СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-МЕРКАПТО-(2S-МЕТИЛПРОПИОНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07D207/16 

Изобретение относится к новому способу получения 1-[3-меркапто-(2S)-метил-2-оксо-пропил]-1-пролина формулы (1)
HS -CH₂--CO- Соединение формулы (1) представляет собой известное в мире под названием Каптоприл (Captopril) биологически активное вещество со снижающим кровяное давление действием.

Для получения соединения формулы 1 известны многочисленные способы. Для значительной части этих способов общим является то, что получают производные 2-метил-1-оксо-пропил-1-пролина, содержащие меркаптогруппу в защищенной или замаскированной форме, и желательный продукт получают путем отщепления защитной группы или путем превращения замаскированной меркаптогруппы. В процессе способа также должно решаться отделение желательного (2S, 2S)-изомера.

Согласно патенту США N 4105776, соответственно, статье в Biochemistry 16 (25), 5484 (1977), в которой подробнее описывается один из вариантов способа этого патента, из L-пролина получают трет-бутиловый эфир L-пролина, последний ацилируют в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида с помощью 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, ацилированный продукт разлагают через дициклогексиламинную соль на изомеры, отделяют 1-[3-ацетилтио-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролин и защитную группу отщепляют путем гидролиза. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 10%.

Согласно патенту США N 4332725, K-пролин ацилируют 2-галоген-2-метил-пропионилхлоридом и прямо выделяют целевой изомер 1-[3-галоген-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролина. Последний превращают в соль Бунте и из нее путем кислотного гидролиза получают Каптоприл. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 30%.

Из патента Австрии 387381 известно взаимодействие 1-[3-галоген-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролина с тиомочевиной и получение из образовавшегося изотиурониевого соединения за счет гидролиза Каптоприла. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет 34-35%.

Целью изобретения являлась разработка просто осуществляемого способа получения Каптоприла, который позволяет получать выход, в расчете на L-пролин, более чем 50%.

В настоящее время найдено, что этой цели можно достичь если 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил]-L-пролин формулы II
NCS-CH₂-- CO- в инертном растворителе гидрируют при 50-120^оС и под давлением 10³-10⁷Па в присутствии катализатора.

Под инертным растворителем здесь нужно понимать растворитель или смеси растворителей, которые растворяют образующийся при гидрировании Каптоприл и целесообразнее также исходное соединение формулы II и в процессе каталитического гидрирования не претерпевают никакого восстановления.

В качестве инертных растворителей принимают во внимание органические растворители, предпочтительно сложные эфиры, например, этилацетат или бутилацетат, далее галогенированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д. Органический растворитель также может содержать воду, а именно как растворенной, в гомогенной фазе, а также если органический растворитель не смешивается с водой в гетерогенной фазе.

Для гидрирования в качестве катализатора применяется предпочтительно палладий на активном угле. Количество катализатора составляет (в общем) в расчете на исходное соединение формулы II, 1-20%.

Каталитическое гидрирование осуществляется при 50-120^оС, предпочтительно при 70-90^оС, и под давлением 10⁵-10⁷ Па, предпочтительно под давлением (5-6)^.10⁵ Па.

Образовавшийся Каптоприл формулы (1) отделяют с помощью обычных в препаративной органической химии методов. Целесообразно по окончании каталитического гидрирования катализатор удаляют путем отфильтровывания. Содержащий продукт раствор выпаривают или концентрируют и Каптоприл кристаллизуется. Если также присутствует вода, то ее можно отделять от несмешивающегося с водой раствора. Незначительные остаточные количества воды можно удалять с помощью безводного осушителя, например, с помощью сульфата магния.

Используемый катализатор целесообразно активируется и снова используется в следующей стадии гидрирования.

Используемый в предлагаемом способе в качестве исходного соединения 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил] -L-пролин представляет собой новое соединение, которое получают путем ацилирования L-пролина с помощью активного ацилирующего производного (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты формулы III
NCS-CH₂-- COOH В качестве активного ацилирующего производного целесообразно применяют смешанный ангидрид общей формулы V
NCS-CH в которой R обозначает алкильную группу с 1-5 С-атомами или бензильную группу. Смешанный ангидрид формулы V можно получать путем осуществляемой в присутствии кислотосвязующего средства реакции (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты формулы III
NCS-CH₂-- COOH со сложным эфиром хлормуравьиной кислоты общей формулы IV: Cl--OR где R имеет указанное значение.

(2S)-Метил-3-роданидо-пропионовую кислоту формулы (III) получают путем взаимодействия производных изомасляной кислоты общей формулы VI
X - CH₂-COOH с роданидом общей формулы VII: A-SCN и разделения изомеров образовавшейся 2-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты. В формулах Х обозначает атом галогена или группу общей формулы R₁ - SO₂-O, где R₁ обозначает алкильную группу с 1-4 С-атомами или в случае необходимости замещенную метильной группой фенильную группу. "А" обозначает атом щелочного или щелочно-земельного металла или группу общей формулы (а) N-R (a), в которой R₂, R₃, R₄ и R₅, независимо друг от друга обозначают водород, алкильные группы с 1-4 С-атомами или бензильную группу.

Разделение изомеров 2-метил-3-роданидо-попионовой кислоты предпочтительно осуществляется с помощью (αS)-метилбензометанамина.

Способ по изобретению осуществляется с выходом примерно 95%, поэтому общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 57%. Поэтому предлагаемый в изобретении способ значительно рентабелен, чем известные способы; он состоит из небольшого количества реакционных стадий, и образующийся Каптоприл является продуктом высокой чистоты.

Изобретение ниже подробнее поясняется следующими примерами.

П р и м е р 1. 1-[3-Меркапто (2S)-метил-1-оксо-пропил]-L-пролин
23,23 г 1-[(2S)-Метил-1-оксо-3-родано-пропил] -L-пролина растворяют в 240 мл этилацетата и раствор смешивают с 2,42 г 10%-ного палладия на активном угле. Затем раствор гидрируют при перемешивании в течение 8 ч при 80^оС и под давлением 5х10⁵ Па. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают в вакууме до объема 70 мл и затем охлаждают до 0^оС. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в токе азота и промывают охлажденным этилацетатом. Получают 19,99 г (92%) титульного соединения, которое плавится при 106-108^оС. ( α)²⁵_D = -133^о(С = 0,5; этанол).

П р и м е р 2. 1-[3-Меркапто-(2S)-метил-1-оксо-пропил]-L-пролин
Работают описанным в примере 1 образом с тем различием, что гидрируют 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил] -L-пролин в 120 мл дихлорметана и 120 мл воды. После отфильтровывания катализатора отделяют водную фазу, а органическую фазу обрабатывают описанным в примере 1 образом. Получают 20,64 г (95%), титульного соединения, которое плавится при 106-108^оС. (α) ²⁵_D = -133^о (C = 0,5; этанол).

Получение исходных веществ.

2-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
Раствор 16,7 г 3-бром-2-метил-пропионовой кислоты в 50 мл толуола охлаждают до 0^оС и смешивают с 19,42 г роданида калия, а также с 5 мл воды. Путем прикапывания 10 н. раствора гидроксида натрия устанавливают рН-значение 6,5. Полученный светло-желтый двухфазный раствор перемешивают при 25^оС в течение 48 ч, причем путем добавки дальнейшего количества раствора гидроксида натрия рН-значение поддерживается при 6,4-6,6. После этого реакционную смесь охлаждают до 0^оС, с помощью 10н, серной кислоты устанавливают рН-значение 2,7. Раствор отфильтровывают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 5 раз по 20 мл толуолом. Объединенные органические фазы экстрагируют 10 мл воды.

Бледно-желтую органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме. Получают 11,13 мг (76,7%) титульного соединения, которое плавится при 24-25^оС. Газохроматографический анализ показывает чистоту 98-99%.

ИК-спектр" (пленка): ν NCS = 2157 см^-1.

(2S)-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
А) (αS)-Метил-бензометанаминная соль (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты
14,52 г Рацемической 2-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 20 мл толуола и полученный раствор при перемешивании в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 8,48 г (α S)-метил-бензометанамина в 16,5 мл толуола, причем температура повышается с 26 до 46^оС. Полученный светло-желтый раствор выдерживают 1 ч при 50^оС, затем охлаждают до 25^оС и смешивают с 1,33 г титульного соединения. Образовавшуюся суспензию кристаллов перемешивают 1 ч при 0^оС и затем отфильтровывают. Кристаллы промывают 3 раза по 10 мл холодным толуолом и после этого высушивают. Получают 10,91 г (72%) указанной в заготовке соли, которая плавится при 90,2-91,8^oC.

(α)²⁵_D= - 54,8^о. (С = 1, вода). Оптическая чистота: 93%.

Если способ повторяют, то оптическая чистота продукта составляет 99%, т.пл. = =92-94^оС.

Б) (2S)-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
26,63 г подвергнутого согласно п. А) дважды разделению изомеров продукта растворяют в 100 мл воды и добавляют к раствору 100 мл этилацетата. Двухфазную смесь охлаждают до 0^оС и по каплям смешивают с 10%-ной серной кислотой, до тех пор, пока рН-значение водной фазы на составит 2,5. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл этилацетатом, затем объединенные органические фазы экстрагируют 30 мл. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в воздухе. Получают 13,9 г (95,8%) (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты. (α)²⁵₅₇₈ = -68^о (С = 1, СНСl₃).

Остающиеся после работ по пп.А) и Б), проэкстрагированные водные фазы объединяют, подщелачивают с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия, экстрагируют 3 раза по 200 мл бензолом, объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Таким образом, регенерируют примерно 90% используемого (α S)-метил-бензометанамина.

1-[(2S)-Метил-1-оксо-3-роданидо-про- пил]-L-пролин
29,4 г (2S)-Метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 400 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до -10^оС и в течение 10 мин по каплям смешивают сначала с 23,06 г L-пролина, затем с 15,8 г пиридина. Суспензию выдерживают один час при -5^оС, затем оставляют температуру повышаться до комнатной, добавляют 300 мл воды, охлаждают до 0^оС, и с помощью 10%-ной серной кислоты устанавливают рН-значение, равным 1.

Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 4 раза по 400 мл дихлорметаном. Объединенные органические фазы экстрагируют 400 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния выпаривают в вакууме и остаток смешивают с 50 мл эфира. Полученную суспензию кристаллов выдерживают в течение часа при 0^оС, затем кристаллы отфильтровывают и промывают холодным бензолом. Получают 29,13 г (60,1%) титульного соединения, которое плавится при 135-136^оС.

( α)²⁰_D = -266,4^о (С = 1; хлороформ).

ИК-спектр (КВr):ν 2153 (NCS): 1727 (СО, кислота) см^-1.

Использование: в качестве биологического активного вещества со снижающим кровяное давление действием. Сущность изобретения: продукт: 1-(3-меркапто-/2S/-метилпропионил)-пирролидин-/2S/-карбоновой кислоты. Т.пл. 106 - 108°С, выход 92% . Реагент 1: 1-(3-роданидо-/2S/-метилпропионил)-пирролидин-/2/-карбоновая кислота. Условия реакции: каталитическое гидрирование на Pd/C при температуре 50 - 120°С и давлении 10⁵-10⁷ Па.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-МЕРКАПТО-(2S-МЕТИЛПРОПИОНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы

отличающийся тем, что 1-(3-роданидо-(2S-метилпропионил)-пирролидин-(2S)-карбоновую кислоту формулы

подвергают каталитическому гидрированию на Pd/C при 50 - 120^oС и 10⁵ - 10⁷ Па.