Изобретение относился к способу получения новых производных цефалбт- спорина,.обладающих свойствами антибиотиков, которые могут найти применение в медицине в качестве противо- бактериальных агентов.
Цель, изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной активностью против отдельных модификаций штаммов микроорганизмов.
Пример 1. Получение 7-/2- -(6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij) хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенил- ацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) окт-2- -ен 2-карбоновой кислоты.
2,3 г (0,01 моль) 6,7-дигидро-1-бензо (ij) хинолизин-2-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиме- тил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло.(4,2,0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Суспендируют 2,4 г (0,01 моль) 5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо (ij) хинолин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида, 1Q к суспензии добавляют 1,66 мл триэтил амина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,6 мл изобутилхлорформиата. 15 По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.
Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) це- фалоглицина в 60 мл безводного диме25
30
35
-оксо-2Н,5Н-бензо(1з)хинолизин 2-кар- 20 тилформамида и к суспензии добавляют боновой кислоты суспендируют в 50 мл безводного метиленхлорида, в суспензию добавляют 1,66 мл тризтиламина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом, туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 1 ,6 г (0,012 моль) изобутилхлорформиата. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.
4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина. суспендируют в 60 кл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют 2,8 мл.триэтиламина и 1 г сульфата магния. Смесь перемешивают при ука- . занной температуре в течение 30 мин и удаляют нерастворенные вещества фильтрованием. Раствор триэтиламино- вой соли цефалоглицина, полученной таким образом, добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и к фильтрату добавляют для осаждения кристаллов 10 мл 20%-ного раствора н-бутанола и 500 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и раствор подкисляют (рН 3) для образования осадка, которьй промывают водой, сушат при комнатной температуре при пониженном давлении и получают 4,5 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 226-230°С (разложение) .
Пример 2. Получение 1-12- -(5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н40
45
50
55
2,8 мл тризтиламина и 1 г сульфата магния. Смесь перемешивают при указан ной температуре в течение 30 мин и от деляют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученный таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 10 мл 20%-ного н-бута- нолового раствора 2-зтилгексаноата натрия, а затем 500 мл-диэтилового эфира. Кристаплы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и ра- ствйр подкисляют (рН 3) для получения осадка. Осадок промывают водой, сушат при комнатной температуре при пониженном давлении и получают 4,3 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 233-237 С (разложение).
Пример 3. Получение -/8- (4-формил-1-пиперазинил)--6,7-ди- гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хино- лизин-2-карбоксамидо/-2-фенилацетами- до 3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа- -1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-кар- боновой кислоты.
Суспендируют 1,7 г (0,005 моль) 8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- 1 -оксо- 1Н,5Н-бенз о (ij)хинолизин- -2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, туда же добавляют 0,83 мл тризтиламина и смесь перемешивают в течение 15 мин при ох3369А92
-бензо (ij) хинолизин-2-карбоксамидо)- -2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиме- тил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло.(4,2,0)- окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Суспендируют 2,4 г (0,01 моль) 5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо (ij) хинолин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида, 1Q к суспензии добавляют 1,66 мл триэтил- амина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,6 мл изобутилхлорформиата. 15 По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.
Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) це- фалоглицина в 60 мл безводного диме5
0
5
тилформамида и к суспензии добавляют
0
5
0
5
2,8 мл тризтиламина и 1 г сульфата магния. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отделяют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученный таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 10 мл 20%-ного н-бута- нолового раствора 2-зтилгексаноата натрия, а затем 500 мл-диэтилового эфира. Кристаплы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и ра- ствйр подкисляют (рН 3) для получения осадка. Осадок промывают водой, сушат при комнатной температуре при пониженном давлении и получают 4,3 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 233-237 С (разложение).
Пример 3. Получение -/8- (4-формил-1-пиперазинил)--6,7-ди- . гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хино- лизин-2-карбоксамидо/-2-фенилацетами- до 3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа- -1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-кар- боновой кислоты.
Суспендируют 1,7 г (0,005 моль) 8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- 1 -оксо- 1Н,5Н-бенз о (ij)хинолизин- -2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, туда же добавляют 0,83 мл тризтиламина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 0,8 мл изобутнлхлорформиата. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом. Суспендируют 2,3 г (0,006 моль) цефалоглицина в 30 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют 1,4 мл триэтиламина и 0,5 г суль-io сталлов. Кристаллы отделяют фильтросульфата магния. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отделяют нерастворенные ве- .щества фильтрованием. Полученный таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют к первой смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 5 мл 20%-ного н-бутано- лового раствора 2-этилгексаноата натрия и затем 250 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием, растворяют в 150 мл воды, подкисляют раствор (рН 3). для образования осадка, который промывают водой, сушат при комнатной температуре и пониженванием и растворяют в 300 мл воды. Полученный раствор подкисляют (рН 3) разбавленной соляной кислотой для осаждения твердых веществ, которые
15 промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 4,0 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 245-248°С (разложение).
20 П .р и м е р 5. Получение 1-12- - (2-метил-1 -, 2-; дигидро-6-оксо-6Н-пир- рол (3,2,1-ij) хинолин-5-карбоксами- до)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилокси- метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло
25 (4,2,0)-окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
2,3 г (0,01 моль) 2-метил-1,2-ди- гидpo-6-oкco-6H-пиppoл(3,2, 1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты добавляют ном давлении и получают 2,1 г целево- 30 к 50 мл безводного диметилформамида го соединения в виде светло-желтых и к смеси добавляют 1,66 мл триэтил- кристаллов неопределенной формы с тем- амина при охлаждении льдом и переме- температурой плавления 261-265°С. шивании в течение 15 мин. Затем туда Пример 4, Получение 7-/2- же добавляют по каплям 1,6 мл изобу- -(1 ,2-дигидро-6-оксо-6Н-пиррол/3,2,1- - ткп х.по р о лката и перемешивают в те- -ij)хинолин-5-карбоксамидо)-2-фенил- чение 45 мин при охлаждении льдом.
Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина в 60 мл безводного диметилформамида и к полученной смеси до- 4Q бавляют при охлаждении льдом 2,8 мл триэтиламина и 1 г безводного сульфата магния, перемешивают смесь в тече- .ние 30 мин. Нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и полученньш jt, таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют в один
ац етамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен- -2-карбоновой кислоты.
2,1 г (0,01 моль) 6-ОКСО-1,2,-ди- гидро-бН-пиррол(3,2-ij)хинолин-5-кар- боновой кислоты добавляют к 50 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют 1,66 мл триэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в течение 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 1,6 мл изобутилхлор- формиата и перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.
прием к первой реакционной смеси и и оставляют реагировать в течение . 2 ч при охлаждении льдом.
50
По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и фильтрат смешивают с 10 мл 20%-ного бутанолового раствора 2-этилгексано- .ата натрия, добавляют 500 мл диэтиСуспендируют 4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина в 60 мл безводного диметилформамида и к полученной смеси добавляют При охлаждении, льдом 2,8 мл триэтиламина и 1 г безводного сульфа- g лового эфира для осаждения кристал- та, смесь перемешивают в течение лов. Кристаллы отделяют .фильтровани- 30 мин. Нерастворенные вещества уда- ем, растворяют в 300 мл воды и полу- ляют фильтрованием, фильтрат добавля- ченный раствор подкисляют (рП 3) раз- ют 1 один прием к первой реакционной бавленной соляной кислотой для осяж49
смеси и оставляют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием, фильтрат смешивают с 10 мл 20%-ного бутанолового раствора 2-этилгексано- ата натрия, затем добавляют 500 мл диэтилового эфира для осаждения криванием и растворяют в 300 мл воды. Полученный раствор подкисляют (рН 3) разбавленной соляной кислотой для осаждения твердых веществ, которые
промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 4,0 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 245-248°С (разложение).
П .р и м е р 5. Получение 1-12- - (2-метил-1 -, 2-; дигидро-6-оксо-6Н-пир- рол (3,2,1-ij) хинолин-5-карбоксами- до)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилокси- метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло
(4,2,0)-окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
2,3 г (0,01 моль) 2-метил-1,2-ди- гидpo-6-oкco-6H-пиppoл(3,2, 1-ij) хи50
прием к первой реакционной смеси и и оставляют реагировать в течение . 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и фильтрат смешивают с 10 мл 20%-ного бутанолового раствора 2-этилгексано- .ата натрия, добавляют 500 мл диэтиg лового эфира для осаждения кристал- лов. Кристаллы отделяют .фильтровани- ем, растворяют в 300 мл воды и полу- ченный раствор подкисляют (рП 3) раз- бавленной соляной кислотой для осяждения твердых веществ, которые промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 3,7 г целевого соединения.
Пример 6. Получение 7-/2- -(7а,8,9,10,11а-гексагидро-4-оксо-4Н- .-пиридо(3,2,I-ij) карбазол-5-карбокс- амидо)-2-фенилацетамидо/3-(ацетилок- симетил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
1,34 г (0,005 моль) 7а,8,9,10,11, I1а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо ;(3,2,1-ij)карбазол-5-карбоновой кис/лоты суспендируют в 50 мл безводногоig удаляют фильтрацией. Раствор получен- диметилформамида и к смеси добавляют ной таким образом тризтиламиновой со- 0,83 мл триэтиламина и перемешивают ли цефалоглицина добавляют к первой в течение 15. мин при охлаждении льдом. реакционной смеси и систему перемеСуспендируют 2,3 г (0,0057 моль). шивают в течение 10 ч при комнатной
цефалоглицина в 30 мл безводного ди-2о температуре.
метилформамида и к полученной смелей По окончании реакции нерастворимые добавляют 2,8 мл триэтиламина и 0,5 г безводного сульфата магния при
охлаждении льдом, перемешивают смесь
вещества удаляют фильтрацией и к фильтрату с целью осаждения кристаллов добавляют 20%-ный н-бутанольный раст- в течение 30 мин. Нерастворенные ве- 25 вор 2-этилгексаноата натрия и затем щества удаляют фильтрованием и полу- 500 мл дизтилового эфира. Кристаллы ченный таким образом раствор тризтил- отделяют фильтрацией, растворяют в аминовой соли цефалоглицина добавляют 300 мл воды и раствор подкисляют :в один прием к первой реакционной :смеси и оставляют реагировать в те- Учение 2 ч при охлаждении льдом.
По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием, фильтрат смешивают с 5 мл 20%-ного
(рП 3) с образованием осадков, которые 30 промывают водой и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении с образованием 4,0 г целевого продукта в виде белых аморфных кристаллов, имеющих температуру плавления 226 бутанолового раствора 2-этиленгекса- 230 С (разложение).
ноата натрия,- добавляют 200 мл диэти- Пример 8. Получение 7-/2лового эфира к осажденным кристаллам. -(5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5НКри-ст.аллы отделяют фильтрованием и -бейзо/ij/хинолизин-2-карбоксанидо)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиме- тил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4,2,0/ окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
2,4 г (0,001 моль) 5-метил-6,7-ди- гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо-/ij/ хино- лизин-2-карбоновой кислоты суспендив виде белых кристаллов неопределен- . руют в 50 мл безводного диметилформной формы с температурой плавления амида и добавляют 1,66 мл триэтилами241-245°С (разложение).
Пример 7 . Получение 7-/2-(6,7-дигидpO-l-oкco-lH,5H-бeнзo/ij/кинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4,2 0/-окт-2-ен-2-каррастворяют в 150 мл воды. Полученный раствор подкисляют (рН 3) разбавленной соляной кислотой для осаждения твердых веществ, которые промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 2,2 г целевого соединения.
40
на, а смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении системы льдом. Затем при охлаждении льдом к смеси по каплям добавляют 1,6 мл изобутилхлорформиата. После добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении системы льдом.
боновой кислоты.
2,3 г (0,01 моль) 6,7-ДИГИДРО-1- оксо-1Н,5Н-бензо/ij/хинолизин-2- -карбоновую кислоту суспендируют в 50 мл безводного хлористого метилена, в полученную смесь добавляют t,66 мл триэтиламина и смесь при ох
лаждении льдом перемешивают в течение 15 мин. Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют 1,6 г 0,012 моль изобутилхлорформиата. После добавления смесь перемеи1ивают в тeчet иe 45 мин при охлаждении системы льдом.
4,5 г (0,01 моль) пефалоглицина суспендируют в 60 мл безводного ди- метилформамида и к суспензии добавляют 2,8 триэтилаьшна и 1 г сульфата магния. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворепные вещества
5
на, а смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении системы льдом. Затем при охлаждении льдом к смеси по каплям добавляют 1,6 мл изобутилхлорформиата. После добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении системы льдом.
6,07 г (0,015 моль) цефалоглицина суспендируют в 60 мл безводного диме- тилформамида и к суспензии добавляют 2,8 мл триэтиламина и 1 г сульфата магния. Получе гную смесь перемешипани- при указа1П1ой температуре и течение
30 мин и нерастворимые вещества уда- ляют фильтрацией. Раствор полученной таким образом триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют в первую реакционную смесь и перемешивание про- долж.ают в течение 5 ч при 100°С.
По окончании реакции нерастворимы вещества удаляют фильтрацией и к фильтрату для удаления кристаллов добавляют 10 мл 20%-ного н-бутаноль- ного раствора 2-этилгексаноата натрия и затем 500 мл диэтилового эфира Кристаллы собирают фильтрацией, растворяют в 300 мл воды и полученный раствор подкисляют. (рН 3) с образованием осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Получают 3,2 г целевого продукта в виде белых аморфных кристаллов, имеющих температуру плавления 233-237°С (разложение) .
Антибактер.иальную активность соединения на различных подопытных организмах, перечисленных ниже (1 х X 10 клеток/мл; наружный диаметр UOMiu 0,13-0,14), определяют по методу последовательного разбавления
на агаровой пластине и получают мини- зо связующие смачиватели, дезинтегранты,
мальную подавляющую концентрацию.
Образец каждого подопытного организма готовят так, чтобы размер прививочного материала организма составлял 1x10 клеток/мл (,5,i 0,13-0,14).
Подопытные организмы: А) Staphylo- COCCUS aureus FDA 209Р; В) Streptococcus pyogenes IID S-23; C) Escheri- chia coli NIHJ; D) Klebsiella pneu- moniae; E) Proteus rettgeri NIH 96; F) Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390); G) Shigella Sonnei EW 33; H) Eerratia marcescens IFO 12648; I)
Pseudomonas aeruginosa Е-2; J) Pseu- g карства. Например, таблетки, пилюли, domonas aeruginosa NCTC 10490; К) Pseudomonas aeruginosa АТСС 10145; L) Pseudomonas aeruginosa NC-5; M) Pseudomonas aeruginosa NO 12.
Испытуемые соединения: 1) 7-/2- -(6,7-дигидро-1-оксо-1H,5Н-бензо/ij/ хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенш1аце- тамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо- -5-тиа-1-азабицикло /4,2,О/окт-2-ен. жидкие составы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально. Препараты для инъекций вводят внутривенно либо отдельно, либо вместе с gg обычными дополнительными средствами, например глюкозой и аминокислотами.. При необходимости лекарство может быть введено внутримьш1ечно, подкожно или интраперитонально. Свечи вводят
-2-карбоновая кислота; 2) 7-/2-(5-ме- интраректапьно, а мази наносят на ко- тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо жу. /ij/xинoлизин-2-кapбoкcaмидo)-2-фe- нилацетамидо/-3-/5-(1-метил-1-2,3,4-. -тетразол)тиометил/-8-оксо-5-тиа-1Дозировку противобактериального агента выбирают в соответствии с цег лью применения, симпто.мами и т.д.
-азабицикло/4,2,0/-окт-2-ен-2-карбо- новая кислота; 3) карбенициллин (контрольное соединение); 4) ампициллин; 5) цефалоглицин; 6) 9-фтор-5-метил- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо/13/ |хинолизин-2-карбоновая кислота; 7) 9-хлор-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н- -пиррол (3,2,1-ij) хинолин-5-карбок- 0 силат натрия.
Результаты испытаний приведены в таблице.
Острую токсичность соединений, по- 5 лучаемых по предлагаемому способу определяют путем внутривенного введения мышам, находящихся на холодной вьщержке в течение 12 ч перед опытом. Значения LDjQ достигают 500 мг/кг или 0 более.
С целью применения соединений формулы (I) в качестве лечебных средств из этих соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции 5 с обычными фармацевтически приемлемыми носителями. Подходящими носителя-, ми, которые могут быть применены, являются, например, разбавители или эк- сиципиенты, например наполнители.
поверхностно-активные вещества и смазочные вещества, которые обычно применяют для приготовления таких лекарственных средств в зависимости от формы выпуска и .дозировки.
Пригодное терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) составляет 1-70 мае.%, предпочтительно 5-50 мас.% в расчете на
всю композицию.
Особых ограничений в отношении способа применения нет. Лекарство может быть введено способами, пригодными для данной конкретной формы лекарства. Например, таблетки, пилюли,
идкие составы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально. Препараты для инъекций вводят внутривенно либо отдельно, либо вместе с обычными дополнительными средствами, например глюкозой и аминокислотами.. При необходимости лекарство может быть введено внутримьш1ечно, подкожно или интраперитонально. Свечи вводят
интраректапьно, а мази наносят на ко жу.
Дозировку противобактериального агента выбирают в соответствии с цег лью применения, симпто.мами и т.д.
Предпочтительная доза соединения по предлагаемому иаобретению составляет 1.0 мг - 5 г на организм в сутки в Виде 3-4-кратных доз.
Формула изобретения
Способ получения производных цефа лоспорина общей формулы
fR V. ОS
JL CONVl-CH-CONH-r-f CD
соон
где R - водород или метил;
R - водород;
R. - хлор или 4-формилпиперазин;
m О или 1; п О или 1, или, когда п О, R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать цик- логексановое кольцо, отлич ающийся тем, что цефалоглицин формулы
H2,N-CH-CO SH
я-гГ (
CH-iOCOCHr COOK
(II)
подвергают взаимодействию с соединением формулы
(III)
где R,
тип имеют указанные
значения:, R -низший алкил,
в среде органического растворителя или его смеси с водой при молярном соотношении соединения формулы (II) к соединению формулы (III) 1:1-1,5 соответственно при температуре от комнатной до в течение 2-10 ч.
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы -SСН2. H5VC(0)--NH-CH-CHS 5 11 ющей конденсированной 4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты (ХК) в среде органического растворителя (диметил- формамида или ) или его смеси с водой при мольном соотношении ЦГ: :ХК 1:1-1,5 при 20-100°С (2-10 ч). Испытания ЦС показывают, что они имеют низкую токсичность (В о 500мг/кг) и антибактериальную активность против разных микробов. 1 табл. I СО со оо О5 СО 4 ;о см
Составитель 3. Латыпова Редактор П. Гереши ТехредЛ.Сердюкова Корректор В. Бутяга
4058/59
Тираж 371Подписное
ВНШПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
