Кардиопротекторное средство "Милдронат Советский патент 1991 года по МПК A61K31/205 A61P9/00 A61P9/04 A61P9/12 

Изобретение относится к медицине и касается лекарственных средств.

Целью изобретения явля.ется средство для устранения побочных эффектов.

Вещество 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат - милдронат обладает низкой токсичностью - ЛДбО 7000 мг/кг при внутривенном введении белым мышам, не обладает мутагенным, тератогенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием.

Опыты проводят под наркозом, максимально отвечающим анестезиологическим требованиям.

Наркотизированной нембуталом(35 мг/кг) кошке весом 3 кг создавали сердечную недостаточность. Исследуют ЭКГ во II стандартном отведении, системное артериальное давление, максимальное систологическое и конечно-диастолическое давление в левом желудочке (ЛЖ) сердца, скорость сокращения и скорость расслабления миокарда ЛЖ, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла.

В течение 5 мин после стенозирования огибающей ветвиевой коронарной артерии снизилось максимальное систолическое

давление в ЛЖ на 18 мм рт.ст. (14,6%), скорость сокращения миокарда ЛЖ на 900 мм рт.ст./с (26,5%), скорость расслабления миокарда на 700 мм рт.ст./с (38,9%), системное систолическое артериальное давление на 20 мм рт.ст. (16,7%), системное диастоли- ческое артериальное давление на 4 мм рт.ст. (6,3%), КДД не изменилось, число сердечных сокращений (ЧСС) возросло на 5 уд/мин (3,9%). Эти данные отражают ослабление сердечной деятельности.

Через 15 мин после стенозирования коронарной артерии развилась острая сердечная недостаточность (ОСН): произошло дальнейшее снижение максимального давления в ЛЖ на 25 мм рт.ст. (20,3%), увеличение КДД Л Ж на 1,5 мм рт.ст. (75%), снижение скорости сокращения и скорости расслабления миокарда ЛЖ соответственно на ИОО (41,2%)и 1000 мм рт.ст./с (55,6%), снижение системного систолического и диастолического давления соответственно на 25 (20,8%) и 6 мм рт.ст. (9,4%).

Через 2 ч давление в ЛЖ, системное систолическое давление, уровень сократимости миокарда в изометрическую фазу серСХ

О 4 Ы Ю W

дечного цикла снизились в 2 раза, скорость сокращения и расслабления миокарда ЛЖ снизилась в 3 раза, КДД в ЛЖ увеличилось в 2,5 раза, ЧСС уменьшилось на 20%.

Таким образом, в опыте без применения лечебных препаратов через 2 ч развивается выраженная сердечная недостаточность.

Приведенный пример является контролем к сравнительной оценке кардиопротек- торного эффекта милдроната, который выявляли путем предварительного введения препарата до начала моделирования СН.

С этой целью параллельно второй наркотизированной нембуталом (35 мг/кг) кошке весом 3,2 кг за 1 мин до начала сте- позирования коронарной артерии внутривенно вводят милдронат в дозе 25 мг/кг и регистрируют ЭКГ, максимальное систоли- ческое давление и КДД в левом желудочке, скорость сокращения и скорость расслабле- ния миокарда ЛЖ, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла, системное систолическое и диастолическое давление, ЧСС,

У данной кошки в контрольном периоде до введения милдроната исследуемые параметры составляют: максимальное давление в ЛЖ 115 мм рт.ст., КДД ЛЖ равно нулю, скорость сокращения миокарда ЛЖ 2900 мм рт.ст./с, скорость расслабления Л Ж 1200 мм рт.ст./с, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла 110 мм рт. ст., ЧСС 135 уд/мин, системное систолическое давление 113 и диастолическое 55 мм рт.ст. В конце контрольного пе- риода внутривенно вводят 25 мг/кг массы тела милдроната и после этого осуществляют стеноз огибающей ветви левой коронарной артерии на 90% ее просвета.

Результаты исследования развития ост- рой сердечной недостаточности на фоне предварительного применения милдроната оказались следующими. Через 5 мин максимальное давление в ЛЖ снизилось на 10 мм рт.ст., скорость сокращения ЛЖ сни- зилась на 300 мм рт.ст./с, скорость расслабления ЛЖ снизилась на 200 мм рт.ст./с, уровень сократимости ЛЖ в изометрическую фазу снизился на 10 мм рт.ст. (9,1%), КДД повысилось на 1 мм рт.ст., ЧСС увеличилась на 3 уд/мин (2,2%), системное систолическое и диастолическое давления снизились соответственно на 13 и 5 мм рт.ст. (11,5 и 9,1%).

В дальнейшем в течение часа милдронат стабилизирует основные показатели, характеризующие функциональное состояние миокарда. К часу отмечено прекращение снижения максимального давления в ЛЖ, его повышение на 4 мм рт ст. (3,5%), КДД ЛЖ увеличилось лишь на 0,75 мм рт.ст.,

увеличилась скорость сокращения миокарда ЛЖ на 100 мм рт.ст./с (3,5 %) и скорость расслабления на 50 мм рт.ст./с (4,2%), не изменился уровень сократимости миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла. Системное систолическое и диастолическое давления повысились соответственно на 5 и 3 мм рт.ст. (4,4% и 5,5%).

Через 3 ч после начала стенозирования коронарной артерии милдронат стабилизирует большинство исследуемых параметров. Максимальное давление в ЛЖ удерживалось на уровне 98 мм рт.ст., КДД в ЛЖ повысилось на 4,4 мм рт.ст., системное систолическое и диастолическое давления составляют 95 и 45 мм рт.ст,, ЧСС существенно не изменилась.

Таким образом, в этом опытеустановлена способность милдроната оказывать кардио- протекторный эффект, который проявляется в уменьшении выраженности нарушений сердечной деятельности, возникающих под влиянием острой коронарной недостаточности, в предупреждении развития СН и в пролонгированной стабилизации сердечной деятельности в отличие от сердечных глико- зйдов.

Пример 1. Больной П. поступил в клинику с жалобами на непродуктивный кашель, боли в области сердца, периодически появляющуюся одышку при небольшой физической нагрузке, сердцебиение, перебои в сердечной деятельности, боли в суставах, слабость, утомляемость.

При поступлении состояние средней тяжести. Одышки в покое нет. Границы сердца незначительно смещены вправо. Ритм сердца правильный, ЧСС 84 в 1 мин, АД 130/85 мм рт.ст. Аускультация сердца: мелодия протезированного клапана. В нижних отделах легких небольшое количество влажных хрипов. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, периферических отеков нет.

В связи с развитием непереносимости сердечных гликозидов, выражавшейся в появлении тошно ты, рвоты, болей в животе и возникновении экстрасистолии,-а также1 учитывая наличие застойных явлений в легких, больному была назначена терапия мил- дронатом в дозе 15 мг/кг в течение 10 дней. Исчезали явления интоксикации сердечными гликозидами, а также признаки застойных явлений в легких. Больной был выписан домой с рекомендацией приема милдроната вместо дигоксина и мочегонных.

Пример 2. Больная Р, поступила в клинику с жалобами на одышку в покое и при малейшем физическом усилии, перебои

в сердечной деятельности, боли в суставах, боли в правом подреберье и отеки ног.

При поступлении состояние средней тяжести: акроцианоз, одышка в покое. Границы сердца расширены в обе стороны.

Больной начинают терапию сердечными гликозидами (капельно вводят строфантин) и мочегонными, однако ликвидировать явления СН в течение 5 дней не удается, к тому же появились электрокардиографиче- ские признаки передозировки глинозида- ми. Учитывая рефрактерность сердечной недостаточности и явления дигиталисной интоксикации, на фоне отмены всех препаратов начинают терапию милдронатом в до- зе 15 мг/кг в день. Через 3 дня удается добиться снижения ЧСС, уменьшения дефицита пульса, исчезновения одышки в покое, сокращения печени и ликвидации отеков. Через 10 дней курс милдроната закончен и больная выписалась домой на поддерживающих дозах препарата: 15 мг/кг в день 1 раз в неделю с постоянным приемом дигоксина по 1/2 таблетки 2 раза в день и периодическим приемом мочегонных препаратов (ори- ентируясь на диурез). В течение трех лет

наблюдения продолжает принимать глико- зиды и мочегонные с милдронатом. Явлений непереносимости гликозидов и интоксикации отмечено не было.

Пример иллюстрирует эффективность милдроната в той ситуации, когда строфантин оказался неэффективным и больная была обречена на гибель от сердечной недостаточности. Милдронат оказался более эффективным у больных с сердечной недостаточностью, чем сердечные гликози- ды. Милдронат обладает положительным инотропным действием и у лиц с сердечной недостаточностью, рефрактерных к сердечным гликозидам.

Преимущестом милдроната перед сердечными гликозидами является отсутствие токсического эффекта, в связи с чем лечение этим препаратом является безопасным, тогда как все сердечные гликозиды вызывают интоксикацию при длительном применении.

Формула изобретения Применение 3-{2,2,2-триметилгидразиний)пропионата в качестве кардиопротекторного средства.

Изобретение относится к области медицины и касается кардиопротекторного средства "Милдроната". Изобретение позволяет применять в качестве кардиопротекторного средства 3 - (2, 2, 2 - триметилгидразиний/ пропионат "Милдронат", которое ранее известно в качестве диагностического средства.