Способ получения 1-[3-меркапто-(2S)-метилпропионил]-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07D207/16 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-Гз- меркапто-(2S)-метилпропионил -пирро- лидин-(23)-карбоновой кислоть (капто- прил), которая обладает снижающим кровяное давление действием.

Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта за счет проведения процесса в среде органического диполярного апротонного растворителя, такого как М,К-диметил- формамид, NjN-диметилацетамид или ли- метилсульфоксид Г

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1- 3-меркапто-(28)- метил-пропионил -пирролидин- ( 2S) -кар- боновая кислота.

10,56 г (0,0374 моль) 1- з-бром- (2)-метиллропионнл -пирролидин-(2S)карбоновой кислоты и 3,04 г (0,0040 моль) тиомочевины растворяют в 30 мл М,Ы-диметилацетамида в атмосфере азота реакционную смесь перемешивают при 60°С в атмосфере азота в течение 15-20 ч. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды. К полученному раствору добавляют при охлаждении водой со льдом и в атмосфере азота 6,00 г (0,12 моль) гидразингидрата, реакционную смесь перемешивают 30 мин при охлаждении водой со льдом и последующие 30 мин - при комнатной температуре . К реакционной смеси добавляют 100 мл 5%-ного раствора серной кислоты, белый осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем дихлормета- ном. Фильтрат четыре раза экстраги05

СП

ы

руют дихлорметаном порциями по зО мл9( соединенные органические растворы промывают дважды водой порциями по 20 мл и органическую фазу дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 15 мл. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. Остается 7,54 г (99% от теории) масла, из которого перекристаллизовывают 25 мл трихлор- этилена.

Так, получают 6,10 г целевого про&

10

ты, выпавший осадок отфильтровы промывают водой и затем дихлорм К водной фазе добавляют 10 г хл того натрия и смесь четыре раза рагируют дихлорметаном порциями 30 мл. Соединенные органические высушивают над безводным сульфа магния, фильтруют и испаряют пр пониженном давлении. Оставшееся перекристаллизовывают из 20 мл хлорэтилена.

Так получают 3,33 г целевого нения, которое плавится при 106

дукта, который плавится при 104-106 C-j Выход составляет 82% от теории.

20

2S

30

Выход составляет 80% от теории. ЬО -129,5° (, этанол). П р и м е р 2. 1-Гз-Меркапто-{23)- метилпропионилЗ-пирролидин-(28)-кар- боновая кислота.

2,64 г (0,01 моль - 3-бром(28)- метилпропионшГ}-пирролидин- (2S) -кар- боновой кислоты и 0576 г (0,01 моль) тиомочевины растворяют в К) мл диме- тилсульфоксида и полученный раствор ; перемешивают при 60-70°С 24 ч, затем обрабатывают 30 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и в течение последующего часа перемешивают. Значение рН устанавливают 20%-ным раствором соляной кислоты при охлаждении льдом и раствор четырежды экстрагируют дихлорметаном порциями по 20 мл, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся масло перекристаллизовывают из трихлорэтилена.

Так, получают 1,64 г целевого соединения, которое плавится при 104- 106 С. Выход составляет 81% от теории . Ы Ј -129,5° (, этанол) .

ПримерЗ. 1- 3-Меркапто-(28)- метилпропионид -пирролидин-(28)-карбо- новая кислота.

5,28 г (0,02 моль) 1-| 3-бром- (2S)-метилпропионил -пнрролидин(2S)- карбоновая кислота и 1Э67 г (0,022 моль) тиомочевины растворяют в 15 мл N,N- диметилформамица, полученный раствор перемешивают при 60°С 24 ч. Раство- ритель испаряют при пониженном давлении, остаток растворяют в 30 мл дистиллированной воды, полученный раст-- вор обрабатывают 6,00 г 60%-пого раствора гидразина при охлаждении водой со льдом и в течение следующего часа медленно перемешивают при охлаждении . К реакционной смеси добавляют 60 мл 5%-ного раствора серной кисло40

45

55

Сф- 129,5е (, этанол)

Пример 4. А. 1-(28)-Ме изотиоуронийпропенил -пирролили карбоксилат

5,64 г СО,02 моль) моногидра 1-Ј3-бром-(28)-метилпропионил |лидин(25)карбоновой кислоты р ряют в 50 мл дчхлорметана, полу ный раствор перемешивают с 5 г водного сульфата магния в течен са. Средство осушки отфильтровы промывают 10 мл дихлорметана, о нические растворы объединяют и ряют при пониженном давлении. О растворяют в 15 мл безводного М метилформамида, обрабатывают 1, (0,02 моль) безводной тиомучеви перемешивают в течение 24 ч в а 2$ фере азота. Во время взаимодейс температуру в колбе с реакционн смесью поддерживают ка масляной не 70°С. Затем смесь охлаждают со льдом и разбавляют 2,8 мл (0,02 моль) триэтипамина в 20 мл тонитрила при перемешивании в те 30-40 мин. Реакционную смесь пер шивают последующие 2 ч, осадок фильтровыва гт, суспендируют в 2 ацетонитрила5 фильтруют, снова с дируют в 20 мл ацетонитрила, фил ют и высушивают. Так получают 4 целевого соединения, которое пла при 187-189°С, Выход составляет от теории.

Мзэ 1° (, уксусна лота4. Тонкослойная хроматографи смеси пиридина, воды и ледяной у ной кислоты в отношении 20:11-6 этилацетата - ,M; смесь бут

ледяной уксусной кислоты и в

ла

в отночении 7:1:43 ,2.

ты, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и затем дихлорметаном. К водной фазе добавляют 10 г хлористого натрия и смесь четыре раза экстрагируют дихлорметаном порциями по 30 мл. Соединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся масло перекристаллизовывают из 20 мл три- хлорэтилена.

Так получают 3,33 г целевого соединения, которое плавится при 106°С.

Выход составляет 82% от теории.

Сф- 129,5е (, этанол)

Пример 4. А. 1-(28)-Метил-3- изотиоуронийпропенил -пирролилин-(2S)- карбоксилат

0

S

0

40

45

5,64 г СО,02 моль) моногидрата 1-Ј3-бром-(28)-метилпропионил |пирро- лидин(25)карбоновой кислоты растворяют в 50 мл дчхлорметана, полученный раствор перемешивают с 5 г баз- водного сульфата магния в течение часа. Средство осушки отфильтровывают, промывают 10 мл дихлорметана, органические растворы объединяют и испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 15 мл безводного М,й-ди- метилформамида, обрабатывают 1,52 г (0,02 моль) безводной тиомучевикы и перемешивают в течение 24 ч в атмос- 2$ фере азота. Во время взаимодействия температуру в колбе с реакционной смесью поддерживают ка масляной бане 70°С. Затем смесь охлаждают водой со льдом и разбавляют 2,8 мл (0,02 моль) триэтипамина в 20 мл аце- тонитрила при перемешивании в течение 30-40 мин. Реакционную смесь перемешивают последующие 2 ч, осадок от- фильтровыва гт, суспендируют в 20 мл ацетонитрила5 фильтруют, снова суспендируют в 20 мл ацетонитрила, фильтруют и высушивают. Так получают 4,2 г целевого соединения, которое плавится при 187-189°С, Выход составляет 81% от теории.

Мзэ 1° (, уксусная кислота4. Тонкослойная хроматография; 6 ч смеси пиридина, воды и ледяной уксусной кислоты в отношении 20:11-6,4 ч, этилацетата - ,M; смесь бутаноледяной уксусной кислоты и воды

ла

в отночении 7:1:43 ,2.

. 1-Ј3-Метжаьто-(25)-метилпропио- пирролигкы-(23)-карбоновая кислота.

2 мл (0,02 моль) 50%-ного гидразина добавляют п о каплкм к перемешиваемому и охлаждаемому водой со льдом раствору 2959 г (0,01 моль) 1-(2S)- метил-3-изотиуронийпропиокил }-пирро- лидин-(23)-карбоксилата в 25 мл воды в атмосфере ачота. Реакционную смесь перемешивают последующие 30 мин при охлаждении, затем удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают еще

экстрагируют 20 мл воп.ы. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и испаряют. Получают 6,40 г (95% от теории) бензилового эфира 1-Јз-бром-2-метилпропионил -пир- ролидин-(2)-карбоновой кислоты в виде светложелтого масла.

Тонкослойная хроматография: сили- кагель, 3 ч. бензола, Т ч.ледяной уксусной кислоты: ,44 и 0,48 соотношение диастереоизомеров 1:1.

Полученное масло растворяют в 60 мл этилацетата и к раствору до

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-Јз-меркапто-(25)-метил- пропионил -пирролидин-(2S) -карбочо- вой кислоты, которая обладает снижающим кровяное давление действием. Цель - повышение выхода и чистоты целевого продукта. Получение ведут реакцией омега-галоген-ацилпролина с тиомочевиной и последующим гидролизом полученного при этом изотиуро1- ниевого соединения. Процесс проводят в органическом диполярном алротонном растворителе, таком как N,N(-диметил- формамид, М,м -диметилацетамид или диметилсульфоксид.

30 мин. Реакционную смесь снова охлаж-jr бавляют 0,6 г 10%-ного палладия на ак- дают до 10°СЭ обрабатьгоают смесью тивировэнном угле 8 качестве ката- .2 мл концентрированной соляной кис- лизатора. Суспензию гидрируют при

лоты и 2 мл водь и перемешивают 30 мин После добавления 6-10 г хлористого натрия продукт трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 20 мл. Органические растворы соединяют, промывают 15 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении, (2,03 г маслянистого остатка перекрис- таллизовывают из 10 мл трихлорэтилена кристаллы промывают н-гексаном и высушивают .

Так получают 1,62 г целевого соединения, которое плавится при 103- 104°С. Выход составляет 80% от теории.

«

(XJs -129-130°(, этанол). Получение исходного соединения: моногидрат 1-ГЗ-бром(23)-метилпро пионшГ|-пиррсщидин--(23) -карбоновой кислоты.

3,34 (0,02 моль) 3-бром-2-метил- пропионовой кислоты и 4,60 г (0,02 моль) гидрохлорида (З)-пролин- бензилового эфира растворяют в 50 мл безводного дя-слорметана и к получени му раствору добавляют скесь 1,9 г триэтиламияа и 5 мл безводного дихлометана и затем 3,92 г- (0,01/9 моль) растворенного в дгошорметане (20 мл) Ы-дицкклогексил-карбодиимида при 0°С при перемешивании и охлаждении. Реакционную смеси перемешивают последующие 2 ч при 0°С и затем последующие 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь Фильтруют и фильтрат экстрагируют 20 мл 9%-ного раствора соляной кислоты, 20 мл воды, 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, л непосредственно после этого

комкатной температуре и при атмосферном давлении. Когда исходное соединение не обнаруживается более с помощью тонкослойной хроматографии, катализатор отфильтровывают, промывают зтилацетатом, органический растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Так, получают 2,00 г целевого соединения, которое плавится при 69-72 С.

Выход составляет 42,5% от теории. ry-jЈS -88,1°(, этанол).

30

Формула изобретения

Способ получения 1- 3-меркапто- (2S) -метилпропионкл {-пирролидин,- (2S) - карбоновой кислоты формулы

9нз

(S) HS-CH2-CH-CO-N-S

соон

cs)

U

взаимодействием омега-галоген-ацил- пролина формулы

СН-,

1 JK1

Hotl-CHj-CH-CO-N-ГСООН (S,О

с тяомочевиной и последующим гидро- лизом полученного при этом изотиуро- ниевого соединения формулы

,с

сн,

2 /C-S-CH9-CH-CO-N- fCOOH 55 HN (S) О

отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, процесс ведут в

716500078

органическом диполярном апротанном тилформамид, М. Л -диметилацетамид

растворителе, таком, как N.N-диме-или диметилсульфоксид.