Способ получения 1- @ 3-меркапто/-/2 @ /-метил- @ -пропионил @ -пирролидин-/2 @ /-карбоновой кислоты Советский патент 1985 года по МПК C07D207/16 

Од

со со 4Изобретение относится к способу получения 1- 3-меркапто-(25)-метил и- пропионилЗ-пирролидин-(23)-карбоновой кислоты формулы которая обладает гипотензивным дейс вием. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ пол чения 1- 3-меркапто-(28)-метил-Н-пропионил}-пирролидин-(25)-карбоно вой кислоты, который заключается в том, что L-пролин ацилиру от 3-ацет1-ш тио-2-метш1-н-пропионовой кислотой в присутствии гидроокиси щелочного металла, полученный продукт переводят действием дициклогексиламина в соль, соль выкристаллизовывают и перекристаллизовьшают из изопропано ла. Таким образом получают дициклогексиламинную соль 1- 3-ацетилтио-(2S)-метил-н-пропионил -пирролидин -(28)-карбоИовой кисЛоты с выходом 30% от рассчитанного, из которой вьщеляют свободную, карбоновую кисло ту в виде рацемата с выходом 83% от рассчитанного. Затем удаляют ацетильную группу, защищающую меркаптогруппу, водным раствором аммиа ка и соединение (I) вьщеляют в свободном состоянии в В1ще 2Б-изоме р.а на колонке, содержащей катионообменную смолу, с выходом 42% от рассчитанного. Способ состоит из пяти стадий, общий выход составляет 10,5% от рассчитанного (в расчете на Ь пролин) tlJ« Недостатками известного способа являются его сложность и низкий выход целевого продукта. Цель изобретения - упрощение спо соба и повьштение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-СЗ-меркапто-(28)-метил-Н-пропиони -пирролидйн-(28)-карбоновой кислоты ацилированием L-пролшш 3-замещенньм производным 2-метш1-Й-пропио нилхлорида с последующим разделением полученного рацемата на изомеры в качестве 3-замещенного производного 2-метил-к-пропионилхлорида используют З-бром-2-метил-н-пропионилхлорида, высаживают путем подкисления 1- 3-бром-(28)-метил-н-пропионил -пирролидин-(23)-карбоновую кислоту, которую переводят в целевое соединение обработкой тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом натрия .с последующим гидролизом минеральной кислотой. Предпочтительно в качестве минеральной кислоты использовать серную или соляную, или фосфорную кислоту. Ацилирование L -пролина по ШоттенБауману целесообразно осуществлять в водной среде в присутствии гидроокиси щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла при 0-25°С. Основание применяют в количестве, вдвое большем чем эквимолярное. 1- З-Бром-(2S)-метил-Н-пропионил -пирролидин-(28)-карбоновую кислоту высаживают после подкисления реакционной смеси при охлаждении, другой диастереомер - 1- 3-бром-(2К)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновая кислота - остается . в водном маточном растворе. 1- 3-Галоид-(28)-метш1-н-пропионил -пирролидин-(28)-карбоновая кислота, вьщеляемая с выходом 40% от рассчитанного, является чистой, однородной и не требует очистки, которую следовало бы в ином случае проводить путем образования соли с дициклогекснламином или другим основанием сложным путем и с большими потерями. Из другого диастереомера, которгый остается в маточном растворе в качестве побочного продукта, можно вьщелить L-пролин в свободном состоянии кислотньп 1 гидролизом и ввести его обратно в реакцию ацилирования. Можно также применить для ацилирования L-пролина соответствующий 3-бром-(28)-метил-н-пропионилхлоридный изомер.В этом случае образуется только желаем1 1й диастереомер „ Взаимодействие с тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом щелочного металла целесообразно проводить в водной среде. Полученньй таким образом реакционный продукт может быть гидролизом переведен в соединение формулы 311 (I). Гидролиз осуществляют минератьной кислотой. Таким образом, получают продукт формулы (I) с выходом 70% от рассчитанного из L-пролина. Полученный продукт не требует дальнейшей очистк П р и м .6 р 1. А. 1- 3-EpoM-(2S) -мет11Г1-н-пропионил -пирролидин-(28)-карбоновая кислота. 2,88 г (0,072 моль) гидроокиси натрия растворяют в 35 мл воды и к jpacTBOpy прибавляют 8,28 г (0,072 моль) L-пролина. К полученному раствору при прибавляют по каплям 13,34 (0,072 моль) З-бром-2-метил-н-прогпионилхлорида и одновременно раствор 2,88 г (0,072 моль) гидроокиси натрия в 35 ил воды. Оба компонента при бавляют при постоянном перемешивании, регулируя прибавление таким образом, чтобы одно завершилось одно времеино с другим и без разогревания реакционной смеси до температуры выше 10°С„ Реакционную смесь перемешивают еще 6 ч при комнатной тe ffleратуре, затем вьщерживают 12 ч. Экст рагируют 15 мл эфира и подкисляют 37%-ной соляной кислотой до рП 2 при охлаждении ледяной водой. Продукт, вццеляющийся в виде бесцветного масла, выкристаллизовьгаается в течекие получаса. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают неболь|шим количеством ледяной воды. Полученньй белый кристаллический продукт плавится при 62-72С. После перекр|Исталлизации из 44 мл. воды получают 8,0 г (40% от рассчитанного) моногидрата t-f3-6poM-(2S) -метил-н-пропионил пирролидин-(25)-карбоновой кислоты, т. пл. 7t-74 C, tot -89 (с 1; этанол). После высушивания над пятиокисью фосфора в течение 1 ч под разрежением 20 мм рт.ст. получают безводную форму с т. пл. 1lO-1l4C, 0 -94,9(с 1, этанол). Маточный раствор (8-5)-диастереомера трижды извлекают хлороформом, органический раствор высушивают и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают при прибавлении четыреххлористого углерода и перекристаллизовывают из 50-кратного количества эфира. Получают 1- 3-бром-(2К)-метш1-.Н-пропионш1 -пИрролидин-(28)-карбоновую кислоту с т. пл. 102-104 С, -33,5 (с 1, этанол)., 44 . в. 1-ГЗ-Меркдпто-(28)-метил-н-пропионил -пирролидин-(28)-карбоновая кислота. 14,1 г (0,050 моль) 1-ГЗ-бром-(28)-метил-Н-пропиопилЗ-пиррол1щин-(28)-карбоновой кислоты растворяют в растворе 4,4 г (0,053 моль) бикарбоната натрия в 100 мл воды. К полученному раствору прибавляют 13,0 г (0,053 моль) кристаллического тиосульфата натрия (NajS Oj-5Н20).Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до кипения, охлаждают, подкисляют 20 мл 37%-ной соляной кислотой, кипятят еще 1 ч и охлаждают до 20С. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические растворы промьгоают 40 мл насыщенного водного раствора хлористого , высушивают над безводным сульфатом магния, и выпаривают. Бесцветный маслянистьй остаток при нагревании растворяют в 40 мл этилацетата и после фильтрования продукт высаживают Н-гексаном. Получают 7,0 г (70% от рассчитанного) белой кристаллической 1- 3-меркаптр-(28)-метил- Н-пропион ш -пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, т. пл. 103 105°С, d ,3°С (с 1,7, этанол). П р и м е р 2. 1- 3-Меркапто-(28)-метил-н-пропионш13-пирролидш1-(28)-карбоновая кислота. К 5,0 г (0,02 моль) 1- 3-бром-(28)-метшт-н-пропионил -L-пролина, полученногог согласно примеру 1А, прибавляют Ю мл раствора тритиокарбоната натрия и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 40-45 С, оставляют стоять в течение 1 ч и затем извлекают небольшим ко-( личеством эфира. После прибавления 1 г порошка 1шнка реакционную смесь при перемешивании подкисляют 37%-ной соляной кислотой, перемешивают 8 ч, вьщерживают затем 12 ч, после чего фильтруют, трияды извлекают этилацетатом, высушивают над безводным сульфатом магния и вьтаривают. Бесцветный маслянистый остаток растворяют в горячем этилацетате и продукт высаживают н-гексаном. Получают 3,1 г (75% от рассчитаниого) 1- 3-меркапто-(2В)-метШ1-Н-пропи6нил -пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, jj (с 1,7, этанол). Пример 3, Поступают как в примереl с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия прово дят подкисление реакционной смеси 11 мл 98%-ной серной кислоты и смес нагревают в течение 30 мин. Получают 6,7 г (62%) 1-CЗ-мepкaп тo-(2i5}-мeтил-«-пpoпиoнилЗ-пиppoлидин-(25)-карбоновой кислоты, т. пл. 102-105 С, fofJ2 „ .129, (с 1,7; этанол). Пример 4, Поступают как в примере 1 с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия проводят подкислёнке реакционной смеси 30 мл 85%-ной фосфорной кислоты и смесь нагревают в течение 2ч. Получают 4,45 г (41%) 1- 3-меркапто-(28)-метил-н-пропионилj-пирро лидин-(28)-карбоновой кислоты, т, Ш 102-105 С, oCXl -129,, (с 1,7, этанол). Получение исходного соединения 3-бром-2-метш1-Н-пропионш1хлорнда, А, З-Бром-2-метил-н-пропионовая кислота. 86 мл (1,01 моль) метакриловой кислоты растворяют в 80 мл хлороформа и пропускают в раствор при перемешивании и бромистый-водород. После поглощения вычисленного количества бромистого водорода раствор вьщерживают при 12 ч, затем выпаривают и остаток перегоняют под вакуумом (7 мм рТо ст,). Получают 164,8 г (97,3% от рассчитанного) 3-бром 2-метип-И-пропионовой кислоты, т, кип, 10;1-104 С/7 мм рт. ст,, Z, bV53, В, 3-Бром-2- 1У1етнл-Н-пропионилхлорид, Смесь 125,0 г (0,75 моль) 3-бром-2-метил-И-пропионовоЙ кислоты и 150 мл тионилхлорида Нагревают 6 ч при , Избыток тионилхлорида отгоняют под разрежением 40 мм рт,ст, и остаток перегоняют под разрежением 8 мм рт, ст. Получают 126,8 г (91,4% от рассчитанного) 3-бром-2-метил-н-пропионш1хлорида, т, кип. 40-41 С/8 ммрт.ст., пу 1,4815,

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГЗ- -М РКАНТО-