Способ получения производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Советский патент 1984 года по МПК C07D501/20 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/59 

14.03.78 при R2 алкил с числом атомов углерода до 8 или моно- или

1098523

тризамещеннын х.пором или фтором этил; RI,RJ ,Ri( и Ry имеют указанные, значения.

Способ получения производных

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало споринового ряда, которые могут най ти применение в качестве антимикроб ных веществ в медицине. .Известен способ получения биологически активных производных (2-аминотиазолш1-4)-ацетамидо -3-ацетокси-(или З-азотсодержащий гетероцикл-тиометил)-З-цефем-4-карбоковой кислоты конденсацией производного соответственно 3-замещенной 7-(4-галоид-3-оксобутириламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной или ее производным в ере де растворителя при рН 2-8 и температуре 0-40 С С1 . Цель изобретения - полз/чение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается ос нованным на известной в органическом .синтезе реакции получения тиазольного цикла способом получения производных 7-С2-(2-аминотиазолил)-2оксииминоацетамидо - З-цефем-4-кар боновых кислот формулы . -JC-CONH Sv.R3 «VV . в виде син-изомеров, где R - свободная аминогруппа или замещенная формильной или трифторацетильной группой аминогруппа; R,, - водород, С-,-С -алкил, аллил пропаргил, .-циклоалкил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлором или фтором ЭТИЛ} R, - водород и R - водород или хлор, или метоксигруппа или RJ и R, - оба метил при условии, что R не может означать водород или низший алкил, если R - хлор или метоксигруппа; Rg - водород шш щелочной металл, нитробензил или низший алканоилоксиметил, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, который заключается в том, что соединение формуS Яз Hul- CHo-co-c-coNH-r-f Y К COORj в виде син-изомера, где На - галоген; R2 F.5 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы R,-e--i H где R имеет указанные значения, в среде растворителя при комнатной температуре или при нагревании с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли с щелочным металлом. Эту реакцию обычно проводят в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол или этанол, бензол, тетрагидрофуран, диметилформамид или в каком-либо другом растворителе, который не оказывает отрицательного действия на ход этой реакции. Соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противомикробной активностью, замедляющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, еключая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и являются ценными противомикробными агентами. 31 Противобактериальнля активность in vitro. Метод испытаний. Противобактериальная активность in vitro (в пробирке) была определена с помощью метода, заключающегося в применении 2 кратного разжижения пластинки агара. Одиу порцию 100-кратно разбавленкого раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных исследованию, в соевой среде Trypticase наносили в внде полосы в центральную часть настоя агара, содержащего определенную концент рацию соединения, подвергаемого испытанию, и.далее вьдерживали в инкубационных условиях при 20 ч. Исслрлуемые соединения: 1.7-Г2-(2-Лмино-4-тиазолил)-2-метЬкси:1миноацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер); 2.(2-Амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) , 3.(2-Амино-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамйдо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер); 4.(2-Амино-4--тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамидо J-3-цеStaphylococcus aureus 209 PJC-16,25 0,39 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,025 0,1 Profeus vulgaris 0,025 0,1 IAM-1025 Klebsiella phneumoniae 20 Proteus mirabilis 18 Pseudonranus aeruginosa NCTC-10490 , Serratia marceseeus 35 0,,02540,,0250,,,025 0,025 0,025 0,025 0,10,,025 ьО,025 0,39 6,25 1,56 1,,,56 1,56 1,56 12,5 0,78 3,136,251,56 3,13 3 фем-Д-карбоновая кислота .(син-изомер); 5. 7-С2-(2-Амино-4-тилзолйл)-2-н-бутоксииминоацетамнцо -3-цефем-Д-карбоновая кислота (син-изо6. 7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер); 7. (2-Амино-4-тиазолил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), 8. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-пентш1оксйиминоацетамидо -3-це.фем-4-карбоновая кислота (син-изомер); 9. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-гексш1оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изо10.(2-Амино-4-тиазолил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (син изомер); 11.(2-Амино-4-тиазолип)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). Результаты испытаний приведены в таблице. 3,13 1,56 0,78 1,56 1,56 0,05 0,2 0,39 0,2 0,1 0,025 0,025 0,05 0,025 0,025

Staphylococcus aureus 209-PJC-1

Escherichia coli NIHJ JC-2

Proteus vulgaris IAM-1025

Klebsiella phneumaniae

При профилактическом и/или терапевтическом применении соединение формулы (1) можно использовать в виде обычных фармацевтических форм, которые содержат его в виде активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носителями, такими как органический или неорганический твердый или жвдкий наполнитель, который является пригодным для орального, парентерального или наружного применения. Фармацевтические формы могут быть твердыми, такими как капсулы, таблетки, драже, мази, свечи или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, эмульсии, В случае необходимости в указанные фармацевтические формы могут быть включены добавки стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, наполнители.

Дозировка предлагаемых соединений может изменяться и зависит от возраста и состояния пациента, вида заболевания, тяжести заболевания, а также от вида применяемого активного соединения формулы (1). Средняя единичная дозировка 50, 100, 250 и 500 мг соединения формулы (Г) является достаточной для лечения забоПродолжение таблицы

0,39

1,56

0,39

1,56

3,13

1,56

3,13

0,1

0,39

0,78 0,025

0,2

леваний, вызванных патогенными бакте30риями .

Пример 1. 5г 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата растворяю в растворе 18,8 г триме5 тилсипацетамида и 10 мл бис-(триметилсилил)-ацетамида в сухом этилацетате (50 мл) и перемешивают при 1,5 ч. Раствор 2,88 г брома в 7 мл метиленхлорида по каплям добавляют к раствору 1,5 г дикетона в 7 мл метиленхлорида при -20 С в течение 20 мин, затем перемешивают при -30°С 1 ч. Полученньй таким образом раствор по каплям добавляют при охлаждении до -15°С к указанному раствору 4-нитробензш1-7-амино-3-цефем-4-карбоксилата, затем перемешивают при этой же температуре 30 мин. К полученному раствору добавляют 50 № воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 6,15 г 4-нитробензол 7-С2-(2-бромS ацетил)-ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата в виде масла.

ИК-спектр (ньюджол): 1780, 1740, 1630 см--. Спектр ЯМР: сГ (DMSO-D,, части/ /млн) 3,62 (2Н, широкий S), 4,37 (2Н, S), 5,08 (1H,-d, J 5 Гц), 5,40 (2Н, S), 5,77-6,05 (т), 6,67 (Ш, t, J 5 Гц), 7,68, 8,04 (4Н, т, J 9 Гц), 9,07 (Ш, d, J 8 Гц). 8,40 г 4-нитробензил (2-бромацетил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси 150 мл тетрагидрофурана и 80 мм воды. К суспензии добавляют 50 мл уксусной кислоты, раствор 1,2 нитрата натрия в 15 мл воды при охлаждении льдом и 30 мл воды и перемешивают при 20-22°С 1,5 ч. Полученный раствор выливают в ледяную воду (300 мл) и перемешивают 20 мин. Осадок отфильтровывают, промьюают водой, сушат и перекристаллизовьгоают из этилацетата, получают 3,1 г син-изомера 4-нитробензил 7-1(2-бромацетил)-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата ст. пл. 158-162°С. ИК-спектр(ньюджол) :л)|,о,,1780 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (плечо), 1550, 1520 см- Спектр ЯМР: с (DMSO-Dfc, части/ /млн) 3,67 (2Н, d, J 4 Гц), 4,63 (1,5Н, S), 4,88 (0,5Н, S), 5,18 (1Н, d, J 5 Гц), (2Н, S), 5,93 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,72 (1Н, t, J 4 Гц), 7,73 (2Н, d, J 9 Гц), 8,28 (2Н, d, J 9 Гц), 9,38 (1Н, d, J 8 Гц), 11,27 (Ш, S). Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавляют к раствору 0,9 г 4-нитробензил 7--.2-(2-бромаце тил)-2-оксииминоацетамидо Э 3-цефем-4-карбок силата в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до завершения реакции, затем к полученно му раствору добавляют уксусную кислоту для разложения избытка диазоме тана. Полученный раствор выпаривают в вакууме и получают 0,9 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетш1)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоксш1ата в виде i IHCTOFO продукта. 0,11 г тиомочевины добавляют к раствору 0,8 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбокслата в 20 МП этанола и 5 мл воды и перемешивают при комнатной темпе38ратуре 3,5 ч. Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и этилацетат. Этилацетатный слой отделяют,. промывают водой, сушат сульфатом магния и выйаривают при пониженном давлении. Получают 0,6 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируют смесью бензола и этилацетата (8:2) и получают 0,21 г 4-нитробензил 7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлшI)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa с Т.ГО1. 165170 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол): 3350-3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 см- Спектр ЯМР: (DMSO-Dt, части/ /млн 3,60 (2Н, широкий S), 3,81 (ЗН, S), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,36 (2Н, S), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,64 (1, t, J 4Гц), 6,70 (1Н, S), 7,20 (2Н, S), 7,65 (2Н, d, J 9 Гц), 8,19 (2Н, d, J 9 Гц), 9,60 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 2. Раствор 43,0 брома в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют к раствору 22,6 г дикетона в 30 мл метиленхлорида при -30°С 35 мин и перемешивают при этой температуре 30 мин. Раствор по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 75,1 п 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата и 68,4 г био-(триметилсилил)-ацетамида в 1,5л тетрагидрофурана при 10 мин и раствор перемешивают при этой температуре 50 мин. К полученному раствору добавляют 35 мл воды и 35 мм водного раствора 18,6 г нитрита натрия, поддерживая рН раство- ра 2,0, и раствор перемешивают при 10-15° Т5 мин. Затем рН раствора доводят до 4,5 насыщенньтм раствором бикарбоната натрия, к pacTBoi5y 150 мл водного раствора 17,1 г тиомочевины, рН доводят до 6,0 насьЕценным водным раствором бикарбоната натрия и перемешивают 20 мин. Органический слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 1,5 л этилацетата и три раза промывают водой. Раствор сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении. После растирания остатка с 200 мл диэтилового эфира осадок собирают декантацией и промьгвают 300 мл этилацетата, затем смесью 500 мл тетрагидрофурана и 1 л этилацетата при , затем три раза 100 мл этилацетата, сушат и полу чают 55,5 г син-изомера 4-нитробензил 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксяиминоацетамидо j-З-цефем-4-карбоксилата. ИК-спектр (ньюджол) ,с1760,171 1660, . Спектр ЯМР: f- (DMSO-D,, части/млн) 3,60 (2Н, d, J 5 Гц), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,39 (2Н, S), 5,88 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 6,63 (1Н, S), 6,53-6,77 (1Н, т), 7,08 (2Н, широкий S),7,68 (2Н, d, J 9 Гц), 8,22 (2Н, d, J 9 Гц), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц), 11,38 (1Н, S). 0,35 г 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору 0,7 г синизоме ра 4-нитробенз11л (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоксш1ата в 70 мл метан ла и смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 1,5 ч. Ползгчен ную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия, нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат промьшают этилацетатом и метиленхлоридом, пропускают газообразный азот и лиофилизуют. Остаток растворяют в воде (30 мл) и рН доводят до 3,8 10%-ной соляной кислотой. Раствор хроматографируют на макропористой неионной смоле Диайон НР-2 (торговое наименование, фирма Митсу биси Кемикал Индастри Лтд, 20 мл), промывают вЪдой и элюируют 40%-ным водным ацетоном. После отгонки ацетона от элюата при пониженном давле нии остаток лиофилизуют и получают 0,25 г сйн-изомера (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (ньюджол) (kc3350-326 1770, 1670, Спектр ЯМР: f (DMSO-Dg, части/млн): 3,60 (2Н, широкий S), 5,10 (1Н, d, J 5 Гц), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,47 (1Н, t, J 4 Гц), 6,67 (1Н, S), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 3. 0,18г тиомочсвины добавляют к суспензии 1,05 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил)-2-оксииминоацетимидо -З-цефем-4-карбоксилата в 25 мл этанола, 25 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме и охлаждают. Остаток кристаллизуют смесью тетрагидрофурана и этилацетата, отфильтровывают и получают 0,95 г синизомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо J-З-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных криста.гшов ст. пл. 172175 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол) :-Од,акс3350-3200, 1770, 1725, 1670, l625, 1520 -. Спектр ЯМР: с/ (DMSO-D(,, части/млн) 3,68 (2Н, d, J 4 Гц), 5,20 (1Н, d, J 5 Гц), 5,43 (2Н, S) 5,90 (1Z, dd, J 8 и 5 Гц), 6,70 (1Н, t, J 4 Гц), 6,88 (1Н, S), 7,70 (2Н, d, J 9 Гц), 8,23 (2Н, d, J 9 Гц), 9,68 (1Н, d, J 8 Гц). Раствор диазометана в диэтиловом зфире медленно добавляют к раствору 0,3 г син-изомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамид. -3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончания реакции. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распыляют с диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают 0,26 г син-изомера 4-нитробензил 7-С 2-(2-амино-4-тйазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата. Продукт идентифицируют по утентичной пробе. , Пример 4. По методике примера 1 получают следующие соединения:1.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-1 -карбоксипат (син-изомер) , 2.4-Нитробензил 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер); 3.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). Пример 5. Лиофилизованный препарат для инъекций. 20 г натриевой соли соединения А растворяют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполняют в пузырьки на О мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизация). Пример 6. Суспензия дЛя ин екции, г Соединение А 25 Метилцеллюлоза 0,5 Метил 4-оксобензоат 0,1 Полисольват 80 Хлоргидрат лидокаина 0,5 Вода для инъекций До 100 м Эта водная суспензия пригодна дл внутримьниечных инъекций. Пример 7. Таблетки, мг Соединение500 Лактоза375,5 Оксипропилцеллюлоза 2 Стеарат магния . 22,5 Из такой смеси изготовляют табле ку для перорального введения при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактериями. Пример 8. Капсулы, мг Соединение А 500 Стеарат магния10 Из такой смеси изготовляют капсу лу для перорального введения при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактериями. Пример 9. Тиомочевина (11 мг) и раствор (2-бромацетип)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 30 мл) в этаноле (2 мл) обраба тывается как в примерах 1-4 для получения (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). Продукт .опознается ; с помощью ауте тичного образца и хроматографии тонкого слоя. Пример 10. Согласно приме ру 1 получают следующие соединения: 1. (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2,3-диметил -З-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) . ИК-спектр (ньюджол):т)дкс3320, 3200, 1770 (плечо), 1670, 1630 Спектр ЯМР: с/ (DMCO - d, ппм) : 1,98 (ЗН, синглет), 3,57 (1Н, квартет, J 7HZ), 3,82 (ЗН, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,73 (1Н, дв., дублет, J 5, 8Н), 6,76 (1Н, синглет), 9,63 (1Н, дублет, J 8HZ). 2.7-(2-(2-Амиио-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иаомер). ИК-спектр (ньюджол) :гl; дaкc3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 смТ, Спектр ЯМР: с (DMCO - d.nnM): 1,20 (ЗН, триплет, J 7HZ), 3,57 (2Н, мультиплет), 4,08 (2Н, кв. J 7HZ), 5,08 .(1Н, дублет, J 5HZ). 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,47 (1Н, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, мультиплет), 9,58 (1Н, дублет, J 8HZ). 3.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат натрия (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) rVjyg 3300- . 3100, 1760, 1670, 1595, 1530см-. Спектр ЯМР: tf (DMCO-d, ппм): 3,50 (2Н, широкий синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 5,00 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,68 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,13 (1Н, широкий синглет), 6,73 (1Н, синглет), 7,3 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1Н, дублет, J 8HZ). 4.7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). Ик-спектр (ньюджол) 3320, 1780, 1670, 1635 . Спектр ЯМР: с (DMCO - аб,ппм): 1,20 (6Н, дублет, J 6HZ, 3,55 (2Н,мультиплет), 4,30 (1Н, квартет, J 6HZ), 5,80 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,45 (1Н, мультиплет), 6,68 (1Н, синглет), 7,10 (2Н, мультиплет), 10,08 (iH, дублет, J 8HZ). 5.(Амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :0д,,3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cM-f. Спектр ЯМР: d (DMCO-d , ппм) : 0,93 (ЗН, триплет, J 7HZ), 1,67 (2Н, секстет, J 7HZ), 3,60 (2Н, мультиплет), 4,03 (2Н, триплет, J 7HZ), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,48 (2Н, триплет, J 4Н), 6,70 (1Н, синглет), 7,18 (2Н, мультиплет), 9.53 С1Н, дублет, J 8HZ). 6.(2-Аминотиазол-А-ил)-2-н-бутокеииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (сни-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :1}д,.3320, 1775, 1660 см. CneKirp ЯМР: (f- (DMCO-de, trnM) 0,88 (ЗН, триплет J 7HZ), 1,1-1, , мультиплет), 3,58 (2Н, широки ейвгпет), 4,05 (2Н, триплет, J - 7HZ), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ) 5,80 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н) 6,44 (1Н, широкий синглет), 7,18 (2Н, синглет), 9,51 (1Н, дублет, J 8HZ). 7.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо -3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (ньюджол) :V a j;3330, 1780, 1665, 1630, 1545 см-. , Спектр ЯМР: сЛ (DMCO-dj, , г1пм) 0,89 (6Н, дублет, J 7HZ), 1,6-2, (1Н, мультиплет), 3,58 (2Н, широки синглет), 3,84 (2Н, дублет, J 7HZ), 5,10 (Ш, дублет, J 5HZ) 5,.82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ 6,46 (1Н, широкий синглет), 6,68 (1П, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 8.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксйиминоацетамидоЗ--3-цефем-4-карбоновая кислота (син-и мер). ИК-спектр (ньюджол) :V „. ..3350, М(ДК v. 1640 см 1775, 1665, 1620, Спектр ЯМР: с (DMCO-dg, ппм) 0,8-2,2 (ЮН, мультиплет), 3,60 (2Н, широкий сипглет), 4,02 (1Н, мультиплет), 5,09 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ), 6,45 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,19 (2Н, синглет), 9,48 (1Н, дублет, J 9HZ). 9.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (ныоджол) . 1780, 1660, 1630 смЧ Спектр ЯМР:сГ (DMCO-d, ппм) 3,67 (2Н, дублет, J 4HZ), 4,67 i(2H, мультиплет), 5,17 (1Н- дублет J 5HZ), 5,25 (1Н, мультиплет), 5,50 (1Н, мультиплет), 5,90 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,03 (1Н, мультиплет), 6,55 (1Н, мульти плет), 6,80 (1Н, синглет), 7,50 (2Н, мультиплет), 9,68 (1Н, дублет J 8HZ). 10.(2-Аминотиазол-4-ш1)-2 |-пропаргнлоксииг«1ноацетам1що -3-це фем-4-карбоновая кислота (син-изо2314ИК-спектр (ньюджол) :VMC(Kc3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 см-1. Спектр ЯМР: сГ (DMCO-d, ппм ): 3,48 (1Н, мультиплет), 3,67 (2Н, мультиплет), 4,80 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,88 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,55 Он, мультиплет), 6,85(1Н, синглет), 7,33 (2Н, мультиплет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ).. 11. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол): v)(f-3250, 1760, 1640, 1600 смЧ Спектр ЯМР: сГ (DMCO-dj, ппм ) 1,88 СЗН, мультиплет), 1,1-1,9 (8Н, мультиплет), 3,6 (2Н, мультиплет), 4,06 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, ДБ. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,46 (1Н, мультиплет), 6,70 (1Н, синглет), 7,26 (2Н, мультиплет), 9,56 (1Н, дублет, J 8HZ). 12.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пентшюксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК-спектр (ньюджол) .3300, 1775, 1650, 1540 CM-I. Спектр ЯМР: d (DMCO-d, ппм) 0,6-2,0 (9Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, дублет, J 7 Гц), 3,56 (2Н, дублет, J 2HZ), 4,03 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,08 (1Z, дублет, J 5HZ), 5,81 (1Н, дп. дублет, J 8HZ/5HZ), 6.46(1Н, триплет, J 4HZ), 6,69 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,15 (1Н, дублет, J 8HZ). 13.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо2 3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :-1)дц(,3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 . . Спектр ЯМР:с (DMCO - d, ппм) 1,21 (2Н, триплет, J 7HZ), 3,59 (2Н, синглет), 4,14 (2Н, квартет, J 7HZ), 4,66 (2Н, синглет), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1}1, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6.47(1Н, широкий синглет), 6,78 (1Н, синглет), 7,23 (2Н, синглет), 9,52 (1Н, дублет J 8HZ). 14.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамио -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 . Спектр ЯМР:сЛ (DMCO - dg, ппм): 3,60 (2Н, широкий синглет), .4,70 (2Н, квартет, J 8,5HZ). 5.13 (1Н. дублет, J 5HZ), 5,87 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 6,52 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,87 (1Н, синглет), 9,80 (1Н, г-ублет, J, 8HZ) . 15.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо7-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-из мер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 . Спектр ЯМР: сР- (DMCO-d, ппм) 3,60 (2Н, синглет), 3,80 (2Н, триплет, J 6HZ), 4,30 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,47 (1Н,,синглет), 6,78 (1Н, синглет), 7,24 (2Н, синглет), 9,58 (1Н, дублет, J 9HZ). 16,(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-2-цефем-4-карбоновая кислота (син-из мер) . ИК-спектр (ньюджол) :).3300 (ши рокая полоса), 3200 (широкая полоса), 1775, 1670, 1635 см Спектр ЯМР:«/- (DMCO - d,, ппм): 3,64 (2Н, синглет), 4,64 (2Н, синглет), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5.86(in, дв. дублет, J 5HZ, 7HZ) 6,49 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,82 (1Н, синглет), 7,33 (2Н, синглет), 9,57 (1Н, дублет, J 9HZ). 17.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетами до -3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кис лота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) .3320, 3t50, 1775, 1720, 1660, 1645 1600, .1545 см-. Спектр ЯМР (f- (DMCO - d, ппм):. 3.87(2Н, квартет, J 18HZ), 4,80 (2Н, квартет, J 8,5HZ), 5,30 (Ш, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 7,05 (111, синглет), 10,00 (1Н, дублет, J 8HZ). 18,7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)г 2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-метокси-З-цефем-4-карбоновая кисло та (син-изомер). 23 ИК-спектр (ньюджол) :V a c3300, 500-2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 см-Ч Спектр ЯМР: (DMCO - d(,, ппм): 3,52 (1Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,77 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (Ш, дублет, J 4HZ), 5,58 (дв. дублет, J 411Z, 8Н), 6,93 (1Н, синглет), 7,1-7,3 (2Н, широкий синглет), 9,67 (1Н, дублет, J 8HZ). 19.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо}-3-хпор-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол):V р3350, 2500-2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 см-1. Спектр ЯМР:с - (DMCO - dg, ппм): 4,38 (1Н, мультиплет), 4,48.(2Н, АВ-кв., J 19HZ), 4,72 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,28 (1Н, дублет, J 4HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 4HZ, 8Н), 6,78 (1Н, cbzuk J 4HZ, 8Н), 6,78 (Ш, синглет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ). 20.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-октилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК-спектр (ньюджол) :V. (плечо), 1785, 1660, 1630,. 1535 см Л Спектр ЯМР: (DMCO - dj,, ппм) 0,6-2,0 (15Н, мультиплет), 3,62 (2Н, широкий синглет), 4,07 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,12 (-IH, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,48 (1Н, широкий синглет), 6,72 (1Н, синглет), 7,22 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 21.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетамидо --3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) . ИК-спектр (ньюджол) , 1765, 1655, 1620, 1530 см-1 . Спектр ЯМРгсГ (DMCO - d,, ппмХ 1,1-2,2 (8Н, мультиплет), 4,66 (1Н, широкий синглет), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,44 (Ш, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,14 (2К, синглет), 9,43 (1Н,- дублет, J 8HZ). 22.(2-Ф(5рмамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).