Способ получения 1-(3-бром/2S/метилпропионил/-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07D207/16 

1 .

Изобретение относится к способу получения 1- 3-бром-(28)-метилпропио- нил)-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, которая является прсмежуточ- : ным продуктом в синтезе меркаптоацил- пролинов, обладающих фармакологической активностью.

Целью изобретения является повышение вькода целевого продукта за счет того, что ацилированию подвергают непосредственно в реакционной смеси триметилсилиловый эфир L-пролина, полученный взаимодействием L-пролина с триметилсилилхлоридом..

Пример 1. Моногидрат бром-(28)-метилпропионилЗ-пирролидин-,. (28)-карбоновой кислоты.

К смеси 11,5 г (0,1 моль) порошко- ;образного (распыленного) L-пролина с 80 мл дихлорметана при перемешивании и при комнатной температуре в течение примерно 5 мин прикапывают 12,6мл (10,8 г, 0,1 моль) триметилсилилхлог рида. Благодаря воздействию триметил- силилхлорида температура реакционной смеси повышается примерно до 32 С и L-пролин растворяется. К охлажденной I до О С реакционной смеси прикапывают 13,75 мл (10,, 0,1 моль) три- этиламина при 0-5°С. Смесь охлаждается до -15°С, и к смеси при температуре от -15 до -10°С в течение получаса прикапывают 11,6 мл (18,5 г 0,1 моль) рацемического 3-брс 1-24i

00

см

. метилпропионилхлорида. Далее нагретую до комнатной температуры реакци- оннзто смесь перем.ешивают в течение следующего часа.

К смеси добавляют 50 мл воды, отделенную органическую фазу экстрагируют 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают

пирролидин-(28)-карбоновой кислоты и 1- З-бром-(2К)-метилпропионилЗ-пир- ролидин-(25)-карбоновой кислоты.

После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидрата 1- 3-бром-(23)-метилпро- пионил -пирролидин-(2S)-кар боновой

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 1- З-бром-(25)-метилпропионил - пирролидин-(28)-карбоновой кислоты - полупродукта для синтеза меркаптоацил- пролинов, обладающих фармакологической активностью. Цель - повьшение выхода целевого продукта. Последний получают реакцией L-пролина с триметил- силилхлоридом в среде Ш1ертного органического растворителя (CHj,Cl; 1,2- дихлорэтан, СНС1,, бензол, толуол) в присутствии органического основания (триэтиламин или пиридин) или неорганического основания ( или ), Эти условия обеспечивают выход (до 78,8%) целевого продукта, содержащего до 0,5% мётакроилпролина, с т.пл. 64-69 с. 2 з.п. ф-лы.

при пониженном давлении. Остаток сос Q кислоты и оставляют стоять. Выделив- тоит из 23,5 г (89,0% от теоретического) медообразного продукта,, который представляет собой смесь бром-(2S)-метилпропионил -пирролидин- (25)-карбоновой кислоты и 1 3-бром- (2К)-метилпропионилЗ-пирролидин-(2S)- карбоноврй кислоты.

К про дукту добавляют немного воды, смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидра85

та 1- 3-бром(2-5)-метилпропионил -пир ролидин-(2-8)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Таким образом, по- : лучают 11,1 г (78,7% от теоретического) целевого соединения: с т,пл. 65- 25 69, С,

Пример 2. Моногрират бром- (2S )-метилпропиони.п -пирролидин- (23)-карбоновой кислоты.30

Следзтот методике примера 1 с тем различием что в качестве растворите- I ля вместо дихлорметана применяют 80 мл 1 }2-дихлорэтана. Получают 22,1 г (83,7% от теоретического) не- ; очищенного продукта который пред-- :ставляет-собой медообразную смесь 1- 3-бром- (28)-метилпропконил -пирро- лидин(28)-карбоновой кислоты и 1-р35

шиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 10,8 г (76,6% от теоретического) це-. левого соединения с т.пл. 64-68°С.

Пример 4. Моногидрат бром- ( 2S )-метилпропионитГ|-пирролидин- (28) -карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 1, но в качестве растворителя вместо дихлорметана применяют бензол/ ацилирова- ние осуп ествляют при 0-5 С, при обработке реакционной смеби органическую фазу экстрагируют после водной . экстракции с помощью 100 мл 1 н, гид роксида натрия и из водного, щелочного раствора после подкисления кон- центрированньм .раствором соляной кислоты получают 9,8 г (69,5% от теоретического) моногидрата - 3-бpGM- (28)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)карбоновой кислоты с т.пл. бЗ-бЭ С, Пример 5. Моногидрат бром-,(28)-ме тилпропионил -пирролидин- (28)-карбонвой кислоты,

г Поступают, как-в.примере 1, с тем различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана используют

бром-(2R)-метил про пион ил -пирролидин- 40 80 мл толуола и ацшшрование прово(28)-карбоновой кислоты. Благодаря воздействию воды желатёльньй изомер кристаллизуется. Так, пох учают 10,3 г (73% от теоретического) моногидрата 1- 3-бpo м(2S)-м€ тилпpoпиoнилj-пиppo- . лидин-(28)-карбоновой кислоты с т,шт. 64-69 С,

дят при температуре от -5 до 0°С. Получают 21,3 г (80,7% от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1- 3-бром(25)-метллпропионкл - пирролидин-(25)-карбоновой кислоты с 1- З-бром- ( 2 R)-метил про пион HjEj-пирролидин-(28 )-карбоновой кислотой, После пр11мешивания небольшого ко3. Моногидрат 1- 3дят при температуре от -5 до 0°С. Получают 21,3 г (80,7% от теоретичес кого) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1- 3-бром(25)-метллпропионкл - пирролидин-(25)-карбоновой кислоты с 1- З-бром- ( 2 R)-метил про пион HjEj-пир ролидин-(28 )-карбоновой кислотой, После пр11мешивания небольшого коПример

бром-(28)-метилпропионил -пирролидин-- личества воды смесь затравливают не- (28)-карбоновой кислоты.сколькими кристалла1 1И желатеш.ного :

Поступают, как в примере 1, с теммоногидрата 1- З-бром-(25)-метилпроразличием, что вместо диу:лорметанапионил -пирролидин-(23)-карбоновой

используют 80 мл хлороформа. Получен- кислоты и оставляют стоять. Выделив- ный в количестве 23,0 г (87,1% от55 шиеся кристаллы отфильтровывают и вы

теоретического) неочищенный продукт представляет собой медообразную смесь 1- З-бром-(2S)-метилпропионил сушивают. Таким образом, получают 10,0 г (70,9% J oT теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69 с.

кислоты и оставляют стоять. Выделив-

шиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 10,8 г (76,6% от теоретического) це-. левого соединения с т.пл. 64-68°С.

Пример 4. Моногидрат бром- ( 2S )-метилпропионитГ|-пирролидин- (28) -карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 1, но в качестве растворителя вместо дихлорметана применяют бензол/ ацилирова- ние осуп ествляют при 0-5 С, при обработке реакционной смеби органическую фазу экстрагируют после водной . экстракции с помощью 100 мл 1 н, гид роксида натрия и из водного, щелочного раствора после подкисления кон- центрированньм .раствором соляной кислоты получают 9,8 г (69,5% от теоретического) моногидрата - 3-бpGM- (28)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)карбоновой кислоты с т.пл. бЗ-бЭ С, Пример 5. Моногидрат бром-,(28)-ме тилпропионил -пирролидин- (28)-карбонвой кислоты,

г Поступают, как-в.примере 1, с тем различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана используют

80 мл толуола и ацшшрование проводят при температуре от -5 до 0°С. Получают 21,3 г (80,7% от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1- 3-бром(25)-метллпропионкл - пирролидин-(25)-карбоновой кислоты с 1- З-бром- ( 2 R)-метил про пион HjEj-пирролидин-(28 )-карбоновой кислотой, После пр11мешивания небольшого количества воды смесь затравливают не- сколькими кристалла1 1И желатеш.ного :

сушивают. Таким образом, получают 10,0 г (70,9% J oT теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69 с.

514701

Пример 6. Моногидрат б ром-(2S)-ме тилпро пион илП-пирролидин- (2S)-карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве основа- ния вместо триэтиламина используют 7,91 г (0,1 моль) пиридина. Получают 23,1 г (87,5% от теоретического) не- очищенного продукта, который предсталяет собой медообразную смесь бром- (28)-метилпропионил -пирролидин (25)-карбоновой кислоты с 1- 3-бром- (2R)-ме тилпропионил -пирролидин-(2S) карбоновой кислотой.

После примешивания небольшого ко- личества воды смесь затравливают.несколькими кристаллами желательного моногидрата 1- 3-бpoм-(2S)-мeтшlПpo- пиoнил -пирро лидин-(2S)-кар бонов ой кислоты и осталяют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 11,0 г (78,0% от теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69°С.

Пример 7. Моногидрат бром-(25)-метилпропионил -пирролидин- (28)-карбоновой кислоты..

12,6 мл (10,8 г, 0,1 моль) три- метилсилилхлорида при перемешивании прикапывают к смеси 11,5 г (0,1 моль) порошкообразного (распыленного) L- пролина с 80 мл дихлорметана при ком- натной температуре в течение примерно 5 мин. Благодаря воздействию три- метил силилхлорида температура реакционной смеси повьш1ается примерно до 32°С и L-пролин растворяется. Затем порошкообразный (распыленный) безводный карбонат натрия в количестве 10,6 г (0,1 моль) добавляют за один раз к реакционной смеси и смесь выдерживают при перемешивании при в течение получа са. К охлажденной до -15 С реакционной смеси при температуре от -15 до -10°С в течение получаса прикапывают 11,6 мл (18,5 rj 0,1 моль) рацемическо го З-бром-2-ме-. тилпропионйлхлорида. Далее нагретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. К смеси добавляют 100 мл воды, рН устанавливают равным 1 с

помощью концентрированного раствора соляной кислоты, органическую фазу отделяют, экстрагируют 50 мл воды и выпаривают при пониженном давлении.

1

806

Остаток состоит из 19,7 г (74,6%) ме дообразного продукта, который представляет собой смесь 1- 3-бpoм-(2S)- мeтилпpoпиoниЛ -пиppoлидин-(2S)-кap- бoнoвoй кисло ты с 1- 3-бpoм-(2R)- мeтилпpoпиoнил -пирролидин-(2S)-карбоновой кислотой.

К продукту добавляют немного вода и смесь затравливают несколькими криталлами желательного моногидрата 1- З-брсм-(2s)-метилпропионил -пирролидин- (23)-карбоновой кислоты. Таким образом, получают 10,0 г (70,9% от теоретического) целевого соединения с т.пл. 65-69°С.

Пример 8. Моногидрат бром-(28)-метилпропионил -пирролидин (25)-карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 7, с тем различием, что в качестве кислото- связующего средства вместо карбоната натрия используют 13,8 г (0,1 мол безводного порошкообразного (распыленного) карбоната калия. Получают 20,9 г (79,2% от теоретического) не- очищенного продукта, который предста шяет собой медообразную смесь 1-р- (25)-метилпропионил -пирролидин- (25)-карбоновой кислоты с 1- 3-бром- (2К)-метилпропионил -пирролидин-(23)- карбоновой кислотой.

После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидрата 1- 3-бpoм- (2S)-мeтилпpo- пиoнил -пиppoлидин- (25)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Таким образом, получают 10,4 г (73,4% от теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69°С.

Пример 9. Моногидрат бром-(2S)-метилпропионил -пирролидин- (25)-карбоновой кислоты.

К смеси 11,5 г (0,1 моль) порошкообразного (распыленного) L-пролина и 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение примерно 5 мин и при комнатной температуре прикапывают 12,6 мл (10,8 г, 0,1 моль) триметил- силилхлорида. При воздействии триме- тилсилилхлорида температура реакционной смеси повышается примерно до 32 С и ТУ РОЛИН растворяется. К охлажденной до реакционной смеси при 0-5°С прикапывают 13,75 мл (10,0 г, 0,1 моль) тризтиламина. Затем в охлажденную до -15°С смесь при температуре от -15 до -10 С пртткапывают 11,6 мл (18,5 г; Oj,1 моль) 3-бррм- (23)-метилприопионилхлорида. Далее Подогретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в

течение следующего часа. К смеси до- баъпяют 50 мл водэг, органическую фазу отделяют, снова экстрагируют 30 мл во,чы и выпаривают при понижен- н|ом давлении. Получают 22,8 г (86j4% х тгсрстического) медообразной 1- 3-бром(25)--метилпропионил -пирро- лЫдин-(23)-карбоновой кислоты, которая без последу ош,ей очистки пригодна получения 1- 3-меркапто-(25)™ме- филпропионилЗ-пирролидин-- (23)--карбоВ ОВОЙ КИСЛОТ1Я

; К неочищенному продукту добавляют йемного ВОД1Ы., смесь затравливает ые- (колькими кристаллами 1- 3-бром-

{25)-метилпропионил -ГаИрролидин-- С28)-карбоновой кислоты и оставляют |:тоять. Таким образом, получают г (78% от теоретического) крис- аллического моногидрата 1-- бром-

|(28)-метилпропионих1 -пирролидин-(23)- |сарбоновой кислоты с т.пл. 64-69 С. I Пример 10 ТриметилсилилоБЫЙ Ьфир 1 - бром- (2S)мeтилпpoпиoнил - |пиppoли ;,ин--(2S )карбоновой кислоты и |гр5метилсилиловый эфир 1-| 3-бром. :(2R)ме.тилпропионилП -пирролидин- ( 2S) арбоновой кислоты о

Постз пают, как в приме)е 5 j, с тем различием, что реакционн то смесь пос- ле адилирования фильтруют и при пониженном давлении вьшарнв,ают. Получают медообраэшж неочшценный продукт, который представляет собой смесь три метилсшшлового эфира 1- 3-бром(2Й) метилпропионил -пирролидин- (2S )- карбоновой кислоты с тр: г метилсилило- вым эфиром 1 - 3 бром-С 2.11)-метил про ПИ онил -11ирролид1-т(2S)-карооновой -кислоты в соотношении примерно ,1:1, Вы- ход 33s б г (100% от георетическогс, ИК-спектр: 1742 и 1614 , /СНз)з 2976 см : ,.

Хроматографическая колонка: 10% UCC W982 Температура колонки 230°С,,тем- пература пламенно-ионизаиионного детектора 300°С5 газ-носитель-аргонJ скорость потока газа-носителя 30 , время удержиЕания В, 1 мин

По известному способу выход моно- гидрата 1-| 3-бром ()--метилпропио-

нил -пирр6лид1,ин- (25)-карбоновой кислоты в расчете на L-пролин составляет 40% по газохроматографическим исследованиям продукт содержит 9% мета- кроилпролинао

В противоположность этому выход в расчете на L-пролин по примеру 1 составляет 78,8%. Полученный продукт очень чистый, он содержит по газо- хроматографическим исследованиям максимум 0,5% метакроилпролина.

Газохроматографические исследования проводились в следующих условиях: колонка 1,5 м х 4 мм, температура колонки 195°С, искровой ионизационный детектор: гав-носитель аргон со скоростью потока 40 мл/минi время проницания, МИНЦ метакроилпролин 2,2, 1 - 3- бром- ( 2S) -ме тилпропионилЗ-пирролидин-(25)-карбон6вая кислота 4,9.

Формула изобретения

К, Способ получения 1 З-бром-(2S) .мeтилпpoпиoнил -пиppoлидин-(25)-кар- боновой кислоты с использованием L- пролйна и З-бром-2-метилпропионил- хлорида и проведением процесса в присутствии растворителя и кислотосвя- зующего средства, отличающийся тем S что, с целью повьше- ния выхода, L-пролин подвергают вза- имодейств-ию с триметилсилилхлоридсж, на образовавшийся при этом триметил- с илиловый эфир действуют 3-бром-2- метилпропионил: слоридом с использованием в качестве растворителя инертного органического растворителя и по- лученньй триметилситшловый эфир 1- 3-бром- (25)-метилпропионил -пирролидин-(25)-карбоновой кислоты гид- ролизуют водой непосредственно в per. акционной смеси.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а Ю щ и и с я тем J, что в качестве кис- лотосвязующего средства используют органическое основание, такое, как триэтиламин или пиридин, или неорганическое основание, такое, как карбонат натрия или калия.