Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или их аддитивных солей с кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07D501/22 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефа- лоспоринового ряда, а именно 7-заме- енных 3-винилцефалоспоринов или их аддит ивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве противомикробных агентов в медицине.

Цель изобретения - получение ноых антибиотиков цефалоспоринового яда, обладающих улучшенными свойст-- ами. . ,

Пример 1. К раствору 48 г бензгидрилового сложного 7- -(4-бром-2-оксииминоацетамидо)-3-ви- нил-3 цефем-4-карбоновой кислоты в 200 МП Н,Ы-диметилацетамида добавляют 7,0 г тиоьючевины при 5°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вьтивают в 3%-ный водный раствор бикарбоната натрия (2 л) и добавляют в смесь 150 г хлорвда натрия. Осадок собирают фильтрованием и затем растворяют в смеси 200 мп ацетона и 500 МП этилацетата. Отделившийся органический слой промьшают водным раствором хлористого натрия и затем выпаривают. Полученный остаток собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме,. получая бенз- гидриловый эфир (2-аминотиазол -4-Ш1)-2-оксииминоацетамидо -3-ви- нил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, син изомер (16,9 г), т.пл. 133-136 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3200; 780i 1720, 1670; 1610.

Я 1Р-спектр (DMCO-dt) 3,75 (2Н, м)-, 5,2-6,1 (4Н, м);. 6,67 (ГН, с); 6,75 (1Н, м); 7,00 (1Н с); 7,20 (2Н, м); 7,34 (ЮН, м); 9,50 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 2. Следующие соединения получают аналогично примеру 1,

1)ВЬ Этоксикарбонилоксиэтш1овый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кисдоты (син-изомер).

ИК спектр (нуджол), см : 3300; 1780; 1750; 1670.

ЯМР-спектр (DMCO-d j) , сГ J 1,17 (ЗН, т, Гц); 1,50 (ЗН, д, Гц); 3,75 (2Н, м); 4,13 (2Н, к, Гц); 5,1-6,0 (4Н, м); 6,63 (1Н, с); 6,7- 7,3 (4Н, м); 9,45 (1Н, д, Гц); 11,33 (1Н, с).

2)трет-Бутоксикарбонилметиловьш эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-ок

сииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер ). ИК-спектр (нуджол), см 3300; 3170; 1780; 1730; 1665; 1620.

3)DL-1-Пропионилоксиэтиловый эфир 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидоЗ-3-винил-З-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), 3300; 3200; 1780; 1765; 1720; 1710; 1660; 1630.

4)Пивалоилоксиметиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими- ноацетамидо -3-винил-3-цефем-4-кар5 боковой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол),см : 3400; 1785; 1750; 1670; 1615; 1530; 1310; 1220.

5)Пальмитоилоксиметиловый эфир 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-окси- иминоацетамидЬ -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер).

Ж-спектр (нуджол),см : 3300; 1775; 1670; 1615; 1530; 1305; 1210.

6)(5 -Метил-2-оксо-1 ,3-диоксол-4- -йл)метиловьй эфир 7-С2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо - -3 ВИнил-3-це.фем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300; 1812; 1772; 1730; 1668; 1611.

7)Фталид-3-иловый эфир (2- -аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет- амино -3-винил-3-цефем-4-карбоновой

5 кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200 (шир. пик); 1772 (тир. пик); 1728 (плечо); 1660, 1620.

8)Карбоксиметиловый эфир 0 (2-аминотиазол-4- ил)-2-оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоно-вой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), 1765 (шир.); 1720, 1660 (шир.).

45 9) Натриевая соль 7- 2-t2-aMHHO- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо - -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), 3200;

50 1760; 1660; 1600.

П р и м е р 3. Бензгидриловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидо -3-винил-З-цефем- 55 -4-карбоновой кислоты (син-изомер 68р5 г) добавляют по частям к смеси 60 мл 2,2,2-трифторуксусной кислоты и 60 мл анизола при . Затем смесь перемешивают при 5° в течение

0

5

313

1 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к 1,5 л диизопропилового эфира. Осадок собирают фильтрацией. Затем растворяют в смеси 100 мл тетра- гидрофурана и 100 мл этилацетата и раствор экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Полученный водный слой подкисляют до рН 5,0 10%-ной соляной кислотой, промывают этилацетатом и затем хроматографиру- ют на окиси алюминия. Элюирование проводят с помощью 3%-ного водного раствора ацетата натрия и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После подкисления до рН 6,0 10%-ной соляной кислотой водныый раствор снова хроматеграфируют на активированном костном угле. Злюирование осуществляют 20%-ньгм водным ацетоном отобранные фракции концентрируют в вакууме и затем лиофилизуют, получая натриевую соль (2-аминотиазол- -4-ил)-2-оксииминоацетамидоJ-3-винил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер, 14,4 г), которая разлагается начиная с 220 С.

ИК-спектр (нуджол), 3200; 1760; 1660; 1600.

ЯМР-спектр (),: 3,67 (2Н, с) 5,2-5,7 (ЗН, м); 5,83 (1К, д, Т 5 Гц); 6,8 (Ш, м), 7,0 (1Н, с).

П р и м е р 4. I-DL-ИОДЗТИЛОВЫЙ эфир этилкарбоната (22 г) по каплям добавляют к раствору 15 г натриевой соли (2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидоj-3-винил-З-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер) в N,N-димeтилфopмaмидe (120 мл при 5-7°с). Смесь перемешивают при в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 200 мл этилацетата и затем фильтруют. Фильтрат промывают водой и водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают этилацетатом и высушивают в вакууме, получая DL-1-этоксикарбо- нилоксиэтиловый эфир (2-амино- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ- -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисло

ты, син-изомер, 7,4 г, т.пл. 126- 130°С.

ИК-спектр (нуджол), 3300; 1780; 1750; 1670; 1620.

ЯМР-спектр (DMCO-d), (/: 1,17 (ЗН, т, Гц); 1,50 (ЗН, д, 1 6 Гц); 3,75 (2Н, м); 4,13 (2Н, к, Гц); 5,1-6,0 (4Н, м); 6,65 (1Н,

о

Q

5

5

0

5

с); 6-7,3 (4Н, м); 9,45 (1Н, д, 1 8 Гц); 1,33 (IH, с).

Пример 5. Карбонат цезия (2,06 г) добавляют к раствору 5 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-окси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер) в 50 мл М,1 1-диметилацетамида при 25 С.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают на ледяной бане. К этой охлажденной смеси добавляют 1-DL-иодэтиловый эфир этилкарбоната (9,2 г) сразу, одной порцией. Смесь перемешивают в течение 40 мин при . К реакционной смеси добавляют 300 мл этилацетата, после чего ее фильтруют. Фильтрат промывают дважды водой и солевым раствором, обрабатывают активированным костным углем и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме остаток промывают диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе, получая DL-1- -этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7- - 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксии1чи- ноацетамидо -3-винил-3-цефем-4-кар- боновой кислоты, син-изомер, 4,6 г, т.пл. 126-130 с.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1780-, 1750; 1670.

ЯМР-спектр (DMCO-dt), сГ; 1,17 (ЗН, т, Гц); 1,50 (ЗН, д, Гц); 3,75 (2R, м); 4,13 (2Н, к, Гц); 5,1-6,0 (4Н, м); 6,63 (1Н, с); 6,7- 7,3 (4Н, м); 9,45 (1Н, д, Гц);

11,33 (1Н, с).

I

Пример 6. Йодистый калий (4,0 г) добавляют к раствору 1,2 г трет-бутилхлорацетата в 50 мл N,N- -диметилацетамида; Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают. К фильтрату добавляют калиевую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-окси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер, 3,2 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь добавляют к смеси воды и этил- ацетата и доводят до рН 7,0 20%-ным во дным раствором карбоната калия. Вьщеленный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая трет- бутоксикарбонилметиловый эфир -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино-

513

ацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты, син-изомер, 2,0 г.

ИК-спектр (нуджол), 3300, 3170; 1780; 1730; 1665; 1620.

ЯМР-спектр (DMCO-dfc), сГ: 1,43

(9Н, с); 3,76 (2Н, к, Гц); 4,73 (2Н, с); 5,24 (1Н, д, ,0 Гц); 5,38 (Ш, д, Гц); 5,68 (1Н, д, Гц); 5,82 (1Н, д, и 8 Гц); 6,66 (Н, с); 7,03 (1Н, дд, и 18 Гц); 9,46 (Н, д, ,0 Гц).

П р и м е р 7. DL-1-Пропионилок- сиэтиловый эфир (2-аминотиазол- -4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-винил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер, 1,38 г) получают взаимодействием (2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер, 5 г) с DL-1-бромэтилпропионатом

(4,56 г) так же, как в цримере 5.

ИК-спектр (нуджол), см 3300; 3200; 1780; 1765; 1720; 1710; 1660; 1630.

ЯМР-спектр (DMCO-d ), сГ : 1,03 (ЗН т, Гц); 1,48 (ЗН, д, Гц);

2,38 (2Н, к, Гц); 3,53 и 3,97 (2Н, АВ к, Гц); 5,23 (1Н, д, Гц); 5,4 (1Н, д, Гц); 5,65 (1Н, д, Гц); 5,85 (1Н, дц, и 5 Гц); 6,67 (1Н, с); .6,83 (1Н, дд, и П Гц); 6,93 (1Н, к, Гц); 7,1 (2Н, шир, с); 9,43 (1Н, д, 1 8 Гц); 11,33 (Ш, с).

Пример8. 1,24 г пивалоилок- симетилового эфира (2-аминотиа- зол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-3-ви- нил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) получают взаимодейстни- .ем 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-окси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер, 3 г) с иодметилпивалатом (5,05 г) по методике примера 5, т.пл. 90-lOO c (разложение ).

ИК-спектр (нуджол), 3400;

1785; 1750; 1670; 1615; 1530; 1310; 1220.

ЯМР-спектр (QMCO-d, 1,14 (9Н с); 3,58 и 3,97 (2Н, АВ к, Гц); 5,24 (1Н, д, Гц); 5,39 (1Н, д, Гц); 5,7-6,0 (ЗН, м); 5,77 (1Н, д, Гц).; 6,70 (1Н, с); 6,83 (1Н, дд, Гц и 17 Гц); 7,1 (2Н, шир.

с); 9,49 (1Н, д, Гц); 16,24

рН, с).

П р и м е р 9. 1,86 г пальмитоил- оксиметилового эфира (2-амино- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3

5 0

5

о

Q

5

5

16

-винил-З-цефем-4-карбоновой- кислоты (син-изомер) получают взаимодействием 3 г (2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииминоацетамидеJ-3-винил-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер) с 4,13 иодметилпальмитата по методике, примера 5, т.пл. 90-105°С (с разложением) .

ИК-спектр (нуджол) ,см : 3300; 1775; 1670; 1615; 1530; 1305; 1210.

ЯМР-спектр (DMCO-d), /: 1,1-1,7 (26Н, м); 2,3-2,5 (2Н, м); 3,56 и 3,95 (2Н, АВ к, Гц); 5,21 (1Н, д, Гц); 5,37 (1Н, д, Гц); 5,7-6,0 (ЗН, м); 5,75 (Ш, д, 1 17 Гц); 6,66 (Н, с); 6,7-7,0 (1Н,м).

I

Пример 10. К раствору 2,0 г

калиевой соли 7-С2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2-оксиимин о апе т амидо -3-винил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) в 30 МП К,К-диметилацетамида добавляют 1,0 г 4-бромметил-5-ме- тил-1,3-диоксол-2-она (1,0 г) при охлаждении льдом и перемешивании.Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся смесь вьшивают в 200 МП этилацетата и ор ганический раствор промывают три раза водой. Вьщеленный органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на 50 г силикагеля и получают 0,62 г (5-метш1-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метилового эфира 7-С2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-3- -винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

НК-спектр (нуджол) , 3300; 1812, 1772-, 1730; 1668; 1611.

ЯМР-спектр (DMCO-dt), с/ : 2,17 (ЗН, с); 3,52 и 3,98 (2Н, АБ к, 1 17 Гц); 5,15 (2Н, с); 5,2о(1Н, д, Гц); 5,3 (1Н, д, Гц)j 5,63 (1Н, д, Гц); 5,76 (1Н, дд, 1 5 и 8 Гц); 6,63 (Ш, с); 6,83 (Н, дд, и 17 Гц); 9,42 (Ш, д, 1 8 Гц); 11,3 (1Н, с).

Пример П. 1,05 г фталид-3- -илового эфира (2-аминотиазол- -4-ил)-2-оксииминоацетамидо 3-ви- нил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер ) получают посредством взаимодействия калиевой соли -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- ацетамидо -З-линил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты (син-изомер, 1,0 г) с

0,9 г 3-бромфталида по методике примера 10.

Ж-спектр (нуджол) . 3200 (шир 1772 (шир.); 1728 (плечо); 1660,1620

ЯМР-спектр (ВМСО-а,),сЛ : 3,7 (2Н, м); 5,18 (1Н, д, Гц); 5,43 (1Н, д, Гц); 5,73 (1.Н, д, Гц); 5,83 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,75 (1Н, с); 6,7-7,2 (2Н, м); 7,66-8,0 (6Н, м);-9,87 (1Н, д, Гц).

Пример 12. 5,4мп трифторук- сусной кислоты добавляют к суспензии 1,8 г трет-бутоксикарбонилметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем -4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 4 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Смесь перемешивают, в течение 2 ч при той же температуре.

К полученному раствору добавляют диизопропиповьй эфир и смесь перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают диизо- пропиловым эфиром Осадок добавляют в смесь этилацетата и воды, и смесь нейтрализуют до рН 7,0 20%-ным водным раствором карбоната натрия при перемешивании. Выделенный водный слой подкисляют до рН -2,2 10%-ной соляной кислотой при охлаждении льдо Осадок собирают фильтрацией, промывают ледяной водой и высушивают над пятиокисью фосфора в вакууме, получая 0,73 г карбоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 1765 (шир.); 1720; 1660 (шир.).

ЯМР-спектр (DMCO-d(,), 3,76 (2Н к, Гц); 4,76 (2Н, с); 5,24 (1Н, д, Гц); 5,37 (1Н, д, Гц); 5,86 (Ш, д, Гц), 7,83 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,69 (Ш, с); 6,61-7,67 (ЗН, м); 9,50 (1Н, д, ,0 Гц).

Пример 13. К раствору I г DL-1-этоксикарбонилоксиэтилоБОго эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-окси- иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 50 МП этилацетата и 2 ми этанола добавляют 0,3 мл концентрированно соляной кислоты при охлаждении льдом Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0-3 С. К этому раствору добавляют 50 мл диизопропилового эфира, образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и высу

10

20

25

шивают на воздухе, получая 0,8 г DL- -I-этоксикарбокклоксиэтилового эфира гидрохлорида 7-t2-(2-аминотиазол-4- -ил )-2-оксииминоацетамидоЛ-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син- изомер) .

ИК-спектр (нуджол), см : 3100; 1780; 1750; 1640.

ЯМР-спектр (DMCO-d g), 1 , 23 (ЗН, т, Гц); 1,53 (ЗН, д, Гц); 3,75 (2Н, м); 4,20 (2Н, к, Гц); 5,0-6,0 (6Н, м); 6,83 (Н, с); 6,7- 7,2 (2Н, м); 9,7 (1Н, д, Гц); 12,5 (Ш, шир. с).

Пример Г4. К раствору 10 г бензгидрилового эфира 7- 4-бромацето- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты в смеси 70 мл хлористого метилена и 25 мп уксусной кислоты по каплям добавляют. 3,5 мл изоамилнит- рита при температуре от -3 до -5°С. Смесь перемешивают в течение 40 ъшя при -5 с, затем добавляют 4 г ацетил- ацетона и перемешивают в течение

Of

30

40

30 мин при 5 С. К реакционной смеси добавляют 3 г тиомочевины и после перемешивания в течение 3 ч туда же по каплям добавляют 70 мп этилацетата и 100 мл диизопропипового эфира. Образов авпгийся осадок собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 11,7 г бензгидрилового эфира -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо35 новой кислоты, гидробромид (син-изомер). 3 г этого продукта по частям добавляют к смеси 5 мп 2,2,2-трифтор- уксусвой кислоты и 5 мл анизола, при . После перемешивания в течение 1 ч при реакционную смесь по каплям добавляют в 150 мп диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и растворяют в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл этилацетата. Органический слой экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт промывают этилацетатом, поддерживая значение рН при 5,0 и затем подкисляют до. рН 2,2 с помощью 10%-ной соляной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 1 ч при , полученные кристаллы собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая (2-ами55 нотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоJ- -З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, 0,79 г.

ИК-спектр (нуджол), 3300; 1780; 1665; 1180; 1130.

45

50

Пример 15. К раствору 15 г бензгидрилового эфира 7-(4-бромацето- ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты в смеси 100 мл хлористого метилена и 30 мл уксусной кисло- ты по каплям добавляют раствор 2,8 г нитрита натрия в 5 мл воды при температуре от -10 до . Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при -5 С, затем добавляют А г ацетил- ацетона и после этого дополнительно перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, Реакционную смесь Бьтивают в смесь 200 мл воды и 200 м

-

хлористого метилена, отделяют органи ческий слой и npoivibieawT его водой. Этот раствор выпаривают и остаток растворяют в 40 мл Н,К-диметилацетами да. К этому раствору добавляют 3,4 г тиомочевины, смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и выливают ее в смесь 150 мл тетра- гидрофурана, 300 мл этилацетата и 300 мл воды. Эту смесь подщелачивают до рН 6,0 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия.

Выделенный органический слой последовательно промывают 20%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Ра- створитель удаляют путем перегонки в вакууме, осадок собирают фильтрацией и промывают его этилацетатом и диизопропиловым эфиром. Этот осадок высушивают, в вакууме и получают 8,5 г бензгидрилового эфира (2- -аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет- .ам1-1до -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер),

ИК-спектр (нуджол),см : 3200; 1780; 1720; 1670; 1610.

Пример 16. К раствору 5 г бензгидрилового эфира (2-амино- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо - -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисло- ты (син-изомер) в смеси 20 мп анизола и 5 мл уксусной кислоты по каплям добавляют 5 мл эфирата трехфтористо- го бора при . После перемешивания в течение 20 мин при 10 С реак- циоиную смесь вьшивают в смесь 100 м тетрагидрофурана, 100 мл этилацетата и 00 мл воды и затем подщелачивают до рН 6,0 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Полученный водный слой отделяют и промывают этилацетатом, поддерживая значение рН 6,0. Раствор подвергают хромато- графированию на окиси алюминия. Фрак5л

t5

20 25

3035

40

45 50 п 55 309911 .10

ции, элюируем1лс 3%-ньтм водным раствором ацетата натрия, собирают и подкисляют до рН 10%-ной соляной кислотой. Этот раствор дополнительно хроматографируют на неионной адсорбционной смоле Диаион НР-20 (торговый знак, продукт фирмы Мицу- биси Кемикал Индастриз). Фракции, элюируемые 20%-ным водным ацетоном, собирают, концентрируют в вакууме и подкисляют до рН 2,0 10%-ной соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая (2-аминотиазо- лил-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-3-ви- нил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, 1,23 г,

ИК-спектр (нуджол), см : 3300; 1780; 1665;1180; 1 30.

ЯМР-спектр (DMCO-dfc), с/ : 3,76 (2Н, АБ к, Гц); 5,2-6,0 (4Н, м); 6,73 (1Н, с); 6,8-7,5 (ЗН, м); 9,5 (1Н, д, Гц); 11,4 (1Н, шир. с).

Пример 17. 1. Гидрохлорид бензгидрилового эфира 7-амино-З-ви- нил-3-цефем 4-карбоновой кислоты (1 кг) и 1,46 кг 1,3-биc(тpимeтшIcи- лил мочевины) растворяют в 8 л тет- рагидрофурана. Смесь охлаждают до 20°С. К этому раствор у добавляют бромангидрид 4-бромацетоуксусной кислоты, полученньй из 224 мл дикетена и 147 мл брома в хлористом метилене при -20 С, и смесь перемешивают в течение 30 мин при -15 С. Реакционную смесь вьшивают в смесь 12 л этилацетата и 6 л воды. Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и затем вьтаривают в вакууме. Образовавшийся осадок перемешивают в 10 л диизопропилового эфира в течение 1 ч при , полученные кристаллы собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 1,27 кг бензгидрилового эфира -бромацетоацетамидо -3-винил-3-цефем- -4-карбоновой кислоты, т.пл, 133- 137 С (с разложением).

2. К раствору 500 г бензгидрилового эфира 7- 4-бромацетоацетамидо - -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 4,5 л хлористого метилена и 1,7 л уксусной кислоты по каплям добавляют раствор г нитрита натрия в 450 мл воды при температуре от -1.5 до -22°С, Реакционную смесь перемешивают в течение 7 мин при -15°С,

затем добавляют 117 г этилацетата и после этого перемешивают 5 мин при комнатной температуре.

Реакционную смесь.промывают водой (2 раза по 6 л) и водным раствором хлористого натрия (6 л).К выделенному органическому слою добавляют 82,2 г тиомочевины, растворенной в N,N-димeтилaцeтaмидe (1 л), и смесь перемешивают 1 ч при 36°С. После уда ления хлористого метилена в вакууме остаточное масло вьтивают в смесь 3,5 л тетрагидроЛурана, 7 л этилацетата и 4 л ледяной воды. Эту смесь подщелачивают до рН 6,0 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Отделенный органический слой промывают водой (2 раза по 4 л) и водным раствором хлористого натрия. Растворител

удаляют перегонкой в вакууме и остав- 20 вательно промывают маслянистый оста

шиеся кристаллы перемешивают в смеси 1,6 л зтилацетата и 2,4 л диизо- пропилового эфира в течение 1 ч при 0°С. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 394,5 г бенз- гидрилового эфира 7-С2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200; 1780; 1720; 1670; 1610.

Пример 18. В,Ь-1-Ацетокси- этил (2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидоJ-3-винил-З-цефем- -4-карбоксилат (син-изомер, 1,12 г) получают взаимодействием 7-С2-(2-ами нотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 5 г) с П,Ь-1-бром- этилацетатом (3,42 г) в присутствии карбоната цезия (2,04 г) в соответствии со способом, -описанным в примере 5.

ИК-спектр (нуджол), см 3300; 1780; 1760; 1670; 1210.

Пример 19. К суспензии D,L- -1-ацетоксиэтил (2-аминотиазол- -4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-3- -винш1-3-цефем-4-карбоксилата (син- изомер, 0,6 г) в этилацетате (30 мп) добавляют 68 мг хлористого водорода в изопропиловом спирте (0,37 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в виде суспензии при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляют простой диэтиловый эфир (100 мл). Через 30 мин твердый осадок собирают путем фильтрации, что дает соль хлористоводородной ки

слоты D,L-1-ацетоксизтил-7-f2-(2-ами- нотиазол-А-ил)- 2-гидроксииминоацет- амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат, син-изомер, 0,54 г.

ИК-спектр (нуджол), см : 1780; 1760; 1620; 1210; 1070.

ЯМР-спектр (DMCO-dt),c/ : 1,50 (ЗН, д, Гц); 2,10 (ЗН, с); 3,80 (,Н, м); 5,2-6,0 (4Н, м); 6,5-7,2 (2Н, м); 6,87 (Н, с); 9,70 (1Н, д, Гц); 12,43 (1Н, шир. с).

Пример 20. К суспензии 4,26г (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими- ноацетамидоJ-3-винил-3-цeфeм-4-кap- боновой кислоты .(син-изомер) в 25 мл воды прибавляют 4,26 мл соляной кислоты при охлаждении на льду.- Смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре. Раствор декантируют и последо0

ток диэтиловым эфиром, ацетоном, гексаном, получают порошок. Порошок собирают фильтрованием, получают 4,30 г солянокислой соли (2-ами- 5 нотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо - -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), 3200; 1760-1780; 1720; 1660-1680; 1625.

ЯМР-спектр (DMCO-d t), ( : 3,70 (2Н, АБ к, и 26 Гц); 5,22 (1Н, Гц); 5,75 (1Н, дд, и 5 Гц); 5,30 (1Н, д, Гц); 5,59 (Ш, д, Гц); 6,85 (1Н, с); 6,70-7,17 (2Н, м), 9,67 (1Н, д, Гц); 12,34 (1Н шир. с).

П р и м е р 21. Получают метан- сульфонат (2-аминотиазол-4-ил)- -2-оксииминоацетамидо -3-винил-3-це40 фем-4-карбоновой кислоты (син-изомер 0,56 г) при взаимодействии 0,5 г 7- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты с 0,158 г метансульфоки слоты по методике примера 20.

ИК-спектр (нуджол) , 1760-1780 1630-1670; 1590; 1520.

ЯМР-спектр (DMCO-d), с/ : 2,40 (ЗН, с); 3,72 (2Н, АВ, к, и

50 26 Гц); 5,22 (1Н, д, Гц); 5,30 (1Н, д, Гц); 5,59 (Ш, д, J 17 Гц); 5,60-5,90 (Ш, м); 6,86 (1Н с); 6,67-7,17 (2Н, м); 9,67 (Ш, д, Гц), 12,2 (1Н, пир. с).

5J Пример 22.К раствору 22 г бензгидрид-7- 4-хлор-2-оксиимино- ацетамидо -3-винил-3-дефем-4-карбок- силата в 100 мл К,Н-диметилацетамида прибавляют 3,2 г тиомочевины при 5°С,

1313

смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1 л 3%-ного водного.бикарбоната натрия, прибавляют туда 75 г хлористого натрия. Осадки собирают фильтрованием, затем растворяют в смеси 100 мл ацетона и 250 мл этилацетата. Отделенный органческий слой промывают водным раствором хлористого натрия, затем упари- вают, Полученные осадки собирают филтрованием, промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 7,5 г бензгидрид-7-f2.-(2-aм нoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeтaмидo -3-винил 3-цефем-4-карбоксилата (син изомер). Химические константы идентичны константам соединения примера 1 .

Антибактериальную активность in vitro определяют сложенной вдвое агаровой пластиной методом разбавления, как описано ниже.

Одну петлю культивированного в течение ночи каждого испытуемого пттам- ма в триптиказо-соевом бульоне (10 живых клеток в 1 мл) наносят в виде полоски на агар с вытяжкой сердца (HI агар), содержащий ступенчато изменяющиеся концентрации испытуемого соединения. Минимальную ингибирующую концентрацию определяют после инкубирования в течение 20 ч при З7 с.

Испытуемые соединения:

(2-аминотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4- -карбоновая кислота (син-изомер) - соединение по примеру 16;

7-(2-фенил-2-оксииминоацетамидо)- .-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) - известное соединение .

Результаты испытаний приведены в таблице.

Испытуемый штамм

Минимальная инги- бируюв1;ая концентрация, г/мл .

Staphylococcus

aureus 209 Р JC-1 0,2400

Bacillus subtilis

АТСС 6633 X3,13400

14 Продолжение таблицы

Испытуемый итамм

Минимальная инги- бирующая концентрация, г/МП

Escherichia coli

JC-20,39400

Proteus nirabilis 10,20400

Proteus vulgaris 112,5. 400

0

5

0

5

0

5

0

5

Острая токсичность LDjp соединения по примеру 6 (1CR мыши, внутривенно) составляет 1000 мг/кг.

Испытание выделения с мочой. Испытуемое соединение (100 мг/кг) задают перорально группам из трех крыс и в течение 0-24 ч отбирают образцы мочи.

Испытуемые соединения:

А.) пивапоилоксиметиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-2- оксиимино- ацетамидо}-3-винил-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты (син-изомер);

Б) 1 -DL-этоксикарбо Нилоксиэтило- вый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииьшноа1 ;етамидо J-3-винил-З-цвфем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер).

Результаты испытания - величины выделения- с мочой соединений А и Б,%:

А54,09

Б26,0

Для терапевтического назначения целевое соединение и его фармацевтически приемлемую соль используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в качестве активного коьт- понента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические, твердые или жидкие эксципиенты, которые пригодны для перорального парэнте- рального или наружного назначения. Эти фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, или в ждцкой форме, такой как растворы, суспензии, срропы,, эмульсии, лимонад и т п«

При необходимости в указанные препараты могут быть включены вспо

151

могательные вещества, стабилизирую- щие агенты, увлажняющие агенты и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, белая земля, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектир, масло земляного ореха, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п.

Дозировка предлагаемого соединения может изменяться, она зависит от возраста и состояния пациента, рода заболевания, вида соединения, которое будет применяться и др. Пациенту могут назначаться суточные дозировки между 1 мг и приблизительно 4000 мг или больше. При лечении заболеваний, вызванных инфекцией патогенными микроорганизмами, могут использоваться .средние отдельные дозы приблизительно 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг целевого соединения.

I

Формула изобретения

,/ГЧ

Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов общей формулы

J-CONU-T-Г 1 HiN S -V ,

)зн соов

в виде син-изомеров,

где R - водород, или щелочной металл или группа образующая сложный эфир, выбранная из бенз- гидрила, С -С -алканоилокси- С -С -апкила, j3 -С -алкокси- карбонил-С -С -алкила, карб- окси-С -С -алкила, С -Cj -ал- коксикарбонилокси-С -С -алки ла, 3-фталидила или (5-метил -2-OKCO-I,3-диоксол-4-ил)ме- тила,

или их аддитивных солей с кислотами,

отл.и чающий с. я тем, что

соединение общей формулы

Редактор В.Петраш Заказ 1809/58

Составитель З.Латьтова Техред М.Ходанич

Корректор Г

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . . по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

16

ШгСО-С-СОШ-т-Г

П - - N

о

ОН

COOR

o

,

0

в виде син-изомера,

где R имеет указанные значения;

X - галоген,

подвергают взаимодействию с тирмоче- виной в среде апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, при комнатной температуре и, в случае

необходимости, в. целевом продукте, где R - группа, образующая сложный эфир, или в его аддитивной соли с кислотой, удаляют образующую сложный эфир группу гвдролизом с получением целевого продукта, где R - водород, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R - водород или щелочной металл, переводят в целевой продукт, где R - группа, образукяцая сложный

5 эфир, взаимодействием с соответствующим галоидным соединением, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R - .-апкоксикарбонил- С -С2 -алкил, переводят в целевой

) продукт, где R - карбокси-С;,-С2-ал- кил, гидролизом и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее соли с щелочным металлом или сложного эфира в виде свободного основания или в виде аддитивной соли с кислотой.

Приоритет по признакам

30.09.82при R - водород, щелочной металл, бензгидрил, 1-пропионш1- ОКСИЭТШ1 или С -Cj-алкоксикарбонил- окси-С -С -алкил,

26.08.83при R - С -€4-алкокси- карбонил-С -С/ -алкил, карбокси-С - С -алкил, 3-фталидш1, (5-метил-2-ок- CO-1,3--диоксол-4-ил)метил или .- алканонлокси-С -С -алкил за исключением 1-прошюнилоксиэтила.

5

0

5

Корректор Г.Решетник

Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности получения 7-замещенных 3-винилцефалоспори- нов (ЦС)в виде син-изомеров общей формулы N - с- C-C(0)-NHi-CH-CH-S-CH С -N-CK C-CH H,NC-S-C М 0 C-N-CK C-CH CH2 I ОН где К - СО OR; R - Н, щелочной металл, группа, образующая сложный эфир, бензгидрил, С -С -алканоилокси-С -С -алкил; С -С -алкоксикарои- нил-С -С -алкил; карбокси-С, -С2-ап- кил, С -С,2-алкоксикарбонилокси-С -С2- алкил , 3-фталидил или 5-метил-2-ок- со-1,З-диоксол-4-ил-метил, иди их аддитивных солей с кислотами, крто- рые как антимикробные средства применяют в медицине. Цель - создание лучших антибиотиков указанного класса. Получение ЦС ведут из цефалоспо- рина общей формулы X - СН,-С(0)-С -С(0) -NH-CH -CH-S-СНг HO-N 0 С-М-СЛ С-СН СНг где К указано выше; X - галоген, который обрабатывают тиомочевиной в .Ьреде апротонного растворителя - ди- метилацетамида при комнатной температуре. В случае необходимости в целевом продукте удаляют гидролизом слож- ноэфирную группу или переводят в необходимый эфир реакцией с соответствующим галоидсодержащим веществом. ЦС вьщеляют в виде свободной кислоты, соли, эфира или аддитивной соли. Испытания ЦС показывают, что они мало- токсичны и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, 1 табл. а € W 00 о ю до