2У15 г 2, 3-Дигндро-2-оксо-1Н-бензими- дачол-1-карбонилхлорида и)тенсивно смешивают с 1,55 г эндо-8-метил-8- --азабицикдо И, 2, Локтан-З-ола, и полученную расплавляют и остав- лягот стоять в течение 10 мин при температуре расплава о Затем поглощают в кислой воде и промывают этил ацетатом,, Водную фату сильно подщелачивают и снопа экстрагируют о Экстракты сушат, растворитель упаривают и целевой продукт кристаллизуют из ацетонитрилас Получают 0,4 г указанного целевого продукта с Tduu 190-192 Сс
Рассчитано, %: С 63,//; Н 6,36; N 13,95с
C,6Ht,K,()3
Найдено, %: С 63,45; Н 6,41; N 13,81.
Аналогично получают следующие соединения :
1-Азабицикло 2 2 с2 окт-4-иловьш эфир 2,З-дигпдро-2-oKco-lН-бензимида- зол-1-карбоновой кислоты (соедине- ние 2). Т, плг 254-256°С (гидрохло- рид)с
Рассчитано, %: С 55,64; Н 5,60; N 12,98.
C,5K17N -HC1
Найдено, /,; С 54,96; Н 5, Л; N 12,/5.
Экзо-2-метил-2-азабицикло 202о 2J- окт-5-иловми эфир 2,З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 3) с , 208-211°С (гидрохлорид) с
Рассчитано, %: с 56,89; Н 5,9/; N 12,43,
C(6H1c,N UyHCl
Найдено, %: С 56,88; Н 6,12; N 12,250
Эндо-2-метил 2-азабициклоГ2 0 20 2J- окт-5-иловьп 1 эфир 2,3-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимндазол-1-карбоновой кислоты (соединение 4)t Т, пл0 /3-/5°С (цитрат)с
Рассчитано, %: С 53,55; Н 5,52; N 8,52,
С16Н„ЛэОуСьН807
Найдено, %: С 52,96; Н 5,64; N 8,39„
Эндо-9-метнл-9-аэабнцикло 30301 - нон-3-иловьп эфир 2,З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидачом-(1 -карбоновой кисло- ты (соединение S. Т, пл„ 96-100вС (цитрат).
МС: 316 м/о II
Рассчитано, %: С 52,0/; Н 5,/6; N 8,28о
с,7нг,к,о,.свкво7
Найдено, %: С 51,36; Н 5,91; N /./4.
Экзо-9-метил-9-азабицикло 3«3о1J- нон-3-иловый эфир 2,З-дигидро-2- -оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоновой кислоты (соединение 6)„ Т пл„ II- 80°С (цитрат)о МС: 316 м/е Ql + H.
Рассчитано, %: С 52V0/; H 5,/6; N 8,280
С,7Н7, NjO CeHgO
Найдено, %: С 51,09; Н 5,86; N /,9/„
Пример 2„ Эндо-8-метил-8- -азабицикло 302.Локт-3-иловый эфир З-метил-2,З-дигидро-2-oKco-lН-бенэ- имидазол-1-карбоновой кислоты (соединение /) о
Суспензию 1,5 г З-метил-2,3-ди- гидро-1Н-бензимидазол-2-она и 2,43 мл трихлорметилхлорформиата в 150 мл сухого о-дихлорбензола перемешивают при 80°С в течение ночи, Посл охлаждения до 10 С реакционную смесь фильтруют и фильтрат, перемешивая, добавляют к раствору 1,41 г эндо-8-метил-8-азабициклоЈз„2о IJoK- тан-3-ола в 20 мл пиридина при комнатной температуре После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение 2ч После упаривания растворителя и обычной обработки получают 0,/ г чистого указанного соединения в виде гидрохло- рида„ Т„ пло 250°С„ МС: 352 м/е М +
Рассчитано, %: С 58,04; Н 6,30; N 11,94„
c(7H2(N3°yHcl
Найдено, %: С 5/,85; Н 6,36; N 11,83.
Пример 30 К- Эндо-8-метил- -8-азабициклоГз„201J окт-3-илу-2,3-ди гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карб- оксамид (соединение 8)„
1,5 г 2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бенэ- имидазол-1-карбонилхлорида растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору каплями добавляют раствор эндо-8-метил-8-азабицикло- Х20 Л октан-3-амина в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температу- ре о После окончания добавления отделяют твердое вещество и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, упаривают досуха и поглощают в разбавленной соляной кислоте Водную фазу промывают этилацетатом,подщелачивают насыщенным карбонатом натрия и снова экстрагируют. Органические слои упаривают досуха Получают 0,7 г сырого продукта, который после кристаллизации из ацетонитрила дает 0,1/ г чистого продукта. Т„ пл„ 205-207°С„ МС: 301 м/е м + H
Спектр ИК (см-1): 1/30, 1690,
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.
CteHMN404
Найдено, %: С 62,83; Н 6, /5; N 18,01.
Аналогично получают следующие соединения t
М-|эндО -9-метил-9-азабицикло- Ј3.3„ljHOH-3-ил - 2,3-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 9)о Топл„ 269-2/0°С (гидрохлорид). МС: 315 + H
Рассчитано, %: С 58,19; Н 6,61; N 15,9/„
С17 HCl
Найдено, С 58,40; Н 6,62; N 15,91.
N- 1 -Азабицикло 2.2.2 |окт-3-ил - -2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- -1-карбоксамид (соединение 10). Т„пл0 196-198°С„ КС: 28/ +
Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,5/с
,gN4Oe
Найдено, %: С 62,34; Н 6,32; N 19,34.
Ь}-{Эндо-1-азабицикло З.З.1J нон- -4-ил1-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид (соединение 11)0 Т.пл. 245-248°С„ МС: 301 м/е м+..
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.
Ci6HZoNa°Z
Найдено, %: С 64,18; Н 6,80; N 18,56
М-{Эндо-9-метил-9-азабицикло ЗоЗ.ljHOH-3-ил|-3-метил2,3-дигидро- -2-ОКСО-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 12)„ Т,пл„ Г/5-176°С, МС: 329 м/е (1 + Н
Рассчитано, %: С 65,83; Н /,36; N Г/,06.
С/л Нг, N Ог
Найдено, %: С 65,39; Н 7,32; N 16,92.
Ы- Эндо-8-метил-8-азабицикло- 3.2.1Докт-З-ил|-3-метил-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимицазол-1-карбоксамид
ои0
.
(соеднненнг П) Т.лгл,, 269-2/OrtC (гидрохлорнд) , МС: 315 м/е ) IIJ Рассчитано, %: С 58,19; I 6,6 Г; N 15,9/,
с 7нпн4ог
HCl
Найдено, %: С 58,14; Н 6,49; N 16,01.
Ы-Метил-К-|эндо 9-метил-9-ачаГш- Ю цикло З.З. ij нон-3-ил )Г-2, З-дигидро-2- -оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 14),, Т.,пл„ 198-200°С„ МС 329 м/е И + ,,
Рассчитано, %: С 65,83; Н /,3/; 15 N 1/у060
г1в «к4°г
Найдено, %: С 65,/2; Н /,53;
N 16,85.
М-ЈЭпдо-9-метил-9-аэабицикло2® з.3.1 |нон-3-илу-Ы-Г(2,4-диметиокси- фeнил)мeтилJ-2,3-дигидро-2-оксо-1М- -бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 15)„ Т„пл, 100-104°Co МС: 465 м/е м + .
25 Рассчитано, %: С 6/,20; Н 6,95; N 12,0/о
сгбнзгн4о4
Найдено, %;С 66,31; Н 6,89; N 12,31. 30К- Эндо-9-метил-9-азабицнкло ЗоЗ.. нон-3-ил|-2, З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбокса№1д (соединение 16). Т„пл„ 180-182°С,
Рассчитано, %: С 64,95; Н /,05; 35 N 1/.82.
с17кп ог
Найдено, %: С 64,83; Н /,02; N Г/,/5о
К-{Эндо-8-аэабицикло Зз 20 Покт-3- 40 -ил}-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид (соединение 17), ТоПЛо 250 С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 55,81,; Н 5,93; N 17,36. 45 Cl6-H,eN402-HCl
Найдено, %: С 55,64; Н 5,96; N 1/.21.
1 р и м е р 4„ Сложный эндо-8- -азабициклоСЗо2 Покт-3-иловый эфир 50 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- -1-карбоновой кислоты (соединение 18),
Суспензию 1,3 г 2,З-дигидро-2-ок- со-1Н-бензимидазол-1-карбонил хлорида и 1,0 г гидрохлорида эндо-8-аза- 55 бицикло 3.2;1 октан-3-ола в 5 мл о-дихлорбензола нагревают при 180°С в течение одного часа при перемешивании. Затем реакционной смеси дают охлаждаться и растворитель удаляют
фильтрацией,, Полученный сырой продук промывают этанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 г указанного целевого продукта с ТоПЛ. 260 С МС: 288 м/е м +
Рассчитано, %: С 55,64; Н 5,60; N 12,98,
С,Н,7МгОуНС1
Найдено, %: С 55,15; Н 5,61;
N 12,/0.
Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединения:
Эндо-8-метил-8-азабицикло J3 „ 2. 1j - окт-3-иловый эфир 5-метокси-2,3-ди- гидро-2-oKco-lН-бензимидазол-1-карбо новой кислоты (соединение 19), ТоПЛ. 1/7-178°С„ МС: 332 м/е М + Н.
Рассчитано, %: С 61,62; Н 6,39; N 12,68.
C47H21N,H
i Найдено, %: С 61,45; Н 6,35; N 12,72.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3,2„ ij - окт-3-иловый эфир 5-метил-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоно- вой кислоты (соединение 20)„ Т„ пл. 187-189°Се МС: 316 м/е | + Н.
Рассчитано, %: С 64, М; Н 6,71; N 13,33,
С17Нг3Кэ(Ь
Найдено, %: С 64,23; Н 6,73; N 13,39.
Гидрохлорид-1-аз абицикло Ј2„2 02J- окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислот (соединение 21 )с Т„ пл„ 260°Сь МС: 288 м/е М + Спектр ИК (): 1760, 1720 (широкая)с
Рассчитано, %: С 55,04; Н 5,60; N 12,98,
C,5-H(7N3Oy HCl .
Найдено, %: С 55,1/; Н 5,62; N 12,75.
Экзо-8-метил-8-азабициклоГз„2„ окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 22). Т„пл0 255-256°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 56,83; Н 5,97; N 12,44„
C16HV)N50,- HCl
Найдено, %: С 56,53; Н 6,01; N 12,21,
Э и до-8-этил-8-аз абицикло Г3,201J- окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоковой кислоты (соединение 23). Тспл0 268-270°С (гидрохлорид)„
76451
10
20
25
-,,- .
8 С 58,03; Н 6,30;
Рассчитано, N 11,94„
CoH2 N-i°i Hcl
Найдено, %: С 57,65; Н 6,37;
N 11, /2„
Эндо-8-метил-8-азабицикло р.2.Н- окт-3-иловый эфир 5-хлор-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 24)„ Т0пл„ 236- 238°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 51,62; Н 5,14; N 11,29
Найдено, %: С 50,93; Н 5,21; N 11,03. Эндо-8-метил-8-азабигщкло (3„2, 1J- окт-3-иловый эфир 6-фтор-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 25) Т,пл0 261- 263°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 54,00; Н 5,38; N 11,81о
C,6H,8FN303-HC1
Найдено, %: С 53,65; Н 5,45; N 11,69.
Эндо-8-метил-8-азабицикло Јзо2„ f - окт-3-иловый эфир 5,6-диметил-2,3-ди- гидро-2-6ксо-1Н-бензимидазол-1-карбо- 30 новой кислоты (соединение 26)„ ТоПЛо 260°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 59,09; Н 6,61; N 11,49.
cl8H23N3°yHcl
Найдено, %: С 58,51; Н 6,65;
N 11,27 о
Эндо-8-метил-8-азабицикло р.2„ 1J- окт-3-иловый эфир 5-фтор-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 27) „ Т„пл,, 257-258°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 54, Н 5,38; N 11,810
C16H,gFN303- HCl
Найдено, %: С 53,89; Н 5,41; N 11,71.
Эндо-8-метил-8-азабицикло Зо2о1}- окт-3-иловый эфир 6-ацетил-2.3-дигидро- -Q -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 28) „Т.пл. 260 С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 56,91; Н 5,84; N 11,06с
Hcl
Найдено, %: С 56,69; Н 5,85;
N11,03.
Эндо-8-метил-8-азабицикло j31 2.1J- окт-3-иловый эфир 6-ацетиламино-2,340
-дигидро-2-оксо-1Н-бенчимидазол-1- карбоновой кислоты (соединение 29) «,
Рассчитано, %: С 54,/5; Н 5,62; N 14,19.
C18H22N404.HCl
Найдено, %: С 54,02; Н 5,88;
N13,51.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3,2 „ 1J- окт-3-иловый эфир /-метил-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоно- вой кислоты (соединение 30). Т0пл0 250-251°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 58,03; Н 6,30; N 11,94,,
С17Н71МЪ°Э НС1
Найдено, %: С 5/,58; Н 6,36;
N 11,/3.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3„2,1j- окт-3-иловый эфир 5-трифторметил-2,3 -дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1- карбоновой кислоты (соединение 31)„ Т„пл, 222-224°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 50,31; Н 4,/2; N 10,36о
Ci7Hf8F,N3OyHCl
Найдено, %: С 49,8/; Н 4,75; N 10,23
Эндо-8-метил-азабицикло 3„2, ij - окт-3-иловый эфир 6-метокси-2,3-ди- гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбо нбвой кислоты (соединение 32)0 Т шь 260°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 55,51; Н 6,03; N 11,42„
C17HZ1NW Hcl
Найдено, %: С 54,9/; Н 6,09;
N 11,210
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3. окт-3-иловый эфир 6-нитро-2-оксо-1Н- -бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 33)с Т„пЛо 260°С (гидрохлорид) о
%: С 50,20; Н 5,00;
Рассчитано
N 14,64,
Cf6H|eN405 Найдено, %
N 14,46.
НС1 С 49V10; H 4,98;
10
/6451И)
Зндо-8-амиди о-8-азлбнцикчс 1 2 tj- окт-З-шювый эфир 2, З-дигидро-. -окго- -1 Н-бензнмидс1зап-1-карбоновон кисло гы (соединение 35)„ Т.пл, /0-/S°( 5Рассчитано, %: С 52,53; Н 5,51;
N 19,14.
С к Н« NSOv HC1
Найдено, %: С 51,/3; Н 5,45; N 19,1/о
Биологические испытания. Рефлекс Бецольда-Яриша у анестезированных крыс о
Крыс весом 250-2/5 г анестетируют ,с уретаном (1,25 г, внутрибрюшинно)0 Кровяное давление измеряют на левой бедренной артерии Частоту сердечных сокращений измеряют при помощи кар- диотахометрао Эффект Бецольда-Яриша вызывают внутривенной инъекцией 5-НТ (20 мкг/кг) За 5 мин до инъекции 5-НТ инъицировались увеличивающиеся дозы антагонистов в целях определения их действия на вызываемое рефлекторной стимуляцией блуждающего нерва начальное внезапное замедление частоты сердечных сокраг|ений и связанное с ним падение кровяного давления.
В другом опыте с применением платиновых электродов при 10 В течение 2 мс стимулируют правый блуждающий нерв с целью возбуждения брадикардии„
В обоих опытах определяют дозу ис- I тг следуемых соединений, которая обеспечивает 50%-ное торможение нежелательных эффектов (ЭД 50)„
Результаты опытов приведены в таблице о
20
25
30
Эндо-8-иминометил-8-азабицикло- Зо2.IJoKT-3-иловый эфир 2,3-дигидро -2-ОКСО-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 34). Т.пл. 210- 212 С (гидрохлорид)„
Рассчитано, %: С 54,/8; Н 5,46; N 15,9/.
C«H,8N4(y HCl
Найдено, %: С 53,96; Н 5,51; N 15,620
Гранисетрон-К-Гэндо-9-метил-9-аза- бициклоЈз„3. Г -нон-3-ил|-1-метил- индазол-З-карбоксамид), Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой биологической активности новых соединений по сравнению с известным,, Новые соединения относятся к категории сред- нетоксичных вещество
Формула изобретения
Способ поцуч&н5 я производных бензимидазола р бщфй ормулы
О-ГтУ-А
- R|
Y А
водород, C -Cg-алкил; кислород или группа NH; радикал общей формулы
((СН2)„ N-R2
V
или
где R, С,ь,-алкил или группа
LR3
где
5
5
вчдор 41 или аминогруппа; п 2 или 3, в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
R1
N
г°
NT I
где RJ имеет указанное значение;
X - удаляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н -У - А
где Y и А имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смеси изомеров или в виде изомеров или в виде их физиологически приемлемых солей о
| Pote Liste, 1986, Эдитио Кантор, ГмбХ, Аулендорф (ФРГ)„ |
