Способ получения цефемовых соединений или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D501/06 C07D501/46 A61K31/545 

или его соль. Способ 2

N

W

-C-CONH- N

0Х -снгя

I- соов

(1а)или его соль i

R

ж+нгс-сн-Л-к5ЬЗ

цт ...... ,.,-у-, R GH7CH2-.

н

N Н

50

(VI И) или его соль (X) или его соль (Mlb) или его соль

Использование: в качестве антимикробных средств в медицине. Сущность изобретения: продукт - цефемовые соединения ф-лы -C-CONH-T-А 0 NT CH2-R соов Rи ©г A s -N-A-Q-R ИЛИ -к/ -N: R4 N Н J «P45-R Y где R - амило- или защищенная аминогруп- .па, Z-N или СН,С R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший)алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, R+- группа ф-лы R3 и R4 - низший злкил или R3 + R4 алкилен; А - низший алкилен, R R и R - гидрокси- или защищенная гидроксиг- руппа; R - низший алкил; Y-N или СН, или их соли. Реагент 1: 7-аминоцефалоспорин. Реагент 2: а-гетероциклил- a -R -оксимино- укеусная кислота в виде смешанного ангидрида. Условия реакции: в среде растворителя, с последующим возможным снятием защищенных групп и переводом в .соль. 1 табл. ел с

Реакция отщеплений аминозащитной группые .

H2N-| rS CONH7-r ru

2 S7

0-RiGOO®

или его соль.. .

Способ С

,xN-A

ОН

N

Н

(И1с) или его соль (Hid) или его соль

Способ Д

D9S

,

0Iif CH2-xV- . COOH

COOH

(XI) или его соль

(III)или его соль

(IV)или его соль

Способ Е

CH2-R

СОС/ (IVa) или его соль

Реакция отщепления аминозащитной группыI

®

(

(IVb) или его соль Способ F

R-N(}NH+ Hooc-Q-R8

. . . - Y

(XII) или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль

(VII) или его реакциомноспособное производное по карбоксильной группе или его

соль

С

R-H(N-CO

(I He) или его соль Способ С

R

-CI-R1

Y

8

R

R6-NGN-CO- -R8ttY(1НОили его соль

Реакция отщепления гидроксизащит- ой группы|

R6-NQN-CO-0-OH

Y

(IИд) или его соль W - кислотный остаток.

R8 - защищенная гидроксильная груп

R - амино- или защищенная аминогруппа,

R9a - защищённая аминогруппа, и

Ra - гидроксизащитная группа.

В отношении соединений (I), (laHld) и (V) следует понимать, что эти соединения включают син-изомер, анти-изомер и их смесь.

Например, что касается целевых соеди- 0 нений () в соответствии с настоящим изобретением, то под син-изомером подразумевается один геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой:

Rl4

XS7 NI-O-R2

(где R1. R2 и Z каждая в соответствии с данным выше определением), а под анти-изо- мером - другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой:

,NAv V -С-СО5

-С-СОR - г

.V

R

1 5

(где R , R и Z каждая в соответствии с данным выше определением), и все такие геометрические изомеры и их смесь включены в обьем настоящего изобретения.

В данном описании и в форме изобретения частичная структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена для

удобства следующей формулой:

(где R1, R2 и Z каждая в соответствии с данным выше определением).

Далее, в отношении соединений (I), (1а)(|Q). (11), (file), (НИ), (Illg). (IV), (IVa), (IVb) и (VII) следует понимать, что эти .оединения включают таутбмерныё изомеры. Например, что касается целевого соединения (I), то в случае, когда символ R в соединении ()) означает группу, представленную следующей формулой:

V-v . ..

-N 3N-CO

ОН

(или-ы(}к1-со-)

N он

{где Rs и R8 - каждая в соответствии с данным выше определением), упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:

ОН

,- QN-CO- VR8 (или-м(-СО-0:Рб ) об . Nо бN он

®/- .-рО-0

и

. (или -NQN-CO- VR8

NАN О

нRн

Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие в себя группу таких та- утомеров представлены для удобства одним выражением группы формулы (А).

Кроме того, в отношении соединений (t)i (laHW). (НО. ОНа), (ШЬ), (ИIc), (Hid), 0V), (IVa), (JVb), (IX) м (X) следует понимать, что эти соединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения (0, то в случае, когда символ R в соединении (1) означает группу, представленную следующей формулой:

V о

- N-A R

IJ-R

N Н

04 D5

(где R , R , R и А - каждая в соответствии с данным выше определением), упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:

К«

© Is& 5 i

-N-A-Јj R (X

If

N

Н

Г

ОН

-Ь-ь-Sh

N

(В1)

Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких тзутомеpoBt представлены для .удобства одним выражением группы формулы (А).

В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, вклюценных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже.

Термин низший означает 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Подходящая защищенная аминогруппа может включать ациламино- или аминогруппу, защищенную традиционной защитной группой, такой, как ар (низший) ,алкил, который может иметь подходящий (ие) заместитель (и), например, бензил, тритил и т.д., или т.п.

Подходящий ацильный фрагмент аци- ламиновой группы может включать кэрба- моил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобу- тирмл, валерил, изовалерил,оксалил,сукцинил, пивалоил и т.д.); низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбо- нил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1 - циклопропилэтоксикарбонил, изопропок- сикарбонил, бутоксикарбонил, третичный

бутоксикарбонил, пептилоксикарбонил, гек- силоксикарбонил и т.д.); низший алкансуль- фонил (например, метилсульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, иэопро- пансульфонил, тозил и т,д;); ароил (например, бензоил, толуоил, ксилол, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т.д.);

ар (низший алканоил) например, фени- лацетил, фенилпропионил и т.д.);

ар (низший) алкоксикэрбонил (например, бензилоксикарбонил, фенэтилокси- карбонил и т.д.) и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий (ие) заместитель (и), такой, как галоген (например, хлор, бром, иод или фтор)

или тому подобное,

Подходящая низший алкил и низший алкильный фрагмент в определении кар- бокси (низший)алкил могут включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гексия и т.д.);

Подходящий низший алкенил может включать винил, 1 - пропенил, аллил, 1 - метилаллил. 1 или 2 или 3 - бутенил, 1 или 2

или 3 или 4 - пентенил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5 - гексенил и т.д.).

Подходящим защищенным карбоксильным фрагментом в защищенном карбокси (низшем) алкиле ; может быть этерифецированный карбоксил и тому по - добное. А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый (например, метиловый, этиловый, пропиловый,

. изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, лентиловый-, трет-пентило- вый, гексиловый, 1 - циклопропилэтиловый

и т.д.);

низший алкиленовый (например виниловый аллиловый и т.д.);

низший алкиниловый (например, этини- ловый, пропиниловый и т.д.;

низший алкоксиалкиловый (например, метоксиметиловый, этоксиметиловый, изо- пропоксиметиловый, 1 - метоксиэтиловый, 1 - этоксиэтиловый и т.д.);

низший элкилтиоалкиловый (например, метилтиомётиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтйометиомети- ловый и т.д.);

моно-или дй-или три-(гало) низший (алкиловый) например, 2 - иодэтиловый, 2,2,2- трихлорэтиловый и т.д.;

низший ал канойлокси (низший) алкиловый (например, ацетоксиметиловый, пропио- нилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксимётиловый, пивалоилоксимё тиловый, гексаноилоксиметиловый, 2 - аце- токсиэтиловый, 2 - про пион илоксиэтиловый и т.д.);;..

низший алкансульфонил (низший) аяки- . ловый) например, мёзилметиловый, 2 - ме- зилэтиловый и т.д.);

ар (низший) алкиловый, например, фенил (низший) алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подходящих.заместителей (например, бен- зиловый. 4 - метоксйбензиловый. 4 - нитро- бензиловый, фенэтиловый, тритиловый, бензгидриловый, бис(метоксифенил)мети-. ловый, 3,4-диметоксибензиловый, 4 - гид рокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т.д.);

ариловый, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой, как замещенный или незамещенный фенилоаый сложный эфир (например, фени- ловый, толиловый, третбутилфениловый, хсилиловый, мезитиловый. кумениловый, 4 - хлорфениловый, 4 - метоксифенилоаый и

др.);

три (низший) алкилсилиловый;

низший алкилтиоэфир (например, ме- тилтиоэфир, этилтиоэфир и др.) и тому подобное.

Подходящий Сз-Се алкилен может представлять собой триметилен, тетрамети- лен, пентаметилен и гексаметилен.

Подходящий низший алкилен может 5 представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п.

Подходящая защитная группа в защищенной гйдроксигруппе может пред- 0 ставлять собой ацил, как упомянуто выше, тетрагидропиранил и т.п.

Подходящий кислотный остаток может представлять собой галоген (например, хлор, бром, иод и т.д.), ацилокси, такой, как 5 сульфонилокси (например, бензолсульфо- нилокси, тозилокси, мезилокси и т.д.), низший алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси и т.д.) или тому подобное.

Подходящие соли целевого соединения 0 (I) в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую, как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и др.) и соль щелочнозе- 5 мельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания) например, соль три- метиламина, триэтиламина, пиридина, пикрлина, дициклогексиламина, N. N -ди- 0 бензилэтилендиамина и т.д.). соль органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансуль- фонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль неорганической кислоты (напри- В мер гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), соль аминокислоты (например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др.) и т.п.

0 Предпочтительными вариантами целевого соединения (I) являются следующие:

R - амино- или ациламиногруппа (более предпочтительно низшая алканоилами- ногруппа), 5

Z-N. илиСН,

R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный 0 карбокси (низший) алкил (более предпочтительно этерифицированный карбокси (низший) алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикзрбонил (низший) алкил),

R3и R4 каждая-низший алкил, или

R .и R связаны вместе и образуют Сз Се алкилен,

А - низший алкилен (более предпочтительно Ci-Сб алкилен),

R5 - тидроксил,

R - низший алкил,

5

R .- гидроксильная группа или ацилок- сигруппа (более предпочтительно низшая алкаиоияоксигруппа),

R8 - гидроксильная группа или ацилок- сигруппа (более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа), и Y-МилиСН.

Ниже дано подробное описание способов получения целевых и исходных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Способ 1.

Соединение (I) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением II или его реакционное- пособным производным по аминогруппе или их солью и соединением III или его ре- акционноспоеобным производным по карбоксильной группе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по аминогруппе соединения Н могут быть типа основания Ши ффа имино- вый или его таутомерный анаминовый изомер, образованный при взаимодействии соединения II с карбоксильным соединением, таким, как альдегид, кетон или т.п.; си- лильное производное, образованное при взаимодействии соединения (IVb) с силиль- ным соединением таким, как бис(триметилси- лил)ацетамид, моно(тр1лметилсилил)ацетамид (например, М-(триметилсилил)ацетамид), бис(триметмлсилил)мочевмна или т.п.; производное, образованное при взаимодействии соединения (IVb) с. трихлоридое фосфора или фосгеном, и т.п.

Подходящими солями соединения II и его реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I).

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения (V) может представлять собой галоидан- гидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подходящими примерами реакционнос- лособных производных могут быть хлоран- гидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси с кислотой, такой, как замещенная фосфорная кислота (например, ди алкилфосфорная, галоидзэмещенная фосфорная и т.д.), диалкилфосфориетая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота (например, метансульфокислота: и т.д.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная, пропионовая, масляная, изомаслянэя, три- метилуксусная, пентановая, изопентано- вая, 2 - этилмасляная, трихлоруксусная и т.д. (или ароматическая карбоновая кислота (например; бензойная и т.д.); симметричный

ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4 - замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразо- лом; или активированный сложный эфир

(например, цианометиловый, метоксимети- ловый, диметилиминометиловый (CH3) СН-), виниловый пропаргилоеый, пара- нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый,

0 мезилфениловый. фенилазофениловый, фе- нилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбокси- метилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8 - хинолилтиоэфир и т.д.), или сложный эфир с N- гидроксисоединением

5 (например, N.N-диметилгидроксиламином, 1 - гидрокси-2-(1Н)-пиридином, N-гидрокси- сукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1 - гидрокси-1Н-бензотриазолом и т.д.) и тому подобное. Реакционноспособное произвОд0 ное может быть произвольно выбрано из вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения III.

Подходящими солями соединения 111 и его реакционноспособиого производного

5 могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I).

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.),

0 ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, зтиленхлорид, тетрэгидро- фуран, этилацетат, N.N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного

5 влияния на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

При использовании соединения И1 в виде свободной кислоты или в виде его соли

0 указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого, как М,г4 -дициклогекеилкарбодиимид; М-цикло- гексил-М-морфолиноэтилкарбодиимид; N5 циклогексил-1М -(4-диэтиламиноциклогекси

л)карбодиимид; Н,Ы -диэтилкарбодиимид; М,М -диизопропилкарбодиимид; М-этил-N - (3-диметилам иной роли л)карбодиимид; Ы.М -карбонилбис- -метилимидазоп пен0 таметиленкетен-гФ-циклогексилимин; дифе- нилкётен-циклогексилмйн; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорзтилен; триалкилфосфит; этияполифОсфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора (фосфорилхлорид):

5 трихлорид фосфора; тионилхлорид; окса- яилхлорид; низший алкилгалоформиат (например, этилхлорфомиат, изопропилхлорформиат и т.д.); трифенилфосфин; 2-этил-7-гидрокси- бензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изоксазолил; 1-(пэра-хлорбензолсуяьфо- нилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия N.N-диметилфор- мамида с тионилхлоридом, фосгеном, трих- лорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д.; и тому подобное.

Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого, как бикарбонат ще- лочного металла, три (низший) алкиламин, пиридин, М-(низший}-аакилморфолин, N.N- ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ 2.

Соединение (Ib) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от сое- динения (la) или его соли.

Подходящими солями соединений (la) и (Ib) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I).

Эту реакцию осуществляют в соответст- вии с традиционными методами, такими, как гидролиз, восстановление или тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочно-земельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триал- киламин (например, триметиламин. триэтила- мин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло(4,3,0) нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, 1,8- диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен, или т.п.

Подходящей кислотой могут быть органическая кислота (например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная бромистоводородная, серная, хлормстый водород, бромистый водород и т.д.). Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоидуксусная кислота (например, трихдоруксусная. трифторуксусная и т.д.) или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулав- ливающих веществ (например, анизола,фе- нола и т.д.).

Реакцию обычно осуществляют в рас- творителе. таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающий

вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и др.) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толу- олсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д.).

Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д,), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, паллади- евая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель никелевый скелетный катализатор Ренея и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т.д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д.), медные катализаторы (например, восстановленная медь,катализатор Ренея.катализатор Ульямана и т.д.) и т.п.

Восстановление обычно осуществл-я- ют в традиционном растворителе, не.оказы- вающем. вредного влияния на реакцию, таком, как вода, метанол, этанол, пропа- нол, N.N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, соли упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использований качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в каталитическом восстановлении может быть вышеупомянутый растворитель или другой традиционный растворитель, такой, как простой диэтиловый эф и р(диоксан, тетрагидрофуран, спирт,

(например, метанол, этанол и т.д.) и т.д. или их смесь,

Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом. Способ 3.

Соединение (Id) или его соль можно получить, подвергнув соединение (1с) или его соль реакции отщепления карбоксизащит- ной группы.

Подходящими солями соединений (1с) и (id) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I).

. Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2. Способ А.

Соединение (Ilia) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (VIII) или его солью и соединением (IX) или его солью,

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящими основаниями могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2,

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком, как вода, спирт (например, метаноп, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ В.

Соединение (1Mb) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (VIII) или его солью и соединением (X) или его солью.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя, такого, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют а интервале между охлаждением и нагревом. Способ С.

Соединение (Hid) или его соль можно получить, подвергнув соединение (Шс) или его соль реакции отщепления гидроксизэ- щищенной группы.

Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как б способе 2.

Способ D.

Соединение (IV) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (X) или его солью и соединением (III) или его солью.

0 Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком, как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метиленхлорил, этиленхлорид, формамид, М,М-диметилформамид, метанол,

5 этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные

0 могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют и реакцию обычно проводят при охлаждении, при температуре окружающей среды или с нагревом,

5 Способ Е.

Соединение (IVb) или его соль можно получить, подвергнув соединение (IVa) или его соль реакции отщепления аминозэщит- ной группы.

.0 Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) мо5 гут быть такими же, как в способе 2. Способ F

Соединение (Же),или его соль могут быть получены путем осуществлений реакции между соединением (XII) или его peaк0 ционноепособным производным по иминогруппе или их солью и соединением (VII) или его реакционноспОсобным производным по карбоксигруппе или их солью. Данная реакция может быть осуществ5 ления аналогичным описанному в способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же. как в способе 1,

0 Способ G.

Соединение (Hfg) или его соль можно получить, подвергнув соединение (Шг) или его соль реакции отщепления гидроксиза- щитной группы,

5 Эта реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному а способе 2 и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2.

Целевое соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением и его соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположителъные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.

Ниже представлены данные испытаний по МИК (минимальная ингибирующая (подавляющая/концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением и известно соединения,

(1) Испытуемые соединения

(а)(5-амино-1,2,4-тиаДиазол-3-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилэтоксиамино)ацетам (1-пиридинио)метил-3-цефем-4-кар боксилат(синизомер)(соединение из примера 67 патента США 4425340)

(Ь) 7 ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксизмино)ацетэмидо -3-{ 1-пиридинио)метил-3-цефем-4-карбоксила т(синизомер) (соединение из патента США 4258041 из примера 8)

Соединения изобретения

(1)7/3 (5-амино-1.2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилатоксиимино)ацетами ,М-диметил-М-{(5-окси 4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил)метил}аммоний -метил -3-цефем-4-карбоксилат(син-и.зомер) (пример 1)

(2)1ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-метоксииминоацетаммдо -3 М.М-диметил -М-{(5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-и л)метил}аммоний метил-3-цефем-4-карбок силат(син изомер) (пример 3 (1))

(3)7ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетами ,К1-диметил-М-{2-(5-окси-4-оксо-1,4- дигидропиридил-2-ил)этил}аммоний -мети л-3-цефем-4-карбоксилэт(син изомер) пример 3 (6)

(4)7/Ј- 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3-{Ы.М-димети л-М-{2-(5-охси-4-рксо-1,4-дигидропиридин- 2-ил)этил}аммоний метил-3-цефем-4-кврб оксилат(син изомер) пример 3 (7)

(5)7 /Н2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-карбок- симетоксииминоацетамидоКНМ,М-димет ил-Ы-{(5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил)метил}аммоний -метил-3-цефем-4-карб оксилат(син изомер) пример 3(14)

(6)7ft -{2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-{1-кар- 6окси-1-метилэтокси«мино)ацетамидо}-3-{ Ы,М-диметил-Ы-{(5-окси-4-оксо-1,4-гидроп иридин-2-ил)метил}аммоний метил-3-цёфс ем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (16)

(7)сернокислая соль 7/3 -{2-(5-амино- ,2.4-тиадиазол-3-ил)-2-{1 -карбокси-1 -мети

лэтоксиимино)ацетамидо -3- М,М-диметил :М-{(5-окси-4-оксо-1.4-дигидропиридин-2-и л)метил}аммоний метил-3-цефем-4-карбок силата(син изомер) пример 3 (18). 5(8)(5-амино-1.2,4-тиадиазол-3-ил}2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо -3-{2-метил-4-(4,5-диокси-2-пиридилка рбонил)-1-пиперазино метил-3-цефем-4-ка рбоксилат(син изомер) пример 3 (19).

10 (9)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-аллилоксиимин9ацетамидо -3- 1-метил-4- (4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио -метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (21),

15 (10) 7ft -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4- (4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (23).

0 (11)7/3 (2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо 3- -1-метил-4-(3,4-диок сибензоил)-1-пиперазинио(метил 3-цефем- 4-диоксибензоил)-1-пиперазинио метил-3- цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3

5 (24).

(12)7ft - -2 2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(4,5-д иокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер)

0 пример 3 (25).

(13)7 ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацет-амидо -3-{1 -метил -4-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе разиний метил-3-цефем-4-карбоксилат(син

5 изомер) пример 3 (27).

(14)7 ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3- 1-метил-4-(3,4-диоксибензоил)-1-пиперазй ний метил-3-цефем-4-карбоксилат(си изо0 мер) пример 3 (28).

(15)7 ft {2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2ткарбоксиметоксииминоацетамидо}-3- 1-метил-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-2 -пиперазиний метил-3-цефем-4-карбоксил

5 ат (син изомер) пример 3 (30).

(16)7 ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидо -3-{1-метил -4-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе разиний -метил-3-цефем-4-карбокеилат(син

0 изомер) пример 3 (31):

(17)7-ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидоЗ-3- 2-метил -4-(3,4-диоксибензоил)н1-пиперазиний мет ил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер),

5 пример 3(32).

11 Методика испытаний. В опытах )n vitro определяли антибактериальную активность по нижеописанной методике двукратного разбавления на ага- довой пластине.

Одну петлю однодневной культуры из испытуемых штаммов е питательной жидкости на сое и триптиказе (108 жизнеспособных клеток в мл) наносили полосами на агар с сердечной вытяжкой (Н1-агар), содержащий различные концентрации испытуемого соединения, и после инкубации при 37°С в течение 20 ч определяли минимальную ин- гибирующую концентрацию (MIC) (см. таблицу).

Для терапевтического применения целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит упомянутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими, как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, пригодный для перорального и парентерального введения и наружного применения.

Фармацевтические препараты могут быть в твердой формы, такой, как таблетка, гранула, порошок, капсулы, или в жидкой форме, TdKOH, как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад и тому подобное.

При необходимости в упомянутые выше препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества и другие обычно используемые добавки, такие, как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло-какао, этиленгликоль и т.п.

Хотя дозировка соединения (I) может изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, вида болезни, вида применяемого соединения (I) и т.д., но в общем пациенту может быть введено в день от 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше. При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средняя разовая доза около 50 мг, 100 мг, 250 Mr. 5QO мг, 1000 мг целевого соединения () в соответствии с настоящим изобретением.

С целью более подробной иллюстрации изобретения ниже даны приготовления и примеры.

Приготовление 1

К смеси 2 - хлорметил-5-бензилокси-4- пиридона (1,0 г), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавляли диметиламингид- рохлорид(1,31 г) и гидроксид натрия (0,64 г). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь

сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этано- ле и отфильтровали нерастворимый материал. Фильтрат упарили в вакууме, в

результате получив 5-бензилокси-2-(,Ы-ди- метиламино)метил-4-пиридон (1.0 г) в виде порошка.

ИК-спектр (нуйол): 1620 ЯМР-спектр (ДМСО-Об, 5): 2,20 (6Н. с),

0 3,36 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 6.28 (1Н, с), 7,1 (5Н, м).7.13(1Н,с).. .

Приготовление 2

Раствор 5-бензилокси-2-хлорметил-4- пиридона (10,0 г) и трифенилфосфина (10.5

г) в N.N-диметилформамиде (50 мл) перемешали в течение 5 ч при 90-100°С. Получающуюся в результате смесь влили в этилацетэт (800 мл). Осадок уловили путем фильтрации, промыли этилацетатом и рас0 творили в дихлорметане (500 мл). В раствор добавили воды (300 мл) и 38% водный раствор формальдегида (100мл). Смесь отрегулировали посредством карбоната калия до рН 10-10,5. После перемешивания в тече5 ние 3 ч при 35-40°С органический слой отделили, промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт выделили путем колоночной хроматографии на сили0 кагеле с этилацетатом в качестве элюента и в результате получили 5-бензилокси-2-ви- нил-4-пиридон (6,02 г).

ИК-спектр (нуйол): 1640, 1615 ЯМР-спектр CAMCO-de, д): 5,10 (2Н, с),

5 5,46 (1Н, д, I - 10 Гц), 5,95 (1Н, д, I - 18 Гц), 6,57(1Н, с), 6,63(1Н, дд, I - Ю ГЦ, 18 Гц), 7.43 (5Н, м). 7,66(1 Н, с). Приготовление 3 Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридо0 на(2,90г)ипирролидина(5,33 мл) нагревали и возвращали конденсат обратно в течение часа. Смесь охладили и разбавили тетрагид- рофураном (20 мл и диизопропиловым эфи- ром(80 мл), После перемешивания в течение

5 часа при температуре окружающей среды полученный в результате осадок отфильтровали, промыли сложным диизопропиловым эфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего

0 получили 5-бензилокси 2- 2-(1-пирролиди нил)зтил -4-пиридон (3.79 г).

Ж-спектр (нуйол): 1633,1618 . ЯМР-спектр (ДМСО-de, 5): 1,70 (4Н, м), 2,3-2,7 (8Н, м), 5,03 {2Н, с). 6,15 (1Н, с) 7.40

5 (5Н,м),7.4.1 (1Н. с) Приготовление 4

Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридо- на (3,12 г), 50% водного раствора диметила- мина (15 мл) и этанола (35 мл) нагревали при 100°С в герметично закупоренной пробирке

в течение 8ч. Полученную смесь охладили и сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растерли в порошок со смесью этилацетата и диизопропилового эфира, получив в результате 5-бензилокси- (М,М-диметиламино)этил -4-пиридон (3,45 г) в виде .порошка.

ИК-спектр (нуйол): 1620 (пл), 1613 ЯМР-спектр CAMCO-de, 5): 2,16 (6Н, м), 2,55 (2Н, м), 5,01 (2Н, с), 6.13 (1Н, с). 7,38(5Н. м), 7,40(1 Н, с).

Приготовление 5

(1)5-Бензилокси-2-(М,М-диметилами- но)метил-4-пиридон (1,0 г) в метаноле (15 мл) подвергли каталитическому восстановлению 10% палладием на активированном угле (200 мг) при атмосферном давлении. После удаления катализатора раствор сконцентрировали при пониженном давлении и в результате получили 2-(М,М-диметилами- но(метил-5-гидрокси-4-пиридон (0,96 г).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1620 см- 1

ЯМР-спектр CaMCO-d6, (5): 2,27 (6Н, с), 3,43 (2Н, с), 6,30 (1 Н, с). 7,40 (1 Н. с).

Аналогичным приготовлению 5 (1) образом были получены следующие соединения:

(2)5Тидрокси-2- 2-((ХШ-диметилами- но)зтил -4-пиридон

ИК-слектр (нуйол): 1640 (пл.), 1630 см-1 ЯМР-спектр (D20. (5): 2,50 (6Н. с), 2,92 (2Н, м), 6,48 (1Н, с), 7,47 (1Н, с).

(3)5гГидрокси-2- 2-(1-пирролиди- нил)этил -4-пиридон

ИК-спектр (нуйол): 1623 (пл.), 1608 см-1

ЯМР-спектр (D20,5): 1,8-2,1 (4Н.м), 2.7- 3,3 (8Н. м), 6,43 (1 Н. с), 7,36 (1Н, с).

Приготовление б

К суспензии 5-бензилокси-2-гидрокси- метил-4-пиридона (33 г) в бензоле (500 мл) добавили тионилхлорид (28,4 мл) при температуре окружающей среды с перемешиванием. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную в результате смесь охладили до окружающей температуры. Осадок отфильтровали, промыли бензолом и высушили при пониженном давлении, получив в результате 5-бензилокси-2-хлор- метил-4-пиридон (41,5 г).

ИК-спектр (нуйол): 1608. 1585см 1

ЯМР-спектр ЩМСО-с1б. 5): 5.00 (2Н, с), 5,30 (2Н. с), 7,4 (5Н, м), 7.56 (Ж, с), 8,43 (Ж. с).

Приготовление 7

Суспензию бензгидрил 7/ -амино-3- хлорметил-З-цефем-4-карббксилатгидрохл орида (36,11 г) в смеси этилацетата (900 мл)

и холодной воды (360 мл) отрегулировали до рН 7 насыщенным водным раствором карбоната калия. Отделенный органический слой промыли рассолом, высушили над 5 сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток измельчили с диизопропиловым эфиром и получили порошок (34,40 г). Порошок добавили порциями при 5 С к муравьиноук- сусному ангидриду, приготовленному из му- 10 равьиной кислоты (15,27 г) и уксусного ангидрида (33,89 г). Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.8 ч при той же температуре. Затем смесь влили в смесь .этилацетата (1 л) и хо- 15 лодной воды (400 мл) и отрегулировали до рН 7 20% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении, Отделенный органический слой промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и сконцен- 0 трировали до 100 мл. Оставшийся раствор влили в смесь диизопропилового эфира (1 л) и гексана (1 л) и полученный осадок отфильтровали, получив бензгидрил 7/ -формами- до-З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат 5 (29,07 г).

ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1675 см-1

ЯМР-спектр ШМСО-de, б): 3,55 и 3.79

(2Н, АВк, I - 18 Гц). 4,53 (2Н, с), 5.23 (Ж, Д. f

5 Гц), 5,89 (1 Н, дд, | 8 и 5 Гц), 6,96 (1Н, с),

0 7.2-7,6) (ЮН, м). 8,15(1 Н, с), 9.10 (1Н, д, 1

8 Гц).

Приготовление 8

К раствору бензгидрил 7/5-формамидо- З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилата (27,34 5 г) в смеси дихлорметана (137 мл) и анизола (27 мл) добавили по каплям трифторуксус- ную кислоту (54 мл) и смесь перемещали при 5 С в течение 1,2 ч. Смесь добавили по каплям к охлажденной смеси диизопропилово- 0 го эфира (2 л) и гексана (2 л) и полученные осадки отфильтровали, промыли смесью диизопропилового эфира и гексана и получили в результате 7-формамидо-З-хлорметил-З- цефем-4-карбоновую кислоту (14,03 г), 5ИК спектр (нуйол): 1775, 1665, 1520см 1

ЯМР-спектр (ДМСО-с-, ): 3,49 и 3.74 (2Н,АВк. 1 18 Гц). 4,55 (2Н, с). 5,15(1 Н. д. I -5 Гц), 5,78 (1Н, дд, I - 9 и 5 Гц), 8.12 (1Н, с). 9,06 (1Н,д, 1 8 Гц), 0 Приготовление 9

2-{М,Ы-диметиламино)метил-5-гидрокс и-4-пиридон (15,85 г) растворили в N.N-ди- метилформамиде (238 мл) путем добавления 2-этилгексаноата натрия (10,44 г). К полученно- 5 му раствору добавили по каплям охлажденный раствор 7/3-формамидо-З-хлорметил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (13,04 г) при 5°С и смесь перемешивали в течение 2 ч при той же самой температуре. Смесь добавили по каплям к смеси этилацетата (2,5 л) и диизопропилоеогозфира(2,5 л) и получившийся в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопррпилового эфира (1:1) и высушили в вакууме. Порошок всыпали в холодную воду (300 мл) и смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматог- рафированию на приборе Диайон НР-20 (1300 мл) при 50°С и осуществили алкирова- ние 10% водным раствором изопропшюво- го спирта, Элюат лиофилизировали и получили в результате 7/3 -формамидо-3- М,М-диметил-М-{ 5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил/метил }-аммонио мети л-4-цефем-4-карбоксилат(8,31 г).

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515см 1.

ЯМР-спектр (D20, 5): 3,05 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,47 и 3,99 (2Н, АВк, - 18 Гц), 4,45-4,55 (2Н, м), 4,40 и 4,90 (2Н, АВк, t - 14 Гц), 5,31 (1 Н, д, I 5 Гц), 5,80 (1 Н, д, I 5 Гц), 6,84 (1Н, с), 7.81 (1Н, с). 8.24(1 Н, с). Приготовление 10

К охлажденной суспензии 7/J -формами- до-3-{М,М-диметил-М-{ 5-гидрокси-4-оксо-1 ,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио метил-З-цефем-4-карбоксилата (1.225 г) в метаноле .(12 мл) добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (0,83 г) при 10°С, Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь влили в этмлацетат (300 мл) и осадок отфильтровали, промыли этила- цетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде (10 мл) и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР-20(10 мл) при 5°С и осуществили элюирование холодной водой. К элюату (24 мл) добавили по каплям изопро- пиловый спирт (12 мл) с охлаждением, и смеси позволили отстояться в течение ночи в холодильнике. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7/9-амино-3- М,Ы-диметил М-{ 5-гидрокси-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм онио метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (440 мг).

ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790. 1640, 1520см 1

ЯМР-спектр (ОаО + МаНСОз, 5): 3,04 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,48 й 3,99 (2Н. АВк, I 18 Гц), 4,13 и 4.72 (2Н, АВк, I - 14 Гц), 4,45-4,55 (2Н, м), 4,94 (1Н, д, I - 5 Гц), 5,29 (1Н, д, I «5

Гц), 6,85(1 Н, с). 7,82(1 Н, с). Приготовление 11

К охлажденному раствору 7/7-формами- до-3-{М, N-диметил-Ы -{ б-гидрокси-4-оксо-1

,4-дигидропиридин-2-ил/метйл}аммонио метйл-З-цефем-4-кэрбоксилата (4,084 г) в муравьиной кислоте (8,1 мл) добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Смесъ подогрели до

0 комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату (400 мл) и всплывший слой декантировали. Оставшееся масло растворили в метаноле (50 мл) и раствор влили в

5 этилацетат (600 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в .вакууме. Порошок растворили в холодной воде (28 мл) и подвергли хроматографирова0 нию на приборе Диайон НР-20 (28 мл) при 5°С и осуществили элюирование водой. К элюату (30 мл) добавили по каплям холодный изопропиловый спирт (19 мл) при охлаждении, и смесь перемешали при 5°С в

5 течение часа. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью иаопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате

0 7 -амино 3-{М,М-диметил-М-{ 5-гидрркси-4- Оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм онио метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (728 мг).

ИК-спектр (нуйол): 3.350, 1810. 1790,

5 1640. 1520см 1

ЯМР-спектр (DaO NaHCOa, 5): 3,04 и 3,14 (6Н. с х 2). 3,48 и 3,99 (2Н, АВк, I - 18 Гц), 4.13 и 4.72 (2Н. АВк, I 14 Гц). 4,45-4,55 (2Н, м). 4,94 (1Н, д, I - 5 Гц). 5.29 (1 Н, д, I 5

0 Гц),6,85 (1 Н, с), 7,82 (1 Н, с). Приготовление 12

Смесь 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбо- новой кислоты дигидрата (15.5 г) в уксусном ангидриде (77,5 мл) нагревали при 90-95°С

5 в течение 30 мин. После охлаждения смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон (20 мл) и воду (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Для удаления аце0 тона смесь подвергли упариванию в вакууме. Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным растворим хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, упарили в

5 вакууме и измельчили в порошок с диэтило- вым эфиром, получив в результате 4,5-диа- цетокси-2-пиридиикарбоновую кислоту (14.27 г).

ИК-спектр {нуйол): 1780. 1750, 1700, 1590см 1

-1

ЯМР-слектр (ДМСО-de. 5): 2,43 (6Н, с), 8,15 (1Н, с), 8.75(1 Н, с).

Приготовление 13

К суспензии пентахлорида фосфора (4,б г) в метиленхлориде (40 мл) добавили 4.5-ди- ацетокси-2-пиридинкарбо новую кислоту (4,5 г) при с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при -18 -12°С. К реакционной смеси добавили диизопропиловый эфир (80 мл) при температуре ниже 0°С. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли диизопро- пиловым эфиром и высушили над пентоксидом фосфора, получив 4,5-диацетокси-2-пиридин- карбонилхлорид гидрохлорида (5,15 г).

ИК-спектр (нуйол): 1790, 1750, 1615см

Приготовление 14

К раствору N-метилпиперззинэ (300 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавили по каплям раствор 3,4-диацетоксибензоилхлори- да (924 мг) в метиленхлориде (4 мл) при 0°С. а затем к смеси добавили триэтиламин (364 мг).

Смесь перемешали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили ледяную воду (10 мл), и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле (20 г) элюент:хлороформ-метанол (25:1) и получили в результате Т-метил-4-{3.4- диацетоксибензоил)пиперазин (470 мг) в виде вязкого масла.

ИК-епектр (нуйол): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505

ЯМР-спек-тр (ДМСО-de, (5): 2,16 {ЗН, с). 2,26 (6Н, с). 2,1-2,4 (4Н, м), 3.1-3,6 (4И. м), 7,31(ЗН.с).

Приготовление 15

Суспензию 2-метоксикарбонил-4-гид- рокси-5-бензилоксипиридина (18,15 г) в N- метилпиперазине (21,04 г) нагревали до ЮО°С в течение 3,5 ч. Полученный вязкий раствор охладили до комнатной температуры, разбавили смесью хлороформа (270 мл) и метанола (30 мл) и подвергли колоночному хроматографированию на силикагеле (800 г). Элюат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографиро- вания на силикагеле (600 г). Чистые фракции упарили в вакууме и остаток измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, получив в результате 1-метил-4-(4-гидрокси-5- бензилокси-2 пиридилкарбонил)пиперазин (3,99 г).г

ИК-спектр (нуйол): 1645, t610. 1540,

1505 см

ЯМР-спектр (ДМСО-de. ф 2,18 (ЗН, с), 2,30(4Н, м), 3,51 (4Н, м), 5,16(2Н, с), fi,88(1H, с), 7,3-7.6 (5Н.м), 8,02 (Ж, с).

Приготовление 1.6.

5К раствору 1-метил-4-(3,4-диэцетоксибензоил)пиперазина (295 мл в метаноле (3 мл) добавили насыщенный раствор карбоната калия в метаноле (6 мл), и смесь перемешали при комнатной температуре в

10 течение 30 мин. Смесь влили в ледяную воду и отрегулировали,до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола .(20:1 по объему), и

15 органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата и получили в результате 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензо20 ил)пиперазин (71 мг) в виде белого кристалла.

Точка плавления: 222-225°С. ИК-спектр (нуйол): 3160, 1590, 1530см 1 ЯМР-спектр {ДМСО-ds, 5): 2,20 (ЗН, с),

25 2,2-2,4 (4Н, м), 3,3-3,6 (4Н, м), 6,6-6,8 (ЗН, м). 8,7-9,4 (2Н, шир.). Приготовление 17

К раствору 1-метил-4-(4-гидрокси-5-бен- зилокси-2-пиридилкарбонил-пиперазина

30 (4,71 г) в метаноле (300 мл) добавили 10% пзлладиевоугольный катализатор (2,35 г) в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении а течение 20 мин. После удаления катализатора путем

35 фильтрации фильтрат упарили досуха, Остаток перекристаллизовывали из метанола, получив в результате 1-метил-4-(4,5-ди- гидрокси-2-пиридилкарбонил)пиперазин (1,32 г),

40 Точка плавления: 120-123°С

ИК-спектр (нуйол): 1630, 1545см 1 ЯМР-спектр (D20, (5): 2,51 (ЗН, с), 2,85 (4Н, м), 3J2 (4Н, м), 6,67(1 Н, с). 7,71 (1Н, с). П р и м е р 1. 7/3 -Амино-3-{М,Ы-диметил45 М-{ 5 гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил /метил}аммонио}метил-3-цефем-4-кар бокслатдигидрохлорид(181 мг) суспендировали в смеси воды (7,2 мл) и тетрагидрофу- рана (3.6 мл) и отрегулировали до рН 5

50 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К полученному раствору добавили по частям раствор 2-(5-амино-1,2,4-тиадиа- зол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-метилэтоксиимино) уксусно-метансульфонового ангидрида (син55 изомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при 15°С, и смесь перемешали в течение часа при 15°С и рН 4,0-6,0. После выпаривания в вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду (30 мл). Водный раствор от- регулировйли до рН 1,0 однонормальной

хлористоводородной кислотой и профильтровали дли удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подвергли хроматогра- фированию на приборе Диайон НР-20 (15 мл) и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7 /Н2-(5-амино-1,2,4-тиадиэзол-3- 1 -кэрбокои-1 -метилэто ксиимино)аце тамидо-3 -Ы,М-диметил-1М-{ 5-гидрокси-4-о ксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммо нио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер)(124мг).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600см 1

ЯМР-епектр (D20 - МаНСОз, 5): 1,56 (6Н, с), 3,03 (ЗН, шир. с}, 3,10 (ЗН. шир. с), 3,44 (2Н, АВк, t - 18 Гц), 4,1-5,0 (4Н, м), 5,37 (1Н. д. . 5 Гц), 5,88 (1Н, д, I 5 Гц), 6,76 (1Н, с). 7,71 (1Н, с).

. П р и м е р 2. 7/3-Амино-3- М,М-диметил- М-{(5-п.1Дрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4-кар боксилатдигидрохлорид (181 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (9,1 мл). К суспензии добавили - (триметилсилил)ацетамйд (788 мг), и смесь перемешивали при 35°С в течение 30 мин и охладили до 5°С. К полученному раствору добавили раствор 2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбоксм -1 -метилэтоксиимино) уксусно-метансуль- фонового ангидрида (син-изомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь подогрели до 20°С и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат (200 мл) и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацета- том и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок суспендировали в воде (40 мл) и отрегулировали до рН 1 оно- нормальной хлористоводородной кислотой. После удаления нерастворимых каналов путем фильтрации фильтрат подвергли хрома- трграфированию на приборе Диайон НР-20 (15 мл), и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и полумили в результате 7 ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол)3- ил(-2-( 1 -ка рбокси-1 -мети лэтоксиимино)а це тамидо -3- 1Ч,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4- ,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио}метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер) (120мг).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600см 1,

П р и м е р 3. Аналогично тому, как в примерах 1 и 2 были получены следующие соединения:

(1)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3- Ч,М-димети

л-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропирид ин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир., 1765, 1650,1600см 1

(2)7 ft -{2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2- трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета мидо -3-{М,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-ок СО-1.4-дигидропиридин-2-ил)метил)аммон

0 иоЗметил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир), 1780, 1730, 1675, 1613 см-1

(3)7 ft (2-формамидотиазол-4-ил)-2- 5 метоксииминоацетамидо)-3-{М,М-диметил

-М-{2--(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)-этил}аммонио метил-3-цефем-4- .карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3200 (шир,), 1772, 0 1670. 1608см 1.

(4)7 / (5-эмино-1,2,4-тиэдиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- 1-{2- -г идрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)- этил}-1-пирролидинио метил-3-цефем-4-ка

5 рбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1765, 1663 (пл.), 1620см 1.

(5)7ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам

0 идо -3-1- 2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670, 1620 (шир.) .

5 (6)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам ,Ы-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-ок со-1,4-дигИдропиридин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо0 мер).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775, 1670,1615см 1..

(7) (5-амино-1,2.4-тиадиазол-З-ил) 2-MeTOKCHHMHHoa4eTaMHflo -3- N,N-flHMeTH

5 л-М-{2-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-к арбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл.). 1610см 1.

0 (8) 7/ -2-2(2-формамидотиазол-4-ил)-2- (1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиим ино)а цетамидо -3-{Ы, Ы-диметил-М-{2-(5-гид рокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)эти л)аммонйо метил-3-цефем-4-карбоксилат

5 (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1720. 1б85(пл,), 1668, 1605см 1.

(9) (2-формамидотиазол-4-ил)-2-{1- трёт-бутоксикарбонил-1-метилэтоксииино) ацетамидо -3- М,М-диметил-Ы-{(5-гидрокси

-4-ОКСО-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам монио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780. 1720. 1675,1611см 1.

(10) 7 ft -{2-{2-аминотиэзол-4-ил)-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-{Ы,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил)метил}эммонио}ме тил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр {нуйол): 3300 (шир.), 1750. 1730, (пл.), 1667, 1608см 1.

(11)(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидоКНМ,Диметил-М-{2-( 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2- ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбок силат {син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): .3250 (шир.), 1770, 1660, 1705см 1.

(12)7 fi (2-аминотиэзол-4-ил)-2-(1- трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимин о)эцетамидо -3-|ХМ-диметил-1Ч-{2-{5-гидро кСи-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил}

: аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1720, 1662, 1608см 1.

(13)7/ -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1- трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиамин о)ацетамйдо -3- ЬШ-диметил-М-{(5-гидрок си-4-оксо-1,4-дигидролиридин-2-ил)метил} аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир.), 1775, 1720, 1672, 1608см .

(14)7 ft -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметрксииминоацетамидоКНМ,М-ди метил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридйн-2-ил)метил}аммонио}метил-3-цеф ем-4-карбоксидат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл.), 1600см 1.

(15)7/J -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кэр- бокси-1-метилэтоксйймино)ацетамидо}-3- М,Ы-диметил-М-(2-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил- З-цефем-4-кэрбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир,), 1770, 1665,1610см 1.

(16)7 (2-эминотиазол-4 Ил}-2-{1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)эцетамидо}-3-{ М,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1.4-ди гидропиридин-2-мл)метил аммонио}метип}- З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607см 1

(17)7 / -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3 - ил)-2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо}-З.М-диметил-{(5-гидрокси-4-окс

о-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммони о метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлор ид (син-изомер).

ИК-спектр {нуйол): 3450-3150 (шир.), 5 2650, 1770, 1670, 1610см 1

(18) Сернокислая соль 7 (5-амино- 1,2,4-теадиазол-3-ил)-2-{1-карбокси-1-мети лэтоксиимино)зцетамидо -3-{М,М-диметил -Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропириди 0 н-2-ил)метил}аммонио -метил-3-цефем-4-к арбоксилата (син-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир.), 2650 (шир.), 1780, 1692, 1615. 1558, 1529 .

5 (19) 7/3 -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо -3- 1-метил-4-4,5-дигидрокси-2-пи ридилкарбонил)-1 -пиперазинио метил-3-ц ефем-4-карбоксилат (син-изомер). 0 ИК-спектр (нуйол): 1770см 1

(20)7 /3 -{2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперазинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

5ЯМР-спектр (AMCO-de, (5): 2,87 (ЗН, с),

2,9-3,05 (4Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 3,87 (ЗН, с), 5,16(1Н,д,1 5Гц), 5,74 (1Н, дд, I 8 Гц и 5 Гц), 6,7-6,9 (ЗН, м), 7,35 (1Н. с). 8,46 (1Н, с), 9.1-9,5 (2Н, шир,), 9,59(1 Н, д, 1 8 Гц), 12,50

0 (1Н,с).

(21)7 / (5-амино-1,2,4-тиадиазол)9- ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3 1-мет йл-4-(4,5-гидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио -метил-3-цефем-4-карбоксил

5 ат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1610, 1530, 1650см 1,

(22)7 / -{2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2- трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета

0 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензо- ил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4- кар- боксилатгидрохлорид (син-изомер)

ЯМР-спектр (ДМСО-de. и): 1,40 (9Н, с),

5 3,10 (ЗН, шир. с), 3.20-3.80 (ЮН), 4,55(2Н, с),

4,90-5,15 (2Н, м), 5,18 (1Н, д, 5 Гц), 5,68

(1Н, дд, I 5 Гц, 8 Гц), 6,50-6,93 (ЗН, м). 6,73

(1Н, с). 8,48 (1Н, с)

(23)7(3 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- 0 ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4(4,5-дигидрокси-2-пиридилкаронил)-1-пипе

разинио метил-3-цефем-4-карбоксилат

(син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3280, 1770, 1615, 5 Т540СМ 1,

(24)7 - 2-{2-зминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3-{1-метил-4- (3,4-ди- гидрбкеибензоил)-1-пиперазинио метил-3 -цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610, 1525см 1,

(25) 7/ -{2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3-{1-метил-4-{4,5-диги дрокси-2-пиридилкарб.онил}-1-пиперазини о -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер).

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1530 см 1,

{26} 7 /Н2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-{ 1 -метил-4-(3,4-дигидроксибензоил}-1 -пи перазинио метил 3-цефем-4-карбоксилатд игидрохлорид (син-изомер)

. ЯМР-спектр СЦМСО-de, 5): 1.41 (9Н, c)t 3,15 (ЗН, с), 3,20-4,30 (ЮН), 4,63 (2Н, с), 5.33 (1.Н, д, t 5 Гц), .5,88(tH. дд. I 8 Гц), 5 Гц), 6,63-5,95 (ЗН. м), 6,95 (1Н, с), 9.80 (1Н, д. I - 8 Гц),

(27)7 /5 -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидоКН1-метил

-4н(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио метил-3-цефем-4-карбокси лат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3300,1770,1610см 1,

(28)7 - 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-йл)- 2-карбоксиметоксииминоацетамид о -3- 1- метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пипера зинио метил-3-цефем-4-карбоксияат (син- изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1600, 1620 ,

(29)7 ft (2-формамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(4,5- дишдрокси-2-пиридилкарбонйл)-1-пипера зинио -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер)

ЯМР-соектр (daO-NaHCOa, 5): 3,22 (ЗН, с), 3.30-4,30 (ЮН), 4,05 (ЗН, с), 5,38 (Ж, д, I .- 5 Гц), 5,86 (1Н. д, I - 5 Гц), 6,73 (1Н, с), 7.46 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 8,53 (1Н, с),

$0) 7 /3 (5-амино-1,1,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксии.миноацетамидо -3- 1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарб онил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-кар боксилат (син-изомер)

. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1660, 1600см 1,

(31)7/3 -{2-{2-аммнотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидо -3-{1-(метил -4-(4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилэт (син-иэомер)

ИК-спектр (нуйол): 1770. 1660, 1610, 1525см 1,

(32)7 ft -{2-(2-аминотиазоя-4-ил)-2-кар- боксиметрксииминоацетамидо -3- 1-метил 4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперэзи- нио метил-3-цвфем-4-кар6оксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1520см 1.

П р и м е р 4. (1) К суспензии 7/ -{2-(2формамидотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикар бонилметоксиииноацетамидо -3-{М,Ы-диме тил-Ы(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4 -карбоксияата (син-изомер) (0,70 г) а метаноле (35 мл) добавили концентрированную гидрохлористую кислоту (0,53 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавили водой (50мл) и выпарили метанол при пониженном давлении. Полученный в результате водный раствор отрегулировали до рН 1,0 и подвергли колоночному хроматографировз- ,нию на приборе Диайон НР-20 (50 мл). Колонку промыли водой и осуществили

элюирование 40% водным раствором изо- пропанола. Фракции, содержащие целевой продукт в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизировали и в результате получили (2-аминотиаэол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо|-3-{М,М-диметил-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил}аммонио метил- 3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер)(0,53г). ИК-спектр (нуйол): 3330 (шир.), 1750,

1730, (пл.), 1667. 1608см 1

ЯМР-спектр (D20-NaHC03. 3): 1,50 (9Н, с), 2.97 (ЗН, шир. с), 3,06 (ЗН, шир. с), 3.2-4,2 (4Н,м),4,36(2Н,шир.с),4.65(2Н,с).5,35(1Н, д, I - 5 Гц), 5,86 (1 Н. д, I 5 Гц). 6.73 (1Н, с),

7,00 (1 Н, с). 7,73(1 Н; с)

Аналогично тому, как в примере 4 (1), были получены следующие соединения:

(2)7 (2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3- М.Ы-диметил-Ы-{2-(

5-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-1,4-ди гидропиридин-2- ил)этил}аммониоЗметил-3-цефем цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1660. 1705см 1

ЯМР-спектр (О2СМ аНСОз. 5): 3,10 (ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 3.0-4,2 (6Н, м). 4,5-4.9 (2Н, м), 5.33 (1 Н, д, I 5 Гц), 5,80 (1 Н, Д, I 5 Гц), 6.50 (1Н,с), 6,95(1Н,с).7.51(1Н, с),

(3)7/ (2-аминотиазол-4-ил}-2-(1-трет- бутоксикарбонил-1 -метилэтоксиимино)аце

тамидо -3- М,Н-диметил-М-{2-(5-гидрокси-4 -оксо-1,4-дигидропириДин-2-ил)этил}аммо нио метил-3-цефем-4-карбоксилат {син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770. 1720,1662,1608см 1

ЯМР-спектр (020-№НСОз,): 1,50 (15Н, с), 2,10 (ЗН, с), 2.17 (ЗН, с), 3,0-4,2 (6Н, м). 4.6-5.0 (2Н, м). 5,36 (Ж, д. -5 Гц). 5,83 (1Н,

д, I 5 Гц), 6,50 (1Н, с). 6,93 (1Н, с), 7,56 (1Н.

с),

(4)7 / (2-аминотриэзол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимин

о)эцетамидо -3- 1М,Ы-диметил-М-{(5-гидрок

си-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}

аммонио мет,ил-3-цефем-4-карбоксилат

(син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир.), 1775, 1720,1672,1608см 1

ЯМР-спектр (ОзО-МаНС Оз. 5): 1,45 (96. с), 1,55 (6Н, с), 2,96 (ЗН. с), 3,05 (ЗН, с), 3,25- 4,2 (4Н,м), 4,36 (2Н, шир. с), 5,35 (1 Н. д, I 5 Гц), 5,85 (1 Н, д, I - 5 Гц), 6,72 {1 Н, с), 6,95 (1 Н, с), 7,71 (Ж, с),

(5)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил}- 2-метоксииминоацетамидо -3-{НЫ-димети л-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-Дигидропирид ин-2-ил)метил}аммонио}метил-3-цефем-4-к арбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (иуйол): 3250 (шир.), 1765, 1650,1600см 1

(6)7/3- 2-(5-змино-1.2,4-тиадиазол-3-ил}- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам ,1М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4-кэрбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл,), 1600см 1,

(7)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-метоксииминоацетамидо}-3- Н2-(5-гидр окси-4-оксо-1,4-дигидропмридин-2-ил)этил }-1-пирролидинио метил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1765. 1663 (пл). 1620см 1,

(8)7 Д 2-{5-амино-1,2.4-тиадиазол-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилзтоксиимино)ацетам идо -3- 1-{2-{5-гидрокси-4-оксо-Т,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (еин-изомер).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670-1620 (шир. ),

(9)1ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилзтоксиимино)ацетам идо}-3-{1 Ы-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-ок со-1,4-д1/1гидропирйдин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775, 1670,1615см 1;

(10)7/Г - 2Ч5-аминО 1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-{М.М-ди метил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}аммониоЗметил-3-цефе м-4-кэрбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.). 1770, 1670 (пл.), 1610см 1,

(11)7 /J -{2-)2-аминотиазол-4-ия)-2-кар- 6оксиметоксииминоацетамидо -3-{Ы -ди

метил-Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 5 1662 (пл.), 1600см 1,

(12)1ft -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1 -метилэтоксиимино)ацетамидо}-3- N,N-AHM6THO-N-2T{(5-rHflpOKCM-4-OKCo-1.4-fl игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил0 З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1665,1610см 1,

(13) -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо - М

5 ,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-диги дропиридин-2-ил)метил}аммонио метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607см 1.

0 П р и м е р 5. К суспензии 7/Ј- 2-{2-фор- мамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета -(1 -метил-4-(3.4-дигидрокси бе нзои л )-1-пиперазинио -метил)-3-цефем-4-карбок силата (син-изомер){1,52 г) в метаноле (9 мл)

5 добавили концентрированную хлористоводородную кислоту (1,92 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор влили в ледяную воду (40 мл), и смесь отрегулировали до рН 2

0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сконцентрировали в вакууме для удаления метанола. Концентрат отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и под5 вергли хроматографированию на приборе Диайон (40 мл), причем осуществили элюирование 40% водным раствором изо- пропилового спирта. Элюат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив

0 в результате 7/3 -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- мето к сии м инсацета мидо}-3- 1-мети л-4-(3,4 -дигидроксибензоид)-1-пиперазинио -мет ил-З-цефемМ-карбоксилат (син-изомер) (548 мг).

5ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610.

1525см 1

ЯМР-спектр tAMCO-de, 5): 3,07 (ЗН, с), 3,3-3,6(4Н,м), 3,7-4.0(6Н, м), 4,1 и5,05(2Н, м), 5,11 (1 Н, д. I - 5 Гц), 5,65 (1Н, дд, 1 8 и 5

0 Гц), 6,71 (1 Н. с), 6,7-6,9 (ЗН, м), 9,49 (1Н, д, I 8 Гц).

Пример 6. Аналогично тому, как в примере 5, были получены следующие соединения:.

5 (1) 7/ -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- 1-метил-4-(4,5- ди- гидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперази нио -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610. 1530см 1

ЯМР-спектр (D20-NaHCO3. 3): 3,20 (ЗН, с), 3,30-4,20 (ЮН), 4,01 (ЗН, с), 5,36 (1Н, д, I - 5 Гц), 5,85 (ГН, д, I - 5 Гц). 6,73 (1Н, с), 6,97 (1Н,с), 7,63(1Н,с),

(2) 7/3 -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бу- токсикарбонилметоксииминоацетамидо -3 -{1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пип еразинио метил-3-цефем-4-карбоксилатди гидрохлорид (син-изомер)

ЯМР-спектр (ДМСО-de, 5): 1.41 (9Н, с), 3,15 (ЗН, с), 3,20-4,30 (ЮН), 4,63 (2Н, с), 5,33 (1 Н, д, i 5 Гц), 5,88 (1Н, дд. J 8 Гц, 5 Гц), 6,63-6,95 (ЗН, м), 6,95 (1 Н, с), 9,80 (1 Н, д, I - 8 Гц).

Пример. К суспензии 7/К -{2-{2-ами- нотиазол-4-ил)-2-трет-бутаксикарбонилме токсииминоацетамидо -3-{М,М-диметил-М-{ (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2- ил)метил}зммонио метил-3-цефем-4-карбо ксилата (сии изомер) (0,54 г) в анизоле добавили по каплям трифторуксусную кислоту (8 мл) при охлаждении на льду с перемешиванием. После перемешивания при температуре окружающей среды смесь влили в диизопропиловый эфир (100 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли дии- зопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении. Осадок растворили в воде (30 мл) с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой. После удаления осажденных материалов, водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон НР-20 (50 мл). Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола, Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7 (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксиимино8цетамидо -3- ММ-диметил-М-(5-гидрокеи-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил}аммониоЗметил- З-цефем-4-карбоксилат (син-иэомёр){0,28 г)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл.), 1600см 1

ЯМР-спектр(020-ЫаНСОз,): 3,00 (ЗН, с), 3,07 (ЗН, с). 3,40-3,94 (2Н. АВк, I 18 Гц), 4,1-5.1 (4Н, м), 4,45 (2Н, шир. с), 4.60 (2Н, с), 5,35 (1 Н, д, 1 - 5 Гц), 5,86 (1 Н, д, I 5 Гц). 6,75 (1Н, с), 6,93(1 Н, с), 7,70(1 Н, с).

Аналогично тому, как в примере 7 (1), были получены следующие соединения:

(2) 7 /Ј{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо}-3-{ М,М-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил- З-цефем-4-карбоксилэт (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770,

1665,1610см 1

ЯМР-спектр (DaO-NaHCOa, d): 1,50 (6Н,

С). 3,10 (ЗН, с). 3,17 (ЗН, с), 3.0-4,2 (6Н, м),

4,6-5,0(2Н,м). 5,35(1 Н. д, I 5 Гц), 5,81 (1Н.

Д. Гц), 6,50 (1Н, с), 6,91 (1Н,.с), 7,55(ГН,

с),

(3) 7 -{2-(2-аминотиазол-4-ил}-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3- 0 М,М-диметил-Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди

гидропиридин-2-ил)метил}метил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662,

1607 см-1 5 ЯМР-спектр (DzO-NaHCOa, д): 1.50 (8Н,

с), 2,98 (ЗН, с). 3.70 (ЗН. с), 3,25-4,25 (4Н, м),

4,42 (2Н. шир. с), 5,35 (1Н, д, I - 5 Гц). 5,83

( Н, д, I - 5 Гц), 6,74 (1 Н, с). 6,90 (1 Н, с). 7,72

(1Н,с), 0 (4) 7/3 -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил}2Ч1-карбокси- -метилэтоксиимино)ацетам

идо -3-{Г Щ-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо

-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}эммонио

метил-3-цефем-4-кэрбо1ссилат (син-изомер) 5 ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770,

1670 (пл.), 1600см 1,

(5)(5-аминЬ-1,2,4-тиадиазон-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо -3-{1-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро

0 пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770. 1670-1620 (шир.) см 1.

(6)7jS- 2-(5-амино-1,2,4-тиэдиазол-5-ил)- 5 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам

Mfloj-3- N,N-flHMeTnn-N-{2(5-rnflpOKCH-4-oK со-1,4-дигидролиридин-2-ил)этил}эммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775,

0 1670, 1615см: .

При-мёр 8. К суспензии 7/ -{2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилме токсииминоацетамидо -3- 1-метил-4-(3,4-д игидроксибензоил)-1-пиперазинио метил5 3-цефем-4 карбоксилатдигидрохлорида (син-изомер) (1,35 г) в дихлорметане (5,4 мл) и анизоле (1,3 мл) добавили по каплям трифторуксусную кислоту (4 мл) при 25°С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при

0 той же самой температуре. Реакционную смесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали. Осадок рас- теорилй.в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната на5 трия. Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон НР-20, использовав в качестве элю-, ента 15% водный раствор изопропилового спирта. Конечные фракции лиофилизирова- ли. получив в результате (2-аминотиа

зол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетам идо -3- 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил) -1-пиперазинио метил-3-цефем-4-кзрбокси лат (син-изомер) (320 мг)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1520см 1

ЯМР-спектр (D20-NaHC03, ): 3.15 (ЗН, с), 3,20-4,30 ЦОН), 4,55 (2Н, с), 4.60-5,00 (2Н, м). 5.32 (1 Н, д, J 5 Гц), 5,82 (1Н, д, J 5 Гц), 6,80-7,10 (ЗН, м). 6,90 (1Н, с).

П р и м е р 9. К однонормальной хлори- стоводородной кислоте добавили 7/ -{2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси -1-метилэтоксииммно)ацетамидо -3- М,М-д иметил-г4-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро лиридин-2-ил)метил}аммонио метмл-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер) (2,2 г). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 3 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством и холодной воды и высушили при пониженном давлении, в результате чего получили 7/3 (5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-{1 -карбокси-1 -метил-этоксиимино) ацетамидо -3- М.М-дмметил-М-{(5-гидроксй -4-ОКСО-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам монио метмл 3-цефем-4-карбоксилатгидро хлорид (син-изомер) (1,1 г).

ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир.), 2650, 1770. 1670, 1610см 1.

П р и м е р 10. К смеси воды (22 мл) и ацетона (22 мл) добавили 7 / -{2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-мети лэтоксиимино)-ацетамидо -3- М,Ь1-диметил (5-гидрокси-4-оксо-1.4-дигидропириди н-2-ил)метил}зммонио метил-3-цефем-4-ка рбокеилат(син-изомер)(2,20г). Кполученног му в результате раствору добавили 97% сер- ную кислоту (0,699 г). Раствор перемешивали в течение 6,5 ч при 25-30°С. Полученные в результате кристаллы отфиль- тровали, промыли смесью воды (9 мл) и ацетона (9 мл) и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль (2.1.7 г) 7 / 2-(5-амиио-1,2,4-тиадиазол-3- йл)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо -3- М,1М-диметил-М-{(5-гидрокеи-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио метил-3 цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

Точка плавления: 145°С (с разложени- ем)

ИК-спектр (нуйоя): 3450-3150 {шир.). 2650 (шир.). 1780, 1692, 1615. 1558, 1529 см.

Ф о р м у я а и з о б р е т е н и я

Способ получения цефемовых соединений формулы I

ЪФаЪ$

-Rl

соос

где R - амино- или защищенная аминогруппа:

г-МилиСН;

Ra - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил,

R3 О

± i -N-A

СГ

N

Н

jg

п- группа формулы

где Яз и R4 - каждый низший алкил, или Ra и R4 связаны вместе, образуя Сз-Се-алки- лен,

А - низший алкилен;

RS - гидроксилькая или защищенная гидроксильная группа,

или FP-группа формулы

--7

-N()N-CO-0-R

8

ifгде Re - низший алкил;

R и Re - каждый гидроксильная или защищенная гидроксильную группу:

Y - N или СН.

или их солей, отличающийся тем. что соединение формулы И

H2NT-VS ©

0 N-r-CH -R t.

®соо

где R имеет указанные значения,

или его реакционно-способное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы 1Н

е-соон

П

N

о-я2

где Ri, Ra и Z - каждый имеет указанные значения,

или его реакционно-способным производным по карбоксильной группе, или его солью, и, в случае необходимости, соединение формулы I, в котором RI - защищенная аминогруппа, или его соль, подвергают ре- экции удаления аминозащищающей группы, или соединение формулы I, в котором Ra -защищенный карбокси (низший) алкил, или его соль, подвергают реакции удаления карбоксизащищающей группы, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

39

Приоритет по признакам: 06,06.88. При R - группа формулы:

Я © i -NJ-A

R

-6N

Н

Z, Ri, Ra, Ra, и RS имеют указанные в формуле изобретения значения.

Соединение примера

, 17

Скорость нагревания: 10 К в минуту

Высокоплавкая форма

Единый пик с точкой

-.о,

плавления 133 С; энтальпия плавления: 100 дж/г

чО,

2, Пик при 78°С (слабый)

пик при 107°С; энтальпия плавления:

55дх/г

183148440

Z, Ri, R2, Re, R и Rg имеют указанные в формуле изобретения значения.

Скорость нагревания: 3 К в минуту

Единый пик с точкой

lOx

плавления 132 С; энтальпия плавления: 99,1 дж/г

,

I Иикцрй54 С (очень слабый; эндотермический)

Д

при 104 С, точка плавления Ю2°С, энтальпия плавления 52 дж/г 3. Эксотермическая форма основной линии путём выкристаллизании расплавленного при 104°С вещества эндотермический пик

при 131°С; точка плавления: 130°С; энтальпия плавленая: 52 дж/г