,2 (ЗН, t, Гц); 3,68 (2Н, т); 4,15.(2Н, q, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,30-7,70 (ЮН, га),; 9,65 (1Н, d, Гц). Пример 198. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-Ш1)-2-трет-бутоксикарбонил метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер, 1,7 г) получают реакцией (2-формамидотиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонвой кислоты (син-изомер, 2,1 г) с концентрированной соляной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой описанной в примере 129. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1925, 1680, 1610, 1530 . ЯМР-спектр,(Г, ррт (DMSO-d): 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц) 4,58 (2Н, S); 5,22 (1Н, d, Гц) 5,33(1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd Гц, 18 Гц); 9,52 (1Н, d, Гц). Пример 199. К смеси бензГ1едррт-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,9 г) и анизола (3,9 мл) добавляю трифторуксусную кислоту (15,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающе среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют диизопропиловый эфир и осажденные кристаллы собира ют фильтрацией, а затем промьгоают диизопропиловым эфиром. К кристалл добавляют этилацетат и воду с посл дующим доведением рН до 7,5 бикарбо- 50

натом натрия. Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом и затем устанавливают рН - 2,510%-ным раствором соляной кислотой. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат.

Получают (2-аминотиазйл4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксииминоацетамидо -3- винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 3,2 г) получают реакцией бензгидрил7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер,.5,2 г) с трифторуксусной кислотой (12,8 г) в присутствии анизола (3,4 г) в соотимино)ацетамидо 3-3-винил-З-цефем- карбоновую кислоту (син-изомер-, 1,09 г), т.пл. 173-177°С (разложение) . Фильтрат и промывные воды объединяют и насыщают хлоридом натрия с последующей экстракцией тетрагидрофураном. Экстракт промывают насыщенным воднь1м растврром хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают досуха и получают остаток, которьй пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией для вьщ еления этого же целевого соединения (0,59 г). Общий выход 1,68 г. ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 см ЯМР-спектр,сГ,ррга (DMSO-d с): (6Н, S); 3,76 (2Н, q, ,ОГц); 5,24 (Ш, d, ,0 Гц); 5,18-5,98 (ЗН, т); 6,79 (Ш, S); 6,95 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,41 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 200. (2-Аминотиазол-4-Ш1)-2-(1-карбоксиэтоксиимино)ацетамидоJ-3-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 0,73 г) получают реакцией бензгидрил7- 2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-- (1 -третбутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо JЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилата(4,7 г) с трифторуксусной кислотой (18,8 мл) в присутствии анизола (4,7 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 199. ИК-спектр (нуйол): 3260, 3160, 1770, 1670 см-. ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSO-d ): 1,44 (ЗН, d, ,00 Гц); 3,73 (2Н, S); 4,66 (Ш, q, ,0 Гц); 5,23 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,5 Гц); 5,63-6,00 (2Н, т); 6,81 (2Н, т); 6,81 (Ш, S); 6,97 (1Н, dd, ,5 Гц, 18,0 Гц); 9,44 (Ш, d, ,0 Гц); 9,49 (1Н, d, ,0 Гц). .Пример 201. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксиветствии с методикой, описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 CNf HMP-cneKTp,,ppm(DMSO-di): ,22 (З t, Гц); 3,70 (2Н, широкийS); 4,17 (2Н, q, Гц); 4,75 (2Н, S); 5,23 (1Н, d, Гц);5,35(1Н, d, Гц); 5,58 (Ш, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,88 (1Н, S); 6,98 (Ш, d, Гц, 17 Гц 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 202. Хлоргидрат бен 3 гидрил-7-амино-З-винил-З-цефемкарбоксилата (2,3 г) растворяют в cjrxoM этилацетате ,(50 мл) и тримети силилацетамиде (4,9 г) при 40с. К реактиву Вилсмейера, полученно му реакцией сухого Н,Н-диметил- формамида (0,5 г) с оксихлоридом фосфора (1,1 г) в сухом этилацетате (2,0 мл) обычным способом, добавляют сухой тетрагидрофуран (20 мл) и ; 2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимина)-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ук сусную кислоту (син-изомер 2,1 г) с последующим перемешиванием при (-3) - . Получают активированный кислый раствор, который добавляют к раствору этилацетата при -10 С и перемешивании. Перемешивание продол жают при (-10) - (-5)0 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавля ют воду и отделенный органический слой промывают насьш1енным раствором бикарбоната натрия и насьщенным вод ным раствором хлорида натрия с последзтощей сзппкой над безводным сульф том магния. После удаления раствори теля остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают (3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2-формa шдoтиaзoл-4-ШI)ацетамидоТ-3-винил З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 3,63 г). ИК-спектр (нуйол): 3280, 3150, 1780, 1720, 1660 см. ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d): 1,43 (9Н, S), 1,97 (2Н, т); 2,38 (2Н, t,. ,0 Гц); (2Н, q, ,0 Гц); 4,18 (2Н, t, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, J-11,0 Гц), 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,67 (1Н, d, ,OГц 5,97 (1Н, dd, ,0 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, ,0 Гц, 17,0 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,19-7,73 (11Н, т); 8,57 (Ш, d); 9,77 (Ш, d, ,0 Гц). 784 Пример 203. Хлоргидрат бензгидрил-7-амино-.3-винил-3-цефем-4карбоксилата ,(10,6.г) растворяют в метиленхлориде.(100 мл) и триметил-. силилацетамиде (20,6 г) при 25С. К суспензии 2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син изомер, 4,0 г) в метш енхлориде (100 мл) добавляют оксихлорид фосфора (12,1 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавляют Н,К-диметш1формамид (8 мл) при (-12) - (-10) С и смесь перемешивают при (-10) (-8)с в течение 45 мин для получения раствора активированной кислоты. Активированный кислый раствор добавляют к полученному раствору метиленхлорида при и при перемешивании. Перемешивание продолжают при -15С в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор (водный) бикарбоната натрия (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Во время перемешивания устанавливают для реакционной смеси рН 7,5 бикарбонатом натрия, добавляют этилацетат (500 мл) и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией . Отделенный органический слой промывают водньм раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диэтиловым эфиром и получают бензгидрил-7-С2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 6,3 г). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 смЧ ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-dj): 3,77 (2Н, т); 3,93 (ЗН, S); 5,25 (Ш,d, Гц); 5,27 (Ш, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (Ш, S); 7,38 (ЮН, т); 9,62 (1Н, d, Гц. Пример 204. Реактив Вилсмейера, полученный из К,Н-диметилформамида (0,37 мл) и оксихлорида . фосфора (0,44 мл) йбычньм способом, суспендируют в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляют 2-(третбутоксикарбонилметоксиимино)-2-(6формамидопиридин-2-ил)уксусную кислоту (син-изомер, 3,0 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 1 ч для получения раствора активированной кислоты который добавляют к раствору бензгидрШ1-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,72 г) и триметилсилилацетамида (5,5 г) в метиленхлориде при и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) (-10)с в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и этилацетат (200 мл), отделенный орг нический слой промьшают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем пасьяцеиным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над сульфатом магния. После удаления растворителя полу чают бензг1Щрил-7- 2-(трет-бутоксикарбоиилметоксинм11Ио)-2-(6 формамид пиридрП1-2-ил)ацетамвдо -3-кинил-3цефем-4-карбокс1шат (син-кзокер, 4,8 г), т.пл. 154 157С. ИК спектр (нуйол): 3240, 1777, 1745, 1715, 1689, 1667 см- ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 1,40 (9Н, S); 3,50, 3,93 (2Н, ABq, Гц);. 4.,60 (2Н, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, d Гц, 8 Гц); 6,9 (Ш, S); 7,3 (ЮН, т); 7,3-8,3 (ЗН, т); 9,4 (1Н широкий S); 9,53 (Ш, d, Гц); 10,6 (Ш, d, Гц). Пример ,205. Бензгидрил-72- (транс-З-трет-бзтоксикарбонилаллилоксиимино)-2-(2-формамидотиаз 4-ил)ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4карбовгсилат (син-изомер, 4,83 г) п лучают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,0 г) с 2-(транс-3 i трет-бутоксикарбонил.аллилоксшшино (2-формамидотиазол-4-Ш1)уксусной кислотой (син изомер, 2,7 г) в соо ветствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1660 смГ ЯМР-спектр 5 сГ, ppin (DMSO-d ) : П47 (9Н, S); 3,79 (2Н, q,J-18,OГ 4,89 (2Н, га); 5,34 (Ш, d, ,ОГ 5,35(1H.,d, ,0 Гц); 5,68 (1Н, d, .,0 Гц); 5,86-6,30 (2Н, т); 6,52-7,22 (2Н, т); 7,00 (Ш, S); 7,21-7,74 (11Н, т); 8,58 (1Н, S); 9,91 (1Н, d, ,0 Гц); 12,73 (1Н, . широкий S), Пример 206. Бензгидрил-7С2-цианометоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо7-3-винилЗ-дефем-4-карбоксилат (сий-изомер, 3,1 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,5 г) с 2цианометоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-ил)уксусной кислотой (син-изомер, 1,6 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3180, 1770, 1720, 1680 см- ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,77 (2Н, т); 5,03-6,10 (5Н, га); 5,81 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,43-7,13 (1Н, т); 6,96 (Ш, S); 7,35 (ЮН, S); 7,56 (1Н, S); 8,53 (1Н, S); 9,93 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 207, Бензгидрил-7 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2 -(5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,6 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата (3,43 г) с 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил)уксусной кислотой (синизомер, 3,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1720, 1680, 1606, 1540 см ЯМР-спектр,с1,ррт (DMSO-d): 1,43 (9Н, S); 3,77 (2Н, т); 4,67 (2Н, S):5,30(1H, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 6,03 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, S); 7,23-7,8 (ЮН, т); 8,60 (1Н, S); 9,73 (1Н, d, Гц). Пример 208, Вензгидрил-7С 2-(6-формамидопиридин-2-Ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер, 5,7 г), т.пл, 154-159°С, получают реакцией бензгидрил-7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (3,8 г) с 2-(6-формамидопяридин-2-ил)-2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер, 3,0 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1720, 1670, 1613 см . ЯМР-спектр,Г,ррт (DMSO-d): 3,78 (2Н, m); 4,0 (ЗН, S); 5,30(1 d, Гц); 5,63 (Ш, d, Гц), 6,0 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,0 (IH, S); 7,4 (ЮН, m); 7,08,0 (ЗН, m); 9,3 (IH, широкий S); 9,7 (1H, d, Гц); 10,7 (1H, d Гц). Следующие соединения получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с соот ветствующими ацилирующими агентами в соответствии с методикой, опи санной в примерах 202-204. Пример 209. Бензгидрил-7 2-( 2-аминотиазол-4-ил) -2- ( 3-третбутоксикарбоиилпропоксиимино)ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4-карбоксил (сии-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 см- Пример 210. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3 трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 см- П р и м е р .211. Бензгидрш1-7L2-(6-аминопиридин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см- Пример 212. Бензгидрил-7С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 смЧ Пример 213, Бензгидрил-7 2-(2-амино-5-хлортиазол)-4-ил -2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 сн Пример 214. Бензгидрил-7Г2-(6-аминопиридин-2-ил)-2-метокси иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см Пример 215. (5-Амино 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксиими ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). 788 ИК спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1670, 1620, 1530 . Пример 216. (2-Аминотиазол-4-шт)-2-цианометоксииминоацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см Пример 217. (6-Аминопиридин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см Пример 218. Пивалоилоксиметил-7-С2-(5-амино-1,2,4-тиазол3-ил)-2-ме токсииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см Пример 219. Добавляют оксилхлорид фосфора к суспензии 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной «ислоты (син-изомер, 2,0 г) в метиленхлориде, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, добавляют N,N-димeтилфopмaмид (4,0 мл) при -15°С с последующим перемешиванием при (-15) - (-5)°С в течение 4Q мин для получения раствора активированной кислоты. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-вин1ш-3-цефем-4карбоксилата (2,6 г) в метиленхлориде (26 мл) добавляют триметилсилилацетамид (5,5 г) и смесь перемешивают при 35-40 С в течение 10 мин. К смеси добавляют приготовлеиньп раствор активированной кислоты при и перемешивают при (-10) (-5)С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия (150 мл) и этилацетат (150 мл) и устанавливают насьщенным водным раствором бикарбоната натрия рН 7,5. Отделенный органический слой промывают насьш;енным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают бензгидрш1-7- 2- (N,Nдиметиламинометилен)-аминоЗ-1,2,4тиадиазол-3-илJ-2-трет-бутоксикаобонилметоксииминоацетамидоJ-389 ; 1

инил-З-цефем-4-карбоксилат (синзом р, 4, 13.г).

ИК-спектр(нуйол): 1770, 1710, 1620 см-г

ЯМР-спектр,,рр1п (DMSO-df): 1,47 (9Н, S); 3,09 (ЗН, S); 3,20 (ЗН, S); 3,2 (2Н, S); 4,71 (2H,S); 5,17-6,17 (ЗН, m); 5,32 (1Н, d, 5,0 Гц); 6,80 (Ш, dd, 12,0 Гц, 18,0 Гц); 6,80 (1Н,

d, ,0 Гц, та,О Гц); 7,00 (1Н, S);7,43 (ЮН, S); 8,50 (1Н, S); 9,69 (1Н, d, ,0 Гц).

Пример 220. К раствору ензгидрил 77-С2-трет-бутоксикарбон1-шметоксиимино-2-(2-формамидотиазол 4- ил) ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,5 г) в анизоле (2,5 мл) и метиенхлориде (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют по каплям диизопропиловый эфир, осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром.

Получают 7- 2-карбоксиметоксиш-шно-2-(2-фторамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,57 г).

ИК-спектр (нуйол): 3130, 1770, 1670 см-

ЯМР-спектр, сГ,ррт (DMSO-d) : 3,71 (2Н, q, ,0 Гц),; 4,66 (2Н, S); 5,22 (1Н, d, ,0 Гц); 5,22-5,85 (211, m); 5,84 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц);.6,93 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 7,44 (1Н, S); 8,50 (1Н, S); 9,59 (1Н, d, ,0 Гц); 12,30 (1Н, широкий S).

Пример 221, К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(транс-3-трет-бутоксикарбон1шаллилоксиимшю)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 4,4 г) и анизола (4,4 мл) в метиленхлориде (9,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (17,6 мл) прн охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2ч. К реакционнойсмеси добавляют диизопропиловый эфир, осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. К этому раствору добавляют этилацетат и воду, устанав608790

ливают рН раствора 7,5 насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия . Отделенный водный слой промывают этилацетатом, оставшийся в водном растворе этилацетат полностью удаляют выпариванием и затем устанавливают рН 2,2 10%-ным раствором соляной кислоты. Осажденное вещест во собирают фильтрацией и сушат.

fO Получают 7-С2-(2-аминотиазол4-Ш1)-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо }-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,31 г).

15 ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см-

ЯМР-спектр, tf, ррга (DMSO-dp : 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 4,84 (2Н, т); 5,24 (1Н, d, ,0 Гц);

20 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,476,23 (ЗН, го); 6,63-7,34 (2Н, т); 6,83 (1Н, S); 9,77 (1Н, d, ,0 Гц).

Пример 222, При температуре окружающей среды перемешивают

в течение 1 ч смесь бензгидрил-7Г2-(6-аминопирин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидоЗ3-вин1ш-3-цефем-4-карбоксилата

(син-изомер, 6,0 г), анизола

(10 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл). Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) при перемешивании, осажденное вещество

собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем раство ряют в воде (100 мл), устанавливают рН 7,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и промывают этилацетатом (50 мл). Полученный водный раствор обрабатьюают концентрированной, соляной кислотой для установления рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом (200 мл) и тетрагидрофураном

(200 мл) . Устанавлива1от рН оставшегося водного раствора равным 1,5 концентрированной соляной и экстрагируют тетрагидрофураном (100 мл). Объединенные экстракты

промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают ацетоном и диизопропиловым эфиром.

Получают (6-аминопиридин-2ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту 1,син-изомер, 2,4 г), т.пл. 173178 С (разложение).

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) .

ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-dg): 3,68 (2Н, т); 4,77 (2Н, широкий S); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,87 (Ш, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,58,0 (ЗН, т); 9,7 (1Н, d, Гц).

П р и м ер 223. (2-Аминотиазол-4-ш1)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-. трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,2 г) с трифторуксусной кислотой (12,8 мл) в присутствии анизола (3,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 220-222. . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см-..

ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 1,95 (2Н, т); 2,37 (2Н, t,,OГц); 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 4,13 (2Н, t, ,0 Гц); 5,23 (1Н, d,,0 Гц); 5,23-6,00 (ЗН, т); 6,79 (1Н, S); 7,00 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,65 (1Н, d, ,0 Гц).

Пример 224. (2-Амин.о5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,2 г) получают реакцией 7-t2-(2амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,6 г) с трифторуксусно кислотой (14,4 г) в присутствии анизола (2,7 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 220-222.

ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, t685, 1650, 1610 с.мЯМР-спектр, (f, ррга (DMSO-d ) : 3,70 (2Н, q, Гц); 4,63 (2Н, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Тц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,45 (1Н, d, Гц).

Пример 225. Трифторуксусную кислоту. (16,0 мл) добавляют к раствору бензгидрил-7-( Ы-(Ы,Ы-диметиламинометиле)аминоЗ-1,2,4-тиадиазол-3-илj-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-вйнил-Зцефем-4-карбоксилата (син-изомер 4,0 г) в метиленхлориде (8 мл) и анизоле (4 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (200 мл осажденное вещество собирают фильтрацией и затем добавляют к смеси воды и этилацетата с последующим установлением рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный слой насыщают хлоридом натрия, устанавливают рН 2,5 10%-ной соляной кислотой с последующим экстрагированием смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1:2 по объему) . Экстракт .промывают насьщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией.

Получают 7-С2-(5-формамидо-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 2-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г).

ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1670 см-

ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSQ-d ) : 3,70 (2Н, т); 4,75 (2П, S); 5,24 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,0 Гц); 5,61 (1Н, d, ,0 Гц); 5,91 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,96 (1H,dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,87 (Ш, S); 9,70 (1Н, d, J-8,0 Гц) 13,47 (1Н, широкий S).

Пример 226. К раствору бензгидрил-7-С2-трет-бутоксикарбонил,метоксиимино-2-(2-формамидотиазол4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,0 г) и анизола (8,0 мл) в диоксане (8 мл) и трет-бутиловом спирте (8 мл) добавляют п-толуолсульфокислоту (2,2 г с последующим перемешиванием при 60 С в течение 5 ч. К реакционной .смеси добавляют этилацетат и воду, устанавливают рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и промывают этилацетатом, добавляют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10%-ным раствором coл;fнoй кислоты. После насыщения -водного слоя хлоридом натрия органический слой отделяют,.промьшают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуютдиизопропиловым эфиром и собирают .фильтрацией, добавляют воду и устанавливают рН 5,5 2н. вод ным раствором гидроокиси натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (20 мл), элюируют водой (40 мл). Кэлюату добавляют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10%-ным раство ром соляной кислоты. После насыщения водного слоя хлоридом натрия ор ганический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловь м эфиром и собиршот фильтрацией. Получают (2-аминотиазол-4ил)-2 карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винил-3 цефем-4-карбоновую кислот (син-изомер, 0,31 г). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см- ЯМР-спектр,0,ррт (DMSO-d ): 3,70 (2Н, .q, Гц); 4,62 (2Н, S) 5,21 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, га); 6,82 (1Н, S); 7,22 (2Н, широкий S); 6,5--7,5 (Ш, т); 9,5(1Н, d, Гц) Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-Звинил-3-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, трет бутоксикарбонильную группу и бензгидрштовый эфир, с п-толуолсульфокисло той в присутствии анизола в соответ ствии с методикой, описанной в примере 226. Пример 227. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо -3-винш1 ;3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см Пример 228. (6-Аминопири,чин-2-ил)-2 карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем 4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широки10, 1660 (широкий) . Пример 229. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол). 3300, 1760, 1660 см-. Пример 230. 7-Г2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, .3180, 1770, 168$, 1650, 1610 см- Пример 231. Смесь бензгидрил-7-С2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2-формамидотиазол4-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,5 г), концентрированной соляной кислоты (1,0 г), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (15,0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат с последующим установлением рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают (3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2- аминотиазол-4-ил)ацетамидо3-3-винилцефем-4-карбоксйлат (син-ч изомер, 3,33 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 см ЯМР-спектр, (Г,ррт (DMSO-d ) : 1,40 (9Н, S); 1,87 (2Н, т); 2,35 (2Н, t, ,0 Гц); 3,76 (2H,m); 4,11 (2Н, t, Гц); 5,30 (1Н, d, ,0 Гц); 5,32 (1Н, d, ,0 Гц); 5,66 (1Н, d, Гц); 5,91 (m, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,78 (1Н, S); 6,79 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (Ш, S); 7,39 (ЮН, S); 9,66 (1Н, d,,Oru) Пример 232. Смесь бензгидрил-7-Г2-(транс-3-трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино)-2-(2-формамидотиазол-4-ил) ацетамидоЗ-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,7 г), концентрированной соляной кислоты (1,34 г), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при температуре окружакнцей среды в течение 2,5 ч. К реакциЬнной добавляют этилацетат и устанавливают рН 7,5 насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия, Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют дииз опропиловым эфиром.

Получают бензгидрил-7- 2-(транс3-трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино)-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацётамидоД-З-винил-З-цефем-А-карбоксилат(син-изомер, 4,50 г).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 см-

ЯМР-спектр,с(,ррт (DMSO-d) : 1,45 (9Н, S); 3,76 (2н, га); 4,86 (2Н, т); 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,35 (1Н, d, ,0 Гц); 5,68.(1Н, d, ,0 Гц); 5,77-6,30 (2Н, т); 6,54-7,17 (2Н, т); 6,86 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,17-7,70 (ЮН, т); . 9,81 (1Н, d, ,0 Гц), . Пример 233. К суспензии бензгидр1ш-7- 2-(6-фopмaмидoпиpидин2-ил)-2-тpeт-бyтoкcикapбoнилмeтoкcииминoaцeтaмидo -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,8 г) в метаноле (300 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (2,88 мл) и смесь перемешивают при в течение 1 ч. Для реакционной смеси устанавливают рН 5,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении с последующим экстрагированием этилацетатом (300 мл) Экстракт промывают насьш1енным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния.

После удаления растворителя получают бенз гидрил-7- 2-(6-аминопиридин2-ил)-2-трет-бутоксикарбонш1метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,5 г), т.пл. 125-129 6.

ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см-

ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d t) : 1,45 (9Н, S); 3,55, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,65 (2Н, широкий S); 5,29 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, d, Гц); 5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,9 (1Н, га); 6,97 (1Н, S); 6,8-7,7 (ЗН, т); 7,4 (ЮН; га); 9,47 (Ш, d, Гц).

Пример 234. Бензгндрил-712-(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5 2,17 г) получают реакцией бензгидрил-7-С2-(2-формамидотиазол-4-ш1)2-цианометоксииминоацетамидоЗ-3винил-З-цефем-4-карбоксштата (синизомер, 3,0 г) с концентрированной

0 соляной кислотой (0,35 г) в соответствии с методикой, описанной в при-, мерах 231-233.

ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 см

5 ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d): 3,77 (2Н, га); 5,02 (2Н, S); 5,106,08 (2Н, т); 5,28 (1Н, d, ,0 Гц); 5,85 (Ш, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,83 (Ш, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц);

0 6,89 (1Н, S); 6,95 (1Н, S); 7,097,63 (ЮН, т); 9,83 .(Ш, d,,0 Гц).

Пример 235. Бензгидрил-7t2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксиимино5 ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 4,6 г) получают реакцией бензгидрил-7-С2-(2-формамидо-5-хлортиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацет0 амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с концентрированной соляной кислотой (2,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.

5 ИК-спектр (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 см .

ЯМР-спектр, сГ, ррга (DMSO-d () : 1,43 (9Н, S); 3,77 (2Н, га); 4,63 (2Н, S); 5,30 (1Н, d, Гц);

0 5,32 (1Н, а, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 6,00 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,03 (Ш, S); 7,22-7,90 (ЮН, га); 9,60 j:iH, d, Гц).

5 Пример 236, Бензгидрил.-72-(6-аминопиримидин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,5 г), т.пл. 183-188 0, получают реакцией

0 бензгидрил-7-С2-(6-формамидопиридин2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (синизомер, 5,7 г) с концентрированной соляной кислотой (4,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.ИК-спектр (нуйол): 3250, f775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см-. HMP-cneKTpjcA.ppm (DMSO-dfi): 3,8 (2H, m); 3,93 (3H, S); 5,3 (1H, d, Гц); 5,3 (1H, d, Гц); 5,63 (1H, d, Гц); 5,95 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 6,5-8,2 (ЗН, га); .6,9 (1Н, m); 7,0 -(IH, S); .7,4 (ЮН, га); 9,57 (1Н, d, Гц). Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-2винилцефалоспорановой кислоты, имещих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответст вии с методикой, описанной в примерах 231-233. Пример 237. Бензгидрил-7t 2(5-амино-1,2,4 -тиадиазол-3-мл)мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 смЛ Пример 238, 7-С2-(5-Амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксиимин ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбон вая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 смЛ Пример 239. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см Пример .240. (6-Аминопиридии-2-йл)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоноваякирлота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) . Пример 241. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино)-ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-йарбоновая кислота (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см-. Пример 242. (6-.А мннопиридин-2-ип)-2-карбоксиметоксииминоацвтамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см , Пример 243. (2-Аминотназол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4-карбоновая -кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйсл); 3300, 1760, 1660 см- Пример 244. 7-С2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180,1770, 1685, 1650, 1610 см-г Пример 245, Пивалоилоксиметил-7-С2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100,, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 смПример 246. К суспензии бензгидрил-7-Г2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата(син-изомер, 6,2 г) в метштенхлориде (60 мл) добавляют анизол (9,3 г) и трифторуксусную кислоту (24,5 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток добавляют по каплям к диизопропршовому эфиру (600 мл) и осазвденное вещество собирают фильтрацией. Фильтрат суспендируют в воде (50 мл) и устанавливают рН 7,5 2 н. водным,раствором гидроокиси натрия с последующей двукратной промывкой смесью этилацетата (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). К полученному водному раствору добавляют этилацетат (50мл) и тетрагидрофуран (50 мл). Смесь насъщают хлоридом натрия и устанавливают рН 1,0 10%-ньм раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют и оставшийся водный раствор дважды экстрагируют смесью зтилацетата и тетрагидрофурана. Объединенный органический раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диэтиловым эфиром. Получают 7-С2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-метоксир1МиноацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4-карбоновуюкислоту (син-изомер, 3,9 г). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см--. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 3,71 (2Н, т); 3,93 (ЗН, S); 5,18(1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, d, Jf8 Гц). Пример 247. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер,0,92 г) получают реакцией бензгидрил-7-f2(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометокс иминоацетамидоЗ-3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,1 г) с трифторуксусной кислотой (8,4 мл в присутствии анизола (2,5 мл) в соответствии с методикой, описанно в примере 246. ИК-спектр (нуйол): 3300, 2020, 1770, 1670, 1620 см- ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-d ) : 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 5,02(2H, 5,23 (1Н, d, ,0 Гц); 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,37-6,80(1Н, m); 5,79 (Ш, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,63-7,38 (1Н, т); 6,91 (1Н, S); 9,83 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 248. (6-Амино пиридин-2-ил)-2-метоксниминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновукислоту (син-изомер, 0,85 г), т.пл. 183-188 с, получают реакцией бензгидрил-7-С2-(6-аминопиридин-2ил)-2-метоксииминоацетамидо 3-вин З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер 4,5 г) с трифторуксусной кислотой (15 мл) в присутствии анизола (5 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 246. ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,58, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,12 (ЗН, S); 5,28 (1Н, d, Гц) 5,36 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,7-8,2 (6Н, т); 9,93 (1Н, d, Гц). Пример 249. К суспензии 7-С2-метоксиимино-2-(5-амино-1,2,4 тиадиазол-3-ил)ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер, 2,3 г) в воде (30 мл) доба ляют бикарбонат натрия (0,47 г) и перемешивают. Нерастворимое вещест во удаляют фильтрацией, фильтрат лиофилизуют, получают натриевую соль указанной кислоты (2,0 г), которую растворяют в Ы,Ы-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при температуре ниже 5 С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (50 мл), органический слой отделяют и промывают три раза насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия (30 мл) и три раза водным раствором хлорида натрия (30 мл) с последующей сушкой над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют; Получают пивалоилоксиметш1-7-С2метоксиимино-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,4 г), т.пл. 125-133 С (разложение), ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,15 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 3,93 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,38 (1H,d, Гц); 5,7 (1Н, d, Гц); 5,7-6,1 (ЗН, m), 6,85 (1Н, dd, Гц; 17 Гц); 8,15 (2Н, широкий S); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 250. 2-(5-Амино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусную кислоту (син-изомер, 2,5 г) добавляют к раствору пятихлористого фосфора (1,7 г) в метиленхлориде при с последующим перемешиванием при (-5) - (-15)С в течейие 1 ч. После сушки к смеси добавляют диизопропиловый эфир (75 мл) при (-10) - (-5)С и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Осадки собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловьи эфиром. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,7 г) в метипенхлориде (27 мл) добавляют триметилсилилацетамид (5,8 г) с последующим перемешиванием. К этому раствору добавляют полученные осажденные вещества при и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. К реакци-. онной смеси добавляют воду (80 мл) и этилацетат (200 мл) с последующим отделением органического слоя. Туда добавляют воду и устанавливают рН смеси 7,5 насыщеннь1м водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают наД сульфатом магния. После удаления растворителя получают бензгидрил-7- 2- (5-амино- 1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 3,53 г).

ИК-спектр (нуйол): 3400, 1770, 1720, 1670, 1620

ЯМР-спектр,(У,рр1п (DMSO-d.;): 1,46 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, ,0 Гц); 4,67 (2Н, S); 5,30 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (Ш, d, ,0 Гц); 5,66 (Ш, d, ,0 Гц); О 5,96 (Ш, dd, ,0 Гц, 9,0 Гц); 6,80 (Ш, dd, ,0 Гц, 17,0 Гц); 6,99 С1Н, S); 8,23 (2Н, широкий S); 7,43 (ЮН, S); 9,63 (1Н, d, ,0 Гц).

Пример 251. К суспензии 2-(4-аминопиримидин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоуксусИОЙ кислоты (син-изомер, 1,3 г) в этилацетате (25 мл) добавляют окси- 20 хлорид фосфора (О,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании, которое продолжают при в течение 30 мин, затем добавляют триметилсилилацетамид (28 мг) и смесь перемешивают при этой же температуре

в течение 30 мин. К смеси добавляют оксихлорид фосфора (0,5 мл) при 0-5°С с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 30 15 мин, затем добавляют Ы,М-диметилформамид (0,37 мл) при 0-5С с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 мин для получения активированного раствора 35 кислоты. Этот раствор добавляют к раствору бензгидрил-7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (1,32 г) и триметилсилилацетамида (3,5 г) в ме тиленхлориде (30 мл) при -20 С с 4й

последующим перемешиванием при в течение 40 мин. Реакционную смесь вливают в этиладетат, отделенный органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната 45 натрия и 5%-ным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над сульфатом магния. После удаления растворителя остаточное масло подвергают хроматографии на силикагеле 50 (100 мл), используя смешанный растворитель из днизопропилового эфира и зтилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, выпаривают и полу- 55 чают бензгидрил-7- 2-(4-аминопиримидин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбонил- . метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,4 г), т.пл. 155-158 С.

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1723, 1690, 1628-см.

. ЯМР-спектр,сГ; ррт (DMSO-d): 1,46 (9Н, S); 3,44, 3,66 (2Н, ABq, Гц); 4,78 (2Н, S); 5,90 (1Н, d, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц);.6,10 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,67 (1Н, d, Гц); 6,96 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, J.11 Гц, 18 Гц); 7,3 (ЮН, т); 8,28 (1Н, d, Гц); 8,50 (Ш, d, Гц).

Пример 252. Бензгидрил-7 2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино)2-(2-формамидотиазол-4-ил)aцeтaмидoJЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 5,3 г), т.пл. 135-142 С получают реакцией бензгидрил-7-аминоЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилата(4,7 г) с активированным раствором кислоты, которую получают из 2-(0,0дизтилфосфонометоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты (син-изомер,. 5,5 г), оксихлорида фосфора (2,07 мл) и N,Nдиметилформамида (1,75 мл) в тетрагидрофуране (55 мл) согласно методике, описанной Б примерах 250 и 251.

ИК-спектр (нуйол): 3400, 3160, 1785, 1723, 1675 смЛ

ЯМР-спектр, сГ-,ррт (DMSO-df): 1,25 (6Н, t, Гц), 3,73 (2Н, т); 4,13 (4Н, т); 4,57 (2Н, d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,2-5,8 (2Н, га); 5,90 (1Н, т); 6,80 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6,95 (1Н, Ю; 7,37 (ЮН,т); 7,47 (1H,S) ; 8,53 (1H,S) 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S)..

Приме р 253. Трифторуксусную кислоту (13,6 мл) добавляют к раствору бензгидрил-7- 2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-трет-бутоксикарбонклмeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-винил-3цефем-4-карбоксш1ата (син-изомер, 3,4 г) в метиленхлориде (7,0 мл) и анизоле (3,4 мл) при охлалодении льдом с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диязопрошшовому эфиру (150 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и затем добавляют к смеси воды и этилацетата. После установления рН 7,5 насьщенным воднь№1 раствором бикарбоната натрия водный слой отделяют и затем доводят рН до 2,0 10%-ным раствором соляной кислоты. Осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат.

Получают 7-С2-(5-амино-1,2,4тиaдиaзoл-3-ШI)-2-кapбoкcимeтoкcииминoaцeтaмидo -3-винил-3-цeфeм-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,39 г).

ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см-Л

ЯМР-спектр, cffppm (DMSO-d ): 3,73 (2Н, q, ,5 Гц); 4,69 (2Н, S); 5,21 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,0 Гц); 5,60 (1Н, d, ,0 Гц); 5,86 (Ш, dd, ,0 Гц; 8,0 Гц); 6,98 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,16 (2Н, широкий S); 9,56 (1Н, d, ,0 Гц).

Пример 254. К раствору бензгидрил-7-С2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино)-2-(2-фopмaмидoтиaзoл4-ил) ацетамидо j-3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,2 г) в метиленхлориде (20 мл) и анизола (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом с. последующим перемешиванием при Ю в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (400 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с последующим высушиванием при пониженном давлении.

Получают 7-1|2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино)-2-(2-формамидотиазол4-ил)-ацетамидо -З-винил-З-цефем4-карбоновую кислоту (син изомер, 2,8 г), т.пл. 173-176 С.

ИК-спектр (нуйол): 3160, 1775 (широкий), 1680 (широкий) см

ЯМР-спектр, (Г,ррт (DMSO-dfe):

1,28 (6Н, t, Гц); 3,76 (2Н, т); 4,17 (4Н, т); 4,58 (2Н, d, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,0 (1Н dd, Гц, 18 Гц); 7,70 (1Н, S); 8,56 (Ш, S); 9,82 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н,широкий S).

Пример 255. К раствору (0,0-диэтилфосфонометоксиимино)2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо} З-винил-З-цефем-4-карбоновЬй кислоты (син-изомер, 1,725 г) в метиленхлориде (26 мл) добавляют бис-(3метилсшшл)-ацетамид (3,05 г) и триметилсилил йодид (3,0 г) при 25-28 с с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 18 ч. После удаления растворителя остаточное масло-растворяют в метаноле (25 мл), смесь перемешивают при в течение 2 ч после добавления концентрированной соляной кислоты (2 мл). После удаления растворителя остаток растворяют в воде (50 мл) и устанавливают рН 5,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. Этот раствор хроматографйруют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20. После промьшки водой проводят элюирование 10%-ным водным растворим метанола. Элюаты, содержащие целевое соединение, собирают и лиофилизуют.

Получают 7-С2-фосфонометоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1 г), т.пл. 185с (разложение).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (широкий) 1780, 1658, 1660 смЧ

ЯМР-спектр, сЛ, ррт (D O+NanCOj) : 3,70 (2П, т); 4,32 (2Н, d, ГцУ; 5,28 (1Н, d, Гц);5,43 (1Н, d, Гц); 5,50 (1П, d, Гц); 5,83 (1Н, d, Гц); 6,93 (1Н, dd, Гц, 18 Гц), 7,00 (Ш, S).

Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.

Пример 256. (5-Амино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-карбоксиметоксиацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер),

ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 ctf

Пример 257. К суспензии 0,9 г бензгидрил-7- 2-(2-амин6тиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJЗ-Бинил-З-цефем-4-карбоксилата в 10 мл хлористого метипена и 0,66 г анизола прибавляют 2,5 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционн5по смесь прибавляют по каплям к 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок и суспен105

дируют в смеси этилацетата и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насьщенного водного раствора бикарбоната натрия. Отделенный водньй раствор насьщают хлористым натрием и после этого прибавляют смешаньй растворитель, состоящий из этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 8:2 по объему. После установления рН 3,2 с помощью 10%-ной соляной кислоты отделяют органический слой, промывают его насьщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают диизопропиловым эфиром.

Получают 0,4 г син-изомера (2-аминотиазол-А-ш1)-2-метоксииминоацетам1адо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см.

ЯМР-спектр,cf,ppm (DMCO-d ) : 3,72 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S) 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, S); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,62 (1Н, d, Гц).

Пример 258. Готовят реактив Билсмейера из 1,8 г оксиллорида фосфора и 0,8 г К,Н-диметш1формамид в 3,2 мл этилацетата по традиционной методике. Прибавляют 2,7 г синизомера 2-(2-циклопентен-1-илоксиимино) --2-(2-формамидотиазол-4-ил) уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии реактива Вилсмейера в 30 мл сухого тетрагидрофурана при .охлаХцении льдом и перемешивают 30 мин при той же температуре (раствор А). Прибавляют 8,1 г триметилсилилацетамида -к перемешиваемой суспензии 2,0 г 7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате, смесь перемешивают 10 мин при 35-40 0. К смеси прибавляют раствор А при -10 С и перемешивают при той же температуре в течение 0,5 ч, К реакционной смеси прибавляют 40 мл воды и отделенный органический слой прибавляют к воде; Устанавливают рН смеси 7,5 с помощь насьщенного водного раствора бикарбоната натрия. .Устанавливают рН 2,0 отделенного водного слоя с

6087106

помощью 10%-ной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над 5 сульфатом магния.

Пo |yчaют 3,20 г син-изомера 7-С2(2-циклопентен-1-илоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ш1) ацетамидо.-3винш1-3-цефем-4-карбоновой кислотй.

10

ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1680, 1650 см-.

ЯМР-спектр,сЛ,рр1п (DMCO-dg): 1,79-2,78 (4Н, т); 3,73 (2Н, q, Гц); 5,22 (1Н, d, ,0 Гц); 5 5,33 (Ш, d, ,0 Гц); 5,60 (1Н, d, ,0 Гц); 5,71-6,28 (4Н, га); 6,96 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 7,40 (1Н, S); 8,53 (1Н, S); 9,63 (1Н, d, ,0 Гц).

20

Пример 259. Получают 5,1 г бензгидрил-7-С2-(5-тритиламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо2-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата при взаимодействии с 3,17 г монохлоргидрата

5 бензгидрил-7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоксилата с хлорангидридом кислоты, полученной из 2,7 г 2-(5тритиламино-,2,4-тиадиазол-З-ил)уксусной кислоты и 1,75 г пяти0хлорйстого фосфора, в соответствии с методикой примера 258.

ИК-спектр (нуйол): 1760, 1710, 1670 см-

ЯМР-спектр, (Г, ppm (DMCO-d g) : 3,35 (2Н, m); 3,73 (2Н, m); 5,18

5 (1Н, d, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6,93 (1Н, S); 7,3 (ЮН, S); 7,63 (1Н,

0 d, Гц); 8,05 (1Н, S).

Пример 260. К суспензии 2,15 г монохлоргидрата бензгидрил7-амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксш15ата в 100 мл хлористого метилена прибавляют при охлаждении льдом 0,54 г 2,6-лютидина. К полученному раствору прибавляют 2,4 г 2-(5-тритиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты, 1,03 г К,К-ди0циклогексилкарбодиимида, 200 мл тетрагццрофурана и 60 мл К,Ы-диметилформамида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дня. После удаления растворителя

5 к остатку прибавляют смешанный растворитель из этилацетата, тетрагвдрофурана и воды. Отфильтровывают

ерастворимые вещества, промьюают ильтрат разбавленной соляной кисотой, насыщенным водным раствором . бикарбоната натрия и воднымраствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают диизопропиловым эфиром.

Получают 2,6 г бензгидрип-7- 2(5-тритиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4 карбоксилата.

ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1780, 1720, 1660, 1620, 1510 см .

Пример 261. Получают 4,4 г бензгидрил-7-С2-(5-тритиламино-2Нтетразол-2-ил)ацетамидо 3-3-винил-Зцефем-4-карбоксилата прИ взаимодействии монохлоргидрата бензгйдрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата(3,5 г) и 3,5 г 2-(5-тритиламино-2Нтетразол-2-ил)-уксусной кислоты в присутствии 0,9 г 2,6-лютидина и 1,7 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в соответствии с методикой примера 260.

ИК-спектр (нуйол): 3325, 1780, 1710, 1620, 1560 см-

ЯМР-спектр,еГ, ррт (DMCO-dt): 3,78 (2Н, ш); 5,02-5,92 (6Н, га); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,05-7,65 (25Н, га); 9,33 (1Н, d, Гц).

Пример 262. Перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре смесь 3,t г син-изомера (2циклопентен-1-илоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ил)ацетамидо3-3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл метанола, 10 мл тетрагидрофурана и 1,3 г концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь прибавляют к смеси этилацетата и воды, устанавливают рН 7,5 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Устанавливают рН отделенного водного слоя 3,0 10%-ной соляной- кислотой. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора в вакууме. . Получают 2,7 г син-изомера (2-циклопентен-1-илоксиимино)-2(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 см-

ЯМР-спектр,с,ррт (DMCO-dj): -1.92-2,75 (4Н, т); 3,73 (2Н, q.

,0 Гц); 5,21 (1Н, d, .,0 Гц); 5,21-6,33 (6Н, т); 6,80 (1Н, S) ;6,96 С1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,62 (Ш, d, ,0 Гц).,

Пример 263. К суспензии 2,6 г бензгидрил-7-Г2-(5-тритиламино1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо 3-3винил-З-цефем-4-карбоксилата в 30 мл хлористого метилена и 2,1 г

анизола прибавляют 7,6 г трифторуксусной кислоты при охпажденкя льдом, потом перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в 300 мл диизопропилового эфира, отфильтровьюают осадок и суспендируют в 40 мл воды. После установления рН 7 с помощью 10%-ноговодного раствора гидроокиси натрия раствор промывают этилацетатом, а затем устанавливают рН 5 10%-ной соляной кислотой. Остаток органического растворителя полностью удаляют выпариванием и устанавливают

J рН полученного водного раствора равным 4 с помощью раз бавленной уксусной ,-, кислоты, раствор хроматографируют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (50 мл). После промывки водой проводят элюирование 30%-ным изопропиловым спиртом , собирают фракции, содержащие целевое соедине- . ние, затем концентрируют их при пониженном давлении, концентрат лиофилизуют.

5 Получают 0,31 г (5-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1760, 1650, 1610, 1600, 1550,

Q 1510 см-

ЯМР-спектр,Г,ррт (DMCO-dt): 3,55 (2Н, широкий S)-; 3,88 (2Н, S); 5,05 (1H,d, Гц); 5,05 (lH,d, Гц) i 5,30 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,17 (tH, dd, , 17 Гц); 9,27 (1Н, d, J-8 Гц) .

Пример 264. Получают 0,55 г (5-амино-1,2,4-тиадиазал-З-ил)ацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты при взаимодействии 5 г бензгидрил-7- 2-(5-тритиламино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)ацетамидо3-3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата и

14,7 г трифторуксусной кислоты в присутствии 5,57 г анизола по методике примера 263.

ИК-спектр (нуйол): 1760, 1640см ЯМР-спектр,,ррт (DMCO-d): 3,55 (2Н, S); 3,68 (2Н, m); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,55 (1H, d, Гц); 5,68 (1H, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (tH, dd, Гц, 18 Гц); 7,9 (2Н, широкий 9,05 (1Н, d, Гц). . Пример 265. Получают 0,7 (5-амино-2Н-тетразол-2-Ш1)ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 230-242 С (с разложением) при изаимодействии 8,3 г бензгидрил-7-Г2-(5-тритиламино-2Н-тетразол-2-ил)ацетамвдо 2винил-З-цефем-А-карбоксилата и 24,9 г трифторуксусной кислоты в t присутствии 9,4 г анизола по методике примера 263. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1680, 1620, 1550 см . ЯМР-спектр,1:Л,ррт (DMCO-d) . 3,7 (2Н, т); 4,8-6,05 (6Н, т); 7.00 (1Н dd, Гц, 17 Гц); 9,57 (Ш, d, Гц). Пример 2б6. Прибавляют 0,18 г концентрированной соляной кислоты к раствору 3,0 г син-изоме бёнзгидрил-7- 2-(трет-бутоксикарбо метоксиимино)-2-(2-аминотиазол-4-ил ацвтамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 12 мл муравьиной-кислоты при и перемешивают 2,5 ч при комнатной теьтературе. Реак ционную смесь выливают в 100 МЛ диизопропилового эфира. Отфильтровьгаают осадок, промьгоают диизопропиловым эфиром и сушат . Получает 1,6 г монохлоргидрата 7-С2-карбоксИметоксиимино-2-(2-ами тиазол-4-ил)aцeтaмидoЗ-3-винил-3- цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (синизомер)о ИК-спектр (нуйол): 1760, 1670, 1630 см- ЯМР-спект.р,А,ррт (DMCO-d): 3,7 (2Н, т); 4,75 (2Н, S); 5,25 (Ш, d ,0 Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,61 (1Н, d, ,0 Гц); 5,80 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,70-7,47 (1Н, т); 7,06 (1Н, S),78 (1Н, d ,0 Гц). Эту реакцию можно проводить с использованием реагентов и растворителей, представленных в табл. 4. Таблица 4 Соляная кис- Уксусная кислота (концент- лота рированная) п-Толуолсульфо- Муравьиная кислота кислота Уксусная кислота МетансульфоМуравьинаякислота кислота Уксусная кислота Пример 267. Прибавляют 1,7 г полухлорида 2-аминооксиуксусной кислоты к раствору 2,0 г 7-(2аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,7 г тригидрата ацетата натрия в 40 мл воды, устанавливают рН смеси 5,2 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают 3,5 ч при 50°С. Во время перемешивания устанавливают рН смеси 5,,4 таким же образом. Затем устанавливают рН реакционной смеси paBHbiM 2,2 IOZ-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Отфильтровывают осадок, промывают водой, затем сушат над пятиокисью фосфора в вакууме. Получают 1,13 г 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбометоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см-. Следующие соединения получены при взаимодействии производных 7ацйламиноцефалоспорановой кислоты, имеющих оксогруппу, с соответствую щими 0-замещенными гидроксиламинами по методике примера 267. Пример 268. 7-С2-(2-Амино-, тиазол-4-ш1)-2-метоксииминрацетамидо -3-винкл-З-цефем-4-карбоноваясмслота (син-изомер). Ill ИК-спектр (нуйол): 3400-3100 1780, 1660, 1630, 1540 см-г Пример 269. Пивалоилоксиметил-7-С2-(2таминотиаэол-4-ил)-2MeTOKCHHMHHoa4eTaMHfloJ-3-BHHHn-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см- Пример 270. Ацетоксиметил (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см-. Пример 271. Пропионилокси метил-7-12-- (2-аминотиазол-4-ил) -2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см Пример 272. Изобутирилоксиметил-7-t2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо1-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 сн Пример 273. 1-Ацетоксипро пил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 смПример 274. Ь-2-Амино-2карбоксиэтил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735, 1650 (широкий) см . Пример 275. Фталид-3-ил7-L2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см-. Пример 276. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4-карбоновакислота (син-изомер). , ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 . Пример 277. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см7112Пример 278. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ш1) -2-этоксииминоацетамидо, 3-винш1-3-цефен-4-кар6оновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (йуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 смЛ Пример 279. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2этоксииминоацетамцдо 3-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 . Пример 280. 7-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексш1оксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см- Пример 281. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксиэтоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол):. 3260, 3160, 1770, 1670 см- Пример 282. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидоj-3-винил-Зцефем-4-карбоновая кислота (синизомер) . ИК-спектр (нуйол) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 cti. Пример 283. 7-1;2-(2-Аминотиаз ол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см-. Пример 284. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонш1метоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 см-. Пример 285. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-бензгидрилоксикарбонил-З-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см. Пример 286. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-бензгидрилоксикарбонш1-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). JJ3 ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 ( рокий) CNT Пример 287. 7-С2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2-(пиридин 2-Ш1метокс имино)ацетамидо Л-3-винип-3-цефем-4 карбоновая кислота (син-изомер). ИК-cneKfp (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620, 1540 см Пример 288. 7-С2-(2-Амино т иа 3 ол-4-ил)-2-метоксииминоацетами З-винил-З-цефем-4-карбоновая кисло та (син-изомер)., ИК-спектр (нуйол): 3300, Г/80, 1645, 1580, 1515 см- Пример 289. (2-Амино тиазол-4-ш1) -2-цианометоксииминоai;eTaM4qo3-3-BHHiiH-3-4e(J)eM-4-Kap6o новая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см-Ч Пример 290. 7-f2-(2-AMHHo тиазол-4-ил)-2-(3-кйрбоксиаллилокс иминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 смЛ Пример 291. (2-Амино 5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметок иминоацетамидо.-3-винш1-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 см- Пример 292. (2-Формамидотиазол-4-Ш1)-2-(0,0-дизти.пфосфономеТоксиимино)ацетамидоJ-3винил-З-цефем-4-к.арбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3160, 1775 (широкий) , 1680 (широкий) . Пример 293. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-(2-циклопентен-1илоксиимино) ацетамидо 1-3-винил 3цефем-4-карбоновая кислота (син- изомер). ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 смЧ Пример 294. (5-Амино 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см Пример 295, Пйвалоилоксиметил-7- 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). 7 И спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см . Пример 296. 7-С2-(5-Аниног 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоД-З-винил-Здефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см-. . Пример 297. (5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил) -2-метокси,иминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). Пример 298. (6-Аминопиридин-2-Ш1)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см . Пример 299. (6-Аминопиридин-2-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см Пример 300. Бензгидрил-7{ 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 см- /Пример 301. Бензгидрил-7Г 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбрнилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат(син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см- Пример 302. Бензгидрил-7 2-(2-аминртиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидоЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 . Пример 303. Прибавляют 2,2 г син-изомера 2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)-2-(5-амино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)-уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии 1,6 г пятихлористого фосфора в 22 мл хлористого метилена при , смесьперемешивают еще 30 мин при (-5) (-15)°С. К реакционной смеси прибавляют сухой диизопропиловый эфир при , отфильтровывают осадок, промывают сухим диизопропиловым эфиром. 1151186087 11рибавля от 5,4 г триметилсилил-рН ацетамида к перемешиваемой суспензи 2,5 г хлоргидрата бензгидршт-7-амин З-винил-З-цефем-4-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена. К полученному раствору прибавляют получен ный ранее осадок при и перемешивают при (-5) - (-10)с в течение 40 мин, К полученному раствор прибавляют воду, .промьшают отделившийся водньй слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают; Получают 2,51 г син-изомера бензгидрил-7- 2-(1-тpeт-бyтoкcикapбoншIэтoкcииминo)-2-(5-aминo-1 , 2,4-тиадиазол-З-ил)ацетамидоJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1680, 1610 см-. Пример 304. Получают 0,95 г син-изомера (4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ш1)-2-метокси иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты при взаимодействии 0,7 г 7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоновой кислоты и 0,9 г синизомера 2-(4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты по методике примера 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1785, 1720, 1690, 1600, 1535 см ЯМР-спектр,(У,рр1й (DMCO-d): 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц) 3,95 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,28 (1H,d, Гц); 5,52 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,90 (1Н, dd, Гц,17 Гц) 7,28 (1Н, S); 9,71 (1Н,.d, Гц) 10,27 (1Н, S). Пример 305. Прибавляют 9,6 мл трифторуксусной кислоты к раствору 2,4 г син-изомера бензгидрил-7- 2-( 1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил) ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата в 5 мл хлористого метилена и 2,4 мл анизола при охлаждении льдом, смесь перемешиваю в течение 1 ч при комнатной темпера туре. Полученный раствор по каплям прибавляют к 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок. Осадок прибавляют к смеси воды и этилацетата, затем устанавливают 116 7,5 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Отделив- шийся водный слой насыщают хлористьм натрием, устанавливают рН 1,5 с помощью 10%-ной соляной кислоты и экстрагируют смешанным растворителем, состоящим из этилацетата.и тетрагчдрофурана 1:1 по объему.. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 0,55 г син-изомера (1-карбоксиэтоксиимино)-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуйол): 3330, 3200, 1770, 1670, 1610 CM-t ЯМР-спёктр,Г,ррт (DMCO-d) : 1,37 (ЗН, т); 3,70 (2Н, т); 4,80 (1Н, т); 5,07-6,07 (4Н, т); 6,96 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,17 (2Н, широкий S); 9,47 (d, ,0 Гц) I 9,55 (d, ,0 Гц) Пример 306, Прибавляют к. 2 л этанола 70 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем -4-карбоновой кислоты и перемешивают смесь при 40 С в течение 30 мин. Отфильтровьтают нерастворимые вещества и промьшают этанолом. Объединяют промывные воды с фильтратом, добавляют туда 4,2 л воды при 40°С, затем в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают. Получают 61,6 г кристаллического тригидрат а (2-аминотиазол4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновойкислоты. Рентгеновский спектр: 20 1/1 о (относит. 20 17 26,1 0,43 24,7 0,42 23,7 0,53 . 1186087118 17,50,1023,40,708,90,95 15,40,4823,10,507,50,15 15,00,9322,70,695,80,34