Способ определения срыва терапевтической ремиссии хронического алкоголизма Советский патент 1991 года по МПК G01N33/49 G01N33/68 A61B10/00 

(21)4624914/14

(22)23.12,88

(46) 23.04.91. Бюп. Р 15 (71-) Всесоюзный научный центр медико- биологических проблем наркологии и Всесоюзный научно-исследовательский институт общей и судебной психиатрии им. В.П.Сербского

(72) В„А.Яковченко, А.В.Картелишев, В.В.Макаровский и В„Н.Шилов

(53)6120015(088„8)

(56)Энтин Г.И. Лечение алкоголизма и организация наркологической помощи. - Медицина, 1979, с0 195-215.

(54)СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРЫВА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ ХРОНИЧЕСКОГО АЛКОГОЛИЗМА

(57) Изобретение относится к медицине, в частности к наркологии„ Цель

способа состоит в повышении специфичности и точности способа определения срыва терапевтической ремиссии хронического алкоголизма Цель достигается путем дополнительного исследования в сыворотке крови активности группы ферментов: гамма-глутамилтранс- пептидазы (ГГТП), аланин-, аспартат- трансаминаз (АЛТ, ACT), глутаматде- гидрогеназы (ГДГ). При значениях показателей, равных или превышающих для ГГТП 32 Е/л, и любого другого показателя соответственно для АЛТ, ACT и ГДГ 26, 25 и 6,5 Е/л, определяют срыв терапевтической ремиссии„ Изобретение позволяет повысить точность способа в 3-4 раза и может быть использовано в практике наркологических диспансеров и лечебно-трудовых профилакториев. 3 табл.

(Л

Изобретение относится к медицине, в частности к наркологии, и может быть использовано в практике наркологических диспансеров и лечебно-трудовых профилакториях для повышения объективности, специфичности и точности определения срыва терапевтической ремиссии у больного хроническим алкоголизмом (ХА) .

Цель изобретения - повышение специфичности и точности способа.

Способ осуществляется следующим образомо

У больного в случае подозрения на срыв терапевтической ремиссии ХА (например, при получении соответствующих сведений или при наличии неясных клинических признаков) в дополнение к общепринятому клинико-психо- патологическому обследованию больного в сыворотке крови исследуют активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП),аспартат-и аланин-трансаминаз (ACT, АЛТ), глутаматдегидрогеназы (ГДТ).

Срыв терапевтической ремиссии ХА диагностируют при значениях показателей, .равных или превышающих для ГГТП. 32 Е/л, и одновременно активности любого другого показателя соответственно для ACT, АЛТ, и ГДГ 25, 26, и 6,5 Е/л.

Для определения активности ферментов производят забор венозной крови в

&

Ј 4S О СО Јь

10

25

количестве 5,0 мл в сухую чистую пробирку. Центрифугируют пробу при 1500 об/мин в течение 30 мин, отбирают сыворотку в другую чистую сухую пробирку для проведения анализов активности ГГТП, АЛТ, ACT, ГДГ.

Способ был использован при обслет довании 110 больных ХА.

Исследование клинико-энзиматичес- ких параллелей велось в основной (57 клинически верифицированных больных ХА со срывом терапевтической ресимис- сии) и контрольной (53 - в состоянии также верифицированной терапевтичес- jc кой ремиссии ХА продолжительностью от 6 мес до 2 лет) группах наблюдения. Показатели сопоставлялись с данными по группе практически здоровых мужчин (61 человек).

В разработку не были включены те больные ХА, у которых в клинической картине имелись явные синдромологи- ческие признаки заболеваний печени. Возраст больных 20-50 лет, длительность заболевания от одного года до 17 лет.

В табл„ 1 приведены данные, отра- дающие изменения ферментного состава | сыворотки крови больных алкоголизмом п |в состоянии ремиссии и срыва.

Как видно из табл„ 1, каждый Из отобранных для определения у больных ХА срыва терапевтической ремиссии показателей достоверно отличается как от средних величин в контроле, так и в группе больных алкоголизмом, находящихся в ремиссии„ Однако индивидуальные колебания отдельных параметров в ряде случаев существенно отличались от средней величины, выходя за граничные значения, снижая информативность Поэтому был сделан вывод о том, что единичные значения нельзя использовать для решения поставленных задач

С целью выявления максимальной диагностической значимости тестов был проведен поиск оптимального дискриминационного порога для каждого показателя.

достоверно (от 0,05 до 0,01) превыша ют как средние значения контрольной группы, так и усредненный уровень активности ферментов в группе ремиссии ХА и обладают достаточно высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностьюо

С целью повышения диагностической значимости рассматриваемых тестов, где каждый в какой-то мере отражает срыв терапевтической ремиссии, целесообразно рассмотреть эффективность комбинаций изучаемых показателей.

Для этого на втором этапе поиска проанализировали критерии количества (2,3,4) и типа сочетаний оцениваемых параметров ферментативной активности (ГГТП + АЛТ, или ОСТ или ГДГ, ACT + 20 +ГДГ и т.д.).

В табл. 3 приведены данные по наи более информативным комбинациям ферментов и их дискриминационным порогам.

Наибольшая диагностическая цен- ность (186,0%) выявлена для 1 комбинации признаков со следующими дискриминационными порогами, Е/л: ГГГП 32; ACT 25; АЛТ 26; ГДГ 6,5, При это процент ошибочного диагноза гипер- и гиподиагностики оказался минимальным

Полученные значения показателей эффективности значительно (в 4-5 раз превышают точность известного клинического способа выявления срыва тера певтической активности (15-20%)0

При разработке нового метода диагностики необходимо тщательное взве шивание вероятности возможных гипер- и гиподиагностических ошибок и их последствий.

Данные определяли кинетическим спектрофотометрическим способом с по мощью стандартных наборов и коммерческих тест-реактивов по прилагаемым к ним методическим руководствам (Фир ма Берингер1-1, ФРГ), количественно активность ферментов замерялась на анализаторе скоростей ферментных реакций (фирма ЛКБ, Швеция)

)

45

В табл. 2 представлены результаты -° и выражалась в единицах на 1л сывоэтого исследования

В данном случае при различных эмпирически выбранных показателях активности энзимов изучали чувствительрОТКИо

Для обеспечения контроля качества исследований использовались стандартные контрольные сыворотки Прецинорм

ность, специфичность и эффективность 5Е и Преципитат Е (Берингер, ЛРГ). теста. Отобранные величины дискрими- Таким образом предлагаемый способ

национных порогов ( Е/л, ACTSнаряду с высокой объективностью, Е/л, ,5 Е/У цифичностыо и точностью, достаточно

0

5

c

п

достоверно (от 0,05 до 0,01) превышают как средние значения контрольной группы, так и усредненный уровень активности ферментов в группе ремиссии ХА и обладают достаточно высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностьюо

С целью повышения диагностической значимости рассматриваемых тестов, где каждый в какой-то мере отражает срыв терапевтической ремиссии, целесообразно рассмотреть эффективность комбинаций изучаемых показателей.

Для этого на втором этапе поиска проанализировали критерии количества (2,3,4) и типа сочетаний оцениваемых параметров ферментативной активности (ГГТП + АЛТ, или ОСТ или ГДГ, ACT + 0 +ГДГ и т.д.).

В табл. 3 приведены данные по наиболее информативным комбинациям ферментов и их дискриминационным порогам.

Наибольшая диагностическая цен- ч ность (186,0%) выявлена для 1 комбинации признаков со следующими дискриминационными порогами, Е/л: ГГГП 32; ACT 25; АЛТ 26; ГДГ 6,5, При этом процент ошибочного диагноза гипер- и гиподиагностики оказался минимальным,,

Полученные значения показателей эффективности значительно (в 4-5 раз) превышают точность известного клинического способа выявления срыва терапевтической активности (15-20%)0

При разработке нового метода диагностики необходимо тщательное взвешивание вероятности возможных гипер- и гиподиагностических ошибок и их последствий.

Данные определяли кинетическим спектрофотометрическим способом с помощью стандартных наборов и коммерческих тест-реактивов по прилагаемым к ним методическим руководствам (Фирма Берингер1-1, ФРГ), количественно активность ферментов замерялась на анализаторе скоростей ферментных реакций (фирма ЛКБ, Швеция)

)

5

° и выражалась в единицах на 1л сыворОТКИо

Для обеспечения контроля качества исследований использовались стандартные контрольные сыворотки Прецинорм

Е и Преципитат Е (Берингер, ЛРГ). Таким образом предлагаемый способ

прост в производстве и технически готов для внедрения в наркологическую

практику диспансеров и лечебно-трудо

вых профилакториев.

Пример 1. Больной С-кий В.С0 55 лет, инженер. Злоупотребляет алкоголем в течение 20 лет, абстинентный сшдром 10 лет. Толерантность к алкоголю 0,6 л (в пересчете на 40% алкоголь). В клинике был диагностирован ХА II стадии. Сопутствующая патология: алкогольный гепатоз, гипертоническая болезнь II степени.

После проведенного курса лечения достигнута терапевтическая ремиссия, продолжавшаяся 6 мес.

При обследовании жалоб не предъявляет. В беседе спокоен, упорядочен, настроение ровное, выявляется оживление при обсуждении вопросов алкогольной тематики, однако, вместе с тем высказывает желание лечиться, установку на полное воздержание от употребления спиртных напитков. При осмотре кожные покровы и видимые слизистые чисты, обычной окраски. Пульс 64 уд„ в 1 мин, ритмичный, АД 160/ /95 мм рт.ст„ Печень увеличена на 3 см-, нижний край при пальпации без- болезненный В остальном во внутренних органах без патологии. Неврологический статус: в позе Ромберга -устойчив, очаговые расстройства функции ЦНС не выявляются.

Исследования активности ферментов Е/л: ГГТП 32,0; ACT 17,2; АЛТ 17,2; ГДГ 2,0.

Таким образом, прослеживается параллель между наличием у больного терапевтической ремиссии ХА и отсутствием заметных патологических сдвигов энзимной активности предложенных сочетаний тест-критериев. Превышение границы одного из параметров (ГГТП до 32,0 Е/л) в сравнении с группой практически здоровых людей (табл„ 1) обусловлено явлениями алкогольного ге- патоза.

Пример 2„ Больной В-нов В. А., 40 лет, научный сотрудник (руководитель группы)„ В клинику поступил по собственному желанию с диагнозом ХА II стадии, без сопутствующей патологии Длительность заболевания алкоголизмом 14 лет. Алкогольный абстинентный синдром сформировался 6 лет тому назад. В его структуре доминируют соматовегетативные расстройства.

10

40346

Запои продолжаются по 2-3 недели„ Противоалкогольное лечение проводилось дважды в амбулаторных условиях. Ремиссия первый раз проводилась 10 мес, после второго курса лечения 2 года„ При осмотре в соматическом и неврологическом статусе патологии не выявлено. Практически здоров.

Психическое состояние: активной психопатологической симптоматики не отмечается о В беседе спокоен, упорядочен, настроение ровное, на беседы по вопросам алкогольной тематики не 15 реагирует каким-либо интересом, со слов больного вернулся к трезвой жиз-

0

5

0

Исследования активности сЬерментов сыворотки крови, Е/л: ГГТП 12; ОСТ 12; АЛТ 21; ГДГ 1,4

Таким образом, спектр ферментных показателей не превышает уровень контрольных величин на фоне полной и длительной терапевтической ремиссии.

П р и м е р 3, И.В., 26 лет, студент,ХА II стадии.

На протяжении шести лет регулярно злоупотреблял спиртными напитками, за последние 3 года у него сйормиро- вался абстинентный синдром, протекающий с вегетативно- соматическими расстройствами. Толерантность высокая- 1 л в пересчете на 40% алкоголя„ Пациент говорит о необходимости лечения, чтобы смог закончить образование. Каких-либо соматических и неврологических расстройств выявить не удалось. Употребление спиртных напитков накануне стационирования он отрицал. По еле проведенной беседы пациент сознался, что накануне выпил с приятелями в последний раз ,

Исследования сыворотки крови показало изменение активности, Е/л: ГГТП с 73; ACT 25. Показатели активности

(АЛТ 24 Е/л и ГДГ 3,3 Е/л) находились ниже уровня дискриминационного порога.

Таким образом, у больного на фоне симптоматики вегетативно-сосудистых изменений после однократного приема накануне небольшой дозы алкоголя (субкритической), учитывая данные о предшествующей толерантности, отмечалось повышение активности двух параметров (ГГТП и ACT) до граничных для определения срыва терапевтической ремиссии значений, тем самым подтверждая ее факт.

5

0

0

5

П р и м е р 4. К-ев П.Л., 52 лет, раз нерабочий.Хронический алкоголизм II стадии диагностирован в возрасте 47 лет. Длительность предшествующего алкоголизму регулярного потребления спиртного составила 19 лет. Абстинентный синдром прослеживается около 5 лет с преобладанием вегетативно- соматических расстройств. Заболевани проявляется в виде 2-3 недельных запоев.Толерантность в пересчете на 40% алкоголь 0,8 л. При обследовании сомато-неврологических расстройств не выявлено. Практически здоров. Пси хический статус. К лечению относится формально. Больной до поступления в стационар якобы не употреблял спиртных напитков, говорит о том, что его не тянет выпить.Однако в про- цессе беседы выяснилось, что 2 дня назад кто-то из знакомых, зашедший к обследуемому, принес с собой водку и пиво. К-ев П.Л. отрицает прием спиртного. Утром следующего дня с ди агностической целью у больного был произведен забор крови в количестве 5,0 мл и в полученный после центрифугирования (30 мин при 1500 об/мин) сыворотке крови произведено исследо- вание активности названной группы ферментом. Анализы дали следующие результаты, Е/л: ГТТП 75; ACT 22; АЛТ 26; ГДГ 2,8. Больной был ознакомлен с этими данными и с их сущностью после чего признался в факте употребления небольшого 50-70 мл количества водки (выпил чуть-чуть за компанию).

Таким образом, даже спустя 2 дня после приема больным ХА субкритичес- кой дозы алкоголя факт срыва ремиссии с помощью предлагаемого способа тестирования можно определить.

П р и м е р 5. Больной Л-нов Ю.А. 31 год. Злоупотреблять алкогольными напитками начал с 18 лет. В 25 сформировался алкогольный абстинентный синдром, сопровождающийся вегетативно-соматическими расстройствами. Заболевание протекает по типу постоянного пьянства на фоне высокой толерантности (0,5 л в пересчете на 40% алкоголь). Лечился амбулаторно. Утверждает, что ремиссия была 6 мес. Пришел лечиться в стационар под влиянием близких людей. Сомато-невроло- гический - без выраженной патологии.

Клинический осмотр обнаружил невыраженные сомато-вегетативные прояв

5 0 5 0 5

Q

5

0

5

ления (небольшой гипергидроз, слабая гиперемия лица, тремор пальцев рук при волнении вследствие неприятности- задаваемых вопросов, сердцебиение, небольшая слабость).

В психическом статусе выявляется амбивалентное отношение к лечению и обследованию. Отрицает употребление спиртных напитков. Психопродуктивная симптоматика не выявляется. Лжив. Под давлением жены признался врачу, что накануне выпил около двух бутылок пива.Говорит, что хотел выздороветь, было муторно, потел, болела голова, но затем все прошло. В связи с этим произведен экспертный забор крови для изучения ферментного спектра сыворотки крови по описанному способу. В результате установлено сочетанное повышение активности трех из четырех изученных ферментов (ГГПТ 32,0, ACT - 66,0, ГДГ - 6,5) при АЛГ 22 Е/л, находящегося ниже уровня ДР. ,

Таким образом, верифицированный срыв терапевтической ремиссии ХА был подтвержден у данного больного соче- танными нарушениями активности группы ферментов, что доказывает верность заключения об их специфичности, объективности и точности.

П р и м е р 6. Больной Ч-ин Ю.В., 36 лет, водитель. В свое время в клинике был диагностирован ХА II стадии. Болен алкоголизмом 7 лет. Лечился дважды. Толерантность к алкоголю составляет 0,5 л (в пересчете на 40% алкоголь). Первая ремиссия 4 мес , вторая продолжалась 6 месяцев. Получены сведения от родственников, что рецидив заболевания возник на дне рождения дочери, когда выпил рюмку водки, хотя ему и говорили. При осмотре кожлые покровы слегка гипер- мированы, на лбу необильные мелкие капли пота, влажность ладоней, некоторая сухость слизистых полости рта. Несколько учащен пульс (80 уд. в 1 мин)у АД 150/80 мм рт. ст. (тенденция к артериальной гипертензии), незначительный тремор пальцев рук при нахождении в позе Ромберга, но вполне устойчив. Какой-либо явной неврологической или заметной сомато- неврологической симптоматики не обнаружено. Психический статус: при осмотре взволнован, несколько суетлив, (виноват), активной психопатологической симптоматики не выявляется,

при разговоре на алкогольную тематику несколько возбуждается, говорит, что и не пил вовсе, только пригубил для порядка, да и то несколько дней назад, зачем ему делать анализ крови, не надо, не по делу.

Произведен забор крови из вены, в сыворотке крови которой исследована активность ферментов по описанном способу. Установлено повышение активности всех четырех ферментов, Е/л: ГГТП 105,0; ACT 31,6; АЛТ 26,0; ГДГ 9,5.

Таким образом, прослежены четкие j клинико-биохимические параллели, подтверждающие правомерность изобретения .

Предлагаемый способ отличается значительно более высокой (в 3-4 раза) точностью (точность клинического способа определения срыва терапевтической ремиссии ХА составляет с учетом типа учреждения, в котором больной наблюдается и лечится и режи ма содержания не более 15-25% случаев по прототипу) и специфичностью, позволяет объективизировать определение факта срыва терапевтической ремиссии ХА.Все это позволяет рекомендовать его использование в наркологической практике диспансеров и лечебно-трудовых профилакториях.

Полезность способа обусловлена не только повышением точности, что позволит наркологу верно оценить полноту терапевтической ремиссии ХА и ее стойкость у конкретного больного.

Контроль (1)61

Mtra21,0+2,0

Колебания абсолютных по-

Больные ХА в терапевтической ремиссии (2) 53

Срыв терапевтической ремиссии - больных 57 ХА (3)

Достоверность меж- гругшовых различий

5

5

0

0

5

Одним из положительных эффектов служит возможность индивидуализации мер по коррекции комплекса лечебных воздействий. Своевременность определения срыва ремиссии будет способствовать закреплению терапевтического эффекта, повышению тем самым стойкости ремиссии, а также может обеспечить профилактику рецидива ХА. Кроме того, появляется перспектива внедрения в практику достаточно объективного индивидуального дополнительного критерия для уточнения в процессе терапии больного ХА необходимого для него срока лечения (в том числе и принудительного в условиях ЛТП).

Формула изобретения

Способ определения срыва терапевтической ремиссии хронического алкоголизма, включающий психопатологическое исследование больного, отличающийся тем, что, с целью повышения специфичности и точности способа, дополнительно в сыворотке крови больного определяют активность гамма-глутамилтранспептидаэы, аланинтрансминазы, аспартаттрансами- назы, глутаматдегидрогеназы и при активности гамма-глутамилтранспептида- зы, равной или превышающей 32 Ё/л, и одновременно активности любого другого фермента, равной или превышающей для аспартаттрансаминазы 25 Е/л, ала- нинтрансаминазы 26 Е/л и глутаматдегидрогеназы 6,5 Е/л, определяют срыв терапевтической ремиссии.

Таблица 1

20,0±1,0 19,Oil,0 - 3,8±0,2

Таблица 2

Таблица 3

Эффективность, %

186,0 185,8 185,5 182,3 182,0 175,3