Способ получения бициклических сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07D405/02 A61K31/335 A61K31/395 C07D405/02 C07D307/87 C07D311/00 C07D221/00 

10

Эти соединения обладают свойствами специфичных 5 ГТз-антагонистов, т.е„ блокируют Н-рецепторы 5 гидрокситрип- тамина (), называемые 5 ГТ3-рецепторами, создавая тем самым направленное против мигрени действие.

Указанное свойство позволяет использовать его в медицине.

Известен 1-метил-Ы-(8-метил-8- азабицикло(3,2,1)-ОКТ-3-ил)-1Н-инда- зол-3-карбаксэмид, являющийся антагонистом 5-ГТ, Јlj.

Однако это соединение обладает недостаточно высокой активностью и срав-5 нительно высокой токсичностью.

Целью изобретения является получение новых бициклических сложных эфи- ров, обладающих более высокой биологической активностью и более низкой од токсичностью.

Это достигается за счет того, что соединение формулы II

doi

Ва

U К х-ЙЫп,

25

°А

где X - гидрок сигруппа, атом хлора или брома, или С(-С -ацилоксигруппа, a R, RS и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди- нением формулы III:

Н - Z - R.

2

где Z и R2 имеют указанные значения, и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Пример. 2,2-Диметил-2,3- дигидробензотиофен-7-карбоновая кислота.

А. Получение метилового эфира 2- (2-метил-З-пропенилокси)бензойной кислоты.

Смесь метилсалицилата (152 г), 99 г З-хлор-2-метилпропена, 151,8 г карбоната калия и 500 мл ацетона кипятят в течение суток. После охлаждения смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом,, Органические экстракты объединяют, дважды промывают 10%-ым раствором хлористого натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме Полученную жидкость разгоняют в вакууме, В результате отбора фракции с т.кип. 120-121°С/1,5 торр получают 76,2 г

0

5

5

0

5

0

5

50

55

целевого соединения подзаголовка. ЯМР, МС.

Анализ для. . Н нО з Вычислено, %: С 69,89; Н 6,84 Найдено, %: С 70,02; Н 6,93 В„ Получение метилового эфира 2- гидрокси-3(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

Раствор 76,2 г промежуточного соединения вышеприведенного примера 1А кипятят в 150 мл 1-метил-2-пирроли- динона. После этого смесь подвергают вакуумной разгонке и отбирают фракцию с т„кип„ 104-Ю9°С/1 ,2 торр (60,6 г) целевого соединения подзаголовка. МС.

Анализ для

Вычислено, %: С 69,89; Н 6,84

Найдено, %: С 69,87; Н 6,89

С„ Получение 2(диметиламино(тиок

сометил)окси)3-(2-метил-2-пропенил) бензойной кислоты, метилового эфира.

К 1 л сухого диметилформамида прибавляют 16 г 60/о гидрида натрия в масле„ После перемешивания в атмосфере азота по каплям прибавляют 81,7 г метилового эфира 2-гидрокси- 3(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты в виде раствора в диметилформ- амиде После перемешивания при комнатной температуре в течение часа прибавляют раствор 49,6 г диметилтио- карбамоилхлорида в диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивают сутки при комнатной температуре, затем переносят на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают последовательно 10%-ным раствором гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, В результате вакуумной перегонки получают 69,9 г целевого соединения подзаголовка с т.кип 1б2-1б8°С/0,6 торр„ ЯМР, МС.

Анализ для

Вычислено, %: С 61,41; Н 6,53; N ,77

Найдено, %: С 6,87; Н 7,5; N 4,37

D. Получение метилового эфира 2- Рдиметиламино)карбонил)(2. метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

Промежуточное соединение примера 1C (69,5 г) нагревают 10-15 мин при 220-230°Со После охлаждения остаток перегоняют в вакууме„ Фракцию с т.кип. 153 155°С/0,1 торр и остаток

N

N

от разгонки объединяют и очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле с применением для элюирования 20% эти ацетата в толуоле. Соответствующие фракции объединяют и после концентрирования в вакууме получают 41,8 г целевого соединения подзаголовка. МС, ИК, ЯМР.

Анализ для

Вычислено, %: С 61,41; Н 6,53; ,77

Найдено, %: С 6l,40; H 6,30; 5,05

Е Получение 2-меркапто-3(2-ме- тил-2-пропенил) бензойной кислоты,,

Промежуточное соединение примера 1D (41,8 г) кипятят 18 ч с 175 мл метанола и 12 г гидроксида натрия, после чего реакционную смесь переносят на лед и экстрагируют этилацета том. Водный слой подкисляют соляной кислотой и вновь экстрагируют этилац татом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме полчают 28,8 г целевого промежуточного соединения подзаголовка, т.пл„ 89- 92dC. ЛМР, НС.

Анализ для

Вычислено, %: С 63,43; Н 5,81

Найдено,- %: С 63,69; Н 5,89

Fo Получение метилового эфира 2,230 счете на сложный эфир за исключением особо указанных случаев,

2. 2,2-Диметил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоновая кислота, выход 82% (из 2-метил 2--пропенилоксипроиЈдиметил-2,3-Дигидробензотиофен-7-кар- 35 водного) , т .пл. 135-137°С, ЯМР, НС,

Анализ для С м я Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29 Найдено, %: С 69,04; Н 6,47 3. 2,2-Диметил-4-хлор-2,3-дигид- 40 робензофуран 7 карбоновая кислота, выход 87% , т.пл. 195-197°С. Анализ для Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89

45

Найдено, %: С 58,55; Н ,7&

боновой кислоты.

Смесь 23,8 г промежуточного соединения вышеприведенного примера 1Е и 1 литра метанола насыщают газообразным хлористым водородом, после чего кипятят сутки Раствор концентрируют в вакууме, прибавляют к воде и экстрагируют этилауетатомо Органический слой промывают водой, сушат над суль фатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 24,1 г целевого промежуточного соединения подзаголовка в виде масла, МС.

Анализ для

Вычислено, %: С 64,83; Н 6,35

Найдено, %: С 64,56; Н 6,33

G. Получение 2,2-диметил-2, гидробензотиофен-7-карбоновой кислоты

Смесь 24,1 г сложного эфира вышеприведенного примера IF, 50 г гидрок- 55 фуран-5-кар.боновая кислота, выход сида натрия и 200 мл воды кипятят 2- 61%, т.пл. 174-176 С. ЯМР, МС. 3 ч После охлаждения смесь экстра- Анализ для гируют диэтиловым эфиром и этилаце- Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29 татом. Водный слой подкисляют соля- Найдено, %: С 68,51; Н 6,34

4.2,2-Диметил-5-хлор-2,3 ЛИгид- робензофуран-7 карбоновая кислота, выход 71% (из 2-метил-2-пропенил- фенольного производного), т.пл.

50 158,5-160°С, ЯМР, МС.

Анализ для C Hf{Cl(H Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89 Найдено, %: С 58,08; И 4,65

5.2,2-Диметил-2,3-дигидробензо-

- 7776026

ной кислотой и вновь экстрагируют этилацетатом и диэтиловым эфиром. Полученные органические экстракты ,. объедийяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Кристаллизацией остатка из смеси этилацетат-гексан получают 8,8 г целевого заглавного лромежу10 точного соединения, т.пл. С, ЯМР, МС. Анализ для С,,, H1202S

Вычислено, %: С 63,43; Н 5,81 Найдено, %: С 63,18; Н 6,10

15 Примеры 2-1. Нижеперечисленные соединения синтезированы из соответствующих метиловых эфиров по методике примера 1C. Общая методика получения сложных эфиров осуществле20 на согласно методикам примеров 1А, 1В и видоизменений 1F, в котором вместо смеси хлористый водород-метанол используют 90% муравьиную кислоту. Монометильное производное получают j

25 по методике примера 1А, но использова нием бромистого аллила вместо 2-метилпропена с последующими превращениями аналогичным путем. Выходы выражены в молярных процентах в пере30 счете на сложный эфир за исключением особо указанных случаев,

2. 2,2-Диметил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоновая кислота, выход 82% (из 2-метил 2--пропенилоксипроиЈАнализ для С м я Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29 Найдено, %: С 69,04; Н 6,47 3. 2,2-Диметил-4-хлор-2,3-дигид- робензофуран 7 карбоновая кислота, выход 87% , т.пл. 195-197°С. Анализ для Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89

Найдено, %: С 58,55; Н ,7&

фуран-5-кар.боновая кислота, выход 61%, т.пл. 174-176 С. ЯМР, МС. Анализ для Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29 Найдено, %: С 68,51; Н 6,34

4.2,2-Диметил-5-хлор-2,3 ЛИгид- робензофуран-7 карбоновая кислота, выход 71% (из 2-метил-2-пропенил- фенольного производного), т.пл.

158,5-160°С, ЯМР, МС.

Анализ для C Hf{Cl(H Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89 Найдено, %: С 58,08; И 4,65

5.2,2-Диметил-2,3-дигидробензо6. 2,2,5-Триметил-2,3-ДИГидробен- зофуран-7-карбоновая кислота, выход , т.пле 170-172°С. ЯМР, МС.

Анализ для

Вычислено, %: С 63,89; Н 6,84

Найдено, %: С 90,19; Н 6,89 7.2,2-Диметил-2,3-дигидробензо- фуранД-карбоновая кислота, выход 66% (из 2-метил-2-пропенилфенольного производного), т.пл. 174-176 С.

МС, ЯМР.

Анализ для С .0з Вычислено, %: С 68,74; Н 6,28 Найдено, %: С 68,89; Н 6,25

8.2,2-Диметил-2,3-ДИгидробензо- фуран-6-карбоновая кислота, выход 80%, т.пл. 138-141°С. ЯМР, МС.

Анализ для

Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29

Найдено, %: С 68,56; Н 6,08

9.2-Метил 5 метокси-2,3-Дигид- робензофуран-7 карбоновая кислота, выход 100 (из 2 аллилфенольного промежуточного соединения через бром- производное), т.пл. 120-121 С„

Анализ для Вычислено, %: С 60,45; И 5,81 Найдено, %: С 63,22; Н 5,87

10.2,2-Диметил-7-хлор-2,3-ДИГид- робензофуран-5-карбоновая кислота, выход 72%, т.пл. 189-190°С.

Анализ для С ц( Н « СЮъ Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89 Найдено, %: С 58,40; Н 4,93

11.2-Метил-5-фтор-2,3-дигидро- бензофуран 7 карбоновая кислота, выход 72%, т.пл. 129,5-131,5°С.

Анализ для С 0Н9РОз

Вычислено, %: С 61,23; Н 4,62

Найдено, %: С 61,41; И 4,78

12.2-Метил-2,3 дигидробензофуран7-карбоновая кислота, выход 88% (из 2-(2-бромпропил)фенольного промежуточного соединения), т.пл. 125-127 С Анализ для С 0Н100Э Вычислено, %: С 67,03; Н 6,19 Найдено, %: С 67,23; Н 5,99

13.2-Метил-5-хлор-2,3-дигидро- бензофуран-7-карбоновая кислота, вы- ход 21% (из 2-(2-бромпропилфенольног промежуточного соединения), т.пл. 184-188°С.

Анализ для С(01ЦС10

Вычислено, %: С 56,49; Н 4,27

Найдено, S: С 5б,5б; Н 4,38

14.2,2-Диметил-5-метокси-2, гидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход 68%, т.пл. 140-142°С.

Анализ для С42.Н(404 Вычислено, %: С 64,85; Н 6,35 Найдено, %: С 64,99; Н 6,25 П р и м е р 15. 2,2-Диметилхроман 8-карбоновая кислота.

А„ Получение 2-(3 метил-3-гидрокс бутил)фенола.

К раствору 200 мл 3 М метилма - нийхлорида в тетрагидрофуране (ТГФ) и 150 мл ТГФ в течение 40 мин прибавляют раствор 44,4 г дигидрокумари на в ТГФ и после охлаждения экзотермической реакции смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Раствор охлаждают и обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония (50 мл) и 100 мл воды. После перемешивания 1 ч смесь прибавляют к ледяной воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 57,5 г целевого соединения подзаголовка, т.пл. 113-115°С.

B.Получение 2,2-диметилхромана.

В 320 мл уксусной кислоты и 120 м 20%-ой серной кислоты растворяют 57,5 г фенола примера 1А, приведенного выше, и кипятят 45 мин. Раствор охлаждают, добавляют ко льду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органичекий слой промывают 200 мл 10%-го гид роксида натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме„ Вакуумной перегонкой при 83-85 С и примерно 5 торр получают 36,3 целевого подзаглавного промежуточного соединения.

C.Получение 2,2-диметилхроман-8- карбоновой кислоты.

К раствору 1,6 М н-бутиллития в гексане и 150 мл диэтилового эфира прибавляют в течение одного часа при комнатной температуре раствор 27 г 2,2-диметилхромана в диэтиловом эфире. Затем раствор кипятят 1бО мин, охлаждают и переносят в смесь сухого

льда с диэтиловым эфиром. После этого смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, переносят в ледяную воду и слои разделяют. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 21 г твердого веществао Водный слой подкисляют и образовавшийся осадок экстрагируют смесью диэтиловый эфир- этилацетат. Органический экстракт

У1

промывают водой, сушат над сульфатом

натрия и после концентрирования в вакууме получают 9 г твердого вещества, которое присоединяют к вышеполученному твердому веществу и хрома- тографируют на силикагеле с элюиро- ванием 10% этилацетата в толуоле. Соответствующие фракции объединяют и после концентрирования получают 9,8 г целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл. 90-92 С. Анализ для С i (a,0-j Вычислено, %: С 69,89; H 6,84 Найдено, %: С 69,84; Н 7 ,-12 Пример 16. Эндо-2,3-Дигидро- 2,2-диметил-М-(8-метил 8-азабицик- ло(3,2,1)окт-3-ил)бензо(Ь)тиофен-7- карбоксамид, (г)-2-бутендиоат.

Смесь 8,8 г 2,2 диметил 2, гидробензотиофен-7 карбоновой кислоты и 119 г хлористого тионила кипятят 3 ч. После концентрирования смеси в вакууме и азеотропной перегонки с толуолом добавляют сухой толуол и раствор охлаждают до 5°С. По каплям прибавляют раствор 7 г троп- амина в толуоле и реакционную смесь кипятят суткио После охлаждения смесь прибавляют к ледяной воде, под щелачивают и экстрагируют смесью ди- этиловый эфир-этилацетат. Органический слой дважды промывают 6 н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты охлаждают, подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 11,6 г заглавного соединения в виде свободного основания (масло). Затем получают его малеат, кристаллизацией которого из смеси этанол-диэтиловый эфир-этилацетат получают 11,5 г целе

вого заглавного соединения, т.пл. 197-199°С. ЯМР, МС.

Анализ для CZ3HSON205S

Вычислено, %: С 61,86; И 6,77; N 6,27

Найдено, %: С 61,58; Н 6,84; N 6,10

Примеры . Нижеперечисленные соединения получают из соответствующих карбоновых кислот через их хлорангидриды согласно методике примера 16 при использовании соответствующего аминного или спиртового производного тропана.

0

5

0

602

0

10

17.Эндо-2,З-дигидро-2,2-диметия- Н-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3- ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход 61%, т.пл. 1бЗ 164°С.

Анализ для (-)б Вычислено, %: С 64,17; Н 7,02;

N 6,51

.Найдено, %: С 64,20; Н 7,25;

N 6,29

18.Эндо-4-хлор-2,З-дигидро-2,2- диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (г)-2-бутендиоат, выход 100%, т.пл. 198-200°С.

Анализ для Вычислено, %: С 59,42; Н 6,29;

N 6,03

Найдено, :; С 59,58; Н 6,38;

N 6,23

19.Зндо-5-хлор-2,3-Дигидро-2,2- диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамид,

5 (г)-2-бутендиоат, выход 74%, т.пл.

184 Т86°С.

Анализ для Вычислено, %: С 59,42; Н 6,29;

N 6,03

Найдено, %: С 59,23; Н 6,18;

N 6,14

20.Эндо-2,3 ДИГидро- 2,2-диметил- N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)-5 бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход 83, т.пл. 193

5

195°С.

Анализ для C23H5oN206 Вычислено, %: С 64,17; И 7,02; N 6,51

Найдено, %: С 63,89; И 6,85; N 6,42

21,Эндо-2,3-дигидро 2,2,5-триме- тил-М-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид,

(г)-2-бутендиоат, выход 65%, .пп. 173-174°С.

Анализ для Вычислено, %: С 64,85; Н 7«2б;, N 6,03 Найдено, %: С 64,59; Н 7,41;

N 6,29. .

22.Эндо-2,З ДИГидро-2,2 диметил- N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) ил)-4-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат, выход 27%, т.пл. 182184°C.

Анализ для С2эН3(Ы20Ј Вычислено, %: С 64,17; Н 7,03; N 6,51

11

Найдено, %: С 63,95; И 6,80; N 6,72

23 Эндо-2,3-ДИГИДро-2,2-диметил- Н-(8-метил-8 азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)-6-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход 43%, т.пл. 174- 17б°С.

Анализ для C HjoNgOg

Вычислено, %: С 64,17; Н 7,03; N 6,51

Найдено, %: С ,11; Н 6,97;

N 6,52

2k. Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметил177760212

Анализ для С2 Нгэ1Ю8 Вычислено, %: С 61,73; Н 6,5 N 3,13

гНайдено, %: С 61, Н 6,68;

N 3,35

29- Эндо-2,2-диметил-7-хлор дигидро-5-бензофуранкарбоновая

- слота, 8-метил-8-азабицикло(3,2 10 окт-3-иловый эфир, (2)-2-бутенд выход 20%, т.пл. 15 -156°С. Анализ для C2$lliaCWQ Вычислено, %: С 59,29; Н 6,0 N 3,01

7-бензофуранкарбоновой кислоты, 8-ме- 15Найдено, %: С 59,06; Н 6,31;

тил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-иловыйN 2,95

эфир, (Е)-2-бутендиоат, выход 51,

т.пл. 17 -17б°С.

Анализ для

Вычислено, %: С 64,02; Н 6,77; N 3,25

Найдено, %: С 6,02; Н 6,79; N 3,21

25° Эндо-5-хлор-2,3 ДИгидро-2,2- диметил 7 бензофуранкарбоновая кислота, 8 метил 8-азабицикло(3,2,1) окт-3-иловый эфир, (г)-2-бутендиоат, выход kS%, т.пл. 175-177 0

Анализ для CgsHggClNOr

Вычислено, %,: С 59,29; Н 6,06 N 3,01

Найдено, %: С 59,19; Н 6,15; , N 2,93

2б„ Экзо-2,2-диметил-5 хлор-2,3 дигидро-7 бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-иловый эфир, (г)-2-бутендио- ат, выход 86%, т„пл. 222 224°С4

30.Экзо-2,2-Диметил-5-хлордигидро-N-(8-метил-8-азабицикло

2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбо 20 (г)-2-бутендиоат, выход 63%, т. 129-130,5°С.

Анализ для C2 H29C1N206 Вычислено, %: С 58,28; Н 6,3 2Ч N 5,91

° Найдено, %: С 58,65; Н 6,62; N 5,72

31.с 1-Эндо-5-фтор-2,3 дигид метил-7-Сензофуранкарбоновая ки 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт

30 иловый эфир, (г)-2-бутендиоат, 24%, т,пл. 154-15б°С. Анализ для C HzeFNO Вычислено, %: С 60,68; Н 6,0 N 3,22

35 Найдено, %: С 60,94; Н 6,21; N 3,30

320 с11-Эндр-5-хлор-2,3-дигидр метил-N-(8-метил-8-азабицикло(3 окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксами

320 с11-Эндр-5-хлор-2,3-дигидрометил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид,

Анализ для С23Н2яСШ)74С (г)-2-бутендиоат, выход 31%, т.пл.

Вычислено, %: С 59,29; Н 6,06196-198°С

N 3,01

Найдено, : С 59,42; Н 5,88;.; N 2,81

27. а -Эндо-2,3-дигидро-5 меток- си-2-метил-К (8-метйл-8-азабицик- ло(3,2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранАнализ для С22Нг С1Н20 Вычислено, %: С 58,60; Н 6,04;

N 6,21 45 Найдено, %: С 58,88; Н 6,26;

N 6,17

33. с11-Эндо-2,3-дигидро-2 -метил

карбоксамид, (2)-2-бутендиоат, вы- .ход 62%, т.плс 172-174°Со

Анализ для С зИгоМ Ог

Вычислено, %: С 61,87; Н 6,77; N 6,27

Найдено, %: С 61,62; Н 6,81; N 6,10

33. с11-Эндо-2,3-дигидро-2 -метилН(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)

ил -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- 50 бутендиоат, выход 43%, т„пл. 144146°Со

Анализ для CzzHzeNzOg Вычислено, %: С 63,45; Н 6,78; N 6,73

28. П Эндо-2-метил-5-метокси-2,3- 5S Найдено, %: С 63,72; Н 7,00; дигидро-7 бензофуранкарбоновая ки-N 6,75

слота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)- з40 а -Эндо-5-хлор-2,3-дигидро-2окт-3-иловый эфир, (г)-2:бутендиоат,метил-7-бензофуранкарбоновая кислота,

выход 22%, т„пл. 162-164 С.

8-метил-8-азабицикло(3,2,1)

77760212

Анализ для С2 Нгэ1Ю8 Вычислено, %: С 61,73; Н 6,53; N 3,13

гНайдено, %: С 61, Н 6,68;

N 3,35

29- Эндо-2,2-диметил-7-хлор 2,3- дигидро-5-бензофуранкарбоновая ки- слота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1) 10 окт-3-иловый эфир, (2)-2-бутендиоат, выход 20%, т.пл. 15 -156°С. Анализ для C2$lliaCWQ Вычислено, %: С 59,29; Н 6,06; N 3,01

15Найдено, %: С 59,06; Н 6,31;

30.Экзо-2,2-Диметил-5-хлор2,3- дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло(3}

2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (г)-2-бутендиоат, выход 63%, т.пл„ 129-130,5°С.

Анализ для C2 H29C1N206 Вычислено, %: С 58,28; Н 6,38; N 5,91

Найдено, %: С 58,65; Н 6,62; N 5,72

31.с 1-Эндо-5-фтор-2,3 дигидро-2- метил-7-Сензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)

иловый эфир, (г)-2-бутендиоат, выход 24%, т,пл. 154-15б°С. Анализ для C HzeFNO Вычислено, %: С 60,68; Н 6,02; N 3,22

Найдено, %: С 60,94; Н 6,21; N 3,30

320 с11-Эндр-5-хлор-2,3-дигидро2 метил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид,

(г)-2-бутендиоат, выход 31%, т.пл.

Анализ для С22Нг С1Н20 Вычислено, %: С 58,60; Н 6,04;

N 6,21 Найдено, %: С 58,88; Н 6,26;

N 6,17

33. с11-Эндо-2,3-дигидро-2 -метилН(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)

ил -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход 43%, т„пл. 144146°Со

метил-7-бензофуранкарбоновая кисло

8-метил-8-азабицикло(3,2,1)

иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 18%, т„пл. 170-1 2°С

Анализ для

Вычислено, %: С 58,47; Н 5,SO;N 3,10

Найдено, %: С 58,93; И 6,02; N 3,28

35.с 1 Эндо-2,3-дигидро-2-метил- 7-бензофуранкарбоновая кислота, 8- метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3 иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 36 т.пл. 178-179°С.

Анализ для

Вычислено, %: С 63,30; Н 6,52;

N 3,36

Найдено, %: С 63,40; Н 6,76; N 3,60

36.Эндо-2,2-диметил-К(8-метил- 8-азабицикло(3,2,1}окт-3 ил)-8-хро- макарбоксамид,i (г)2-бутендиоат,

выход 33%, т.пл. 172-174°С. Анализ для Вычислено, %: С 64,85; Н 7,26;

N 6,30

Найдено, %: С 64,62; Н 7,24;

N 6,22

37.Эндо-2,3-д гидро-2,2,5-триме- тил 7 бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3- иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 36%, т.пл. 167 168°С.

Анализ для

Вычислено, %: С 64,70; Н 7,01; N 3,14

Найдено, %: С 64,46; Н 6,74; N 2,95

38.с 1-Экзо-2,3 дигидро-2-метил- N-(8-метил-8-аза6ицикло(3,2,1)окт- 3-ил)-7 бензофуранкарОоксамид, (Z)- 2-бутендиоат, выхоц 48S, т.пл. 134- I35tft.

АнаЛИЗ ДЛЯ CZ2H28NZ°6

Вычислено, %: С 63,45; Н 6,78; N 6,73

Найдено, %: С 63,15; Н 6,53; N 6,

39.Экзо-2,3-дигидрр-2,2-диметил- N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) ил)-7 бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход 42%, т.пл. 171 173°С,

Анализ для CZ H30N206 Вычислено, : С 64,17; Н 7,02;

N 6,51

Найдено, %: С 64,49; И 7,Ю;

N 6,69

40.с 1-Зндо-2,3-дигидро-2,5-Ди- метил 7 бензофуранкарбоновая кислота , 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт- 3-иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 6%, т.пл. 1б1-1б4°С.

Анализ для

Вычислено, %: С 64,02; II 6,77; N 3,28

Найдено, %: С 64,24; Н 6,54;

N 3,52

41.Эндо-2,3-ДИгидро-2,2-диметил 5-метокси-М-(8-метил-8-азабицикло (3,2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбок амид, (г)-2-бутендиоат, выход 65, т.пл. 189-190°С.

АнаЛИЗ ДЛЯ C24Hi2N2 7

Вычислено, %: С 62,59; Н 7,t)b; j N 6.08

Найдено, 55: С 62,30; Н 7,17; N 6,03

42.Эндо-5-фтор-2,3 ЛИГидро-2,2диметил-N- (8-метил 8 азабицикло(3, 2,1)окт-3 илУ-7-бензофуранкарбокс- амид, (г)-2-бутендиоат, выход 50%, т.пл. 178-180°С.

Анализ для СгзНдоРН20Ј Вычислено, %: С 61,60; 6,52; N 6,25

Найдено, %-. С 61,31; Н 6,77; N 6,15

I

Примеры 43-46. Нижеперечисленные промежуточные соединения синтезированы способом, приведенным для примеров 2-14.

43.2,2-Диметил-2,3 Дигидро-6 хлорбензофуран-7-карбоновая кислота выход 58%, т.пл. 1б4-1б6°С.

Анализ для С , Н (1 СЮз Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89 Найдено, %; С 58,15; Н 4,92

44.4-Амино-2,З-дигидро-2,2-диме тил-7-бензофуранкарбоновая кислота, выход 71% (из N-формилпроизводного метилового эфира), т.пл. 1б6-1б9°Т..

Анализ для С((Н,зШ-,

Вычислено, %: С 63,76; H 6,32; N 6,76

Найдено, %: С 63,48; Н 6,55; N 6,85

45 2,2 -Диметил-4-метокси-2,3- дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход 69%, т.пл. 174-175°С.

Анализ для .

Вычислено, %: С 64,85; Н 6,35

Найдено, %: С 64,77; Н 6,19

46. 2,3-Дигидро-2,2-диметил-6- фтор 7 бензофуранкарбоновая кислота выход 74%, т.пл. 143-145°С.

15

Анализ для С «Н цFO Вычислено, %: С 62,85; И 5,2 Найдено, %: С 62,87; Н 5,13 Пример 47. 5-Амино-4-хлор- 2,2-диметил-2,3-дигидро-7-бензоФуран карбоновая кислота.

Д. Получение - лор-5-нитро-2,2- диметил-2,3-дигидро-7 бензофуран- карбоновой кислоты.

К смеси 40 мл азотной кислоты и 40 мл серной кислоты, охлаждаемой с помощью наружной бани со льдом до 5°С, в течение 28 мин прибавляют 4- хлор-2,2-диметил-2,3-ДИГИдро-7-бен- зофуранкарбоновую кислоту (10 г) и после перемешивания в течение 10 при 5°Ссмесь при перемешивании переносят на лед. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой. После высушивания на воздухе остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают 3,5 г целевого подзаглавного промежуточного соединения, т.пл. 260-262

Анализ для С«(Н оС1НОд- Вычислено, :.С 48,64; Н 3,71; N 5,16

Найдено, % С 48,36; Н 3,81; N 5,30

В. Получение 5 амино-4-хлор-2,2- диметил-2,3 дигидро-7-бензофуран- карбоновой кислоты.

Смесь 7,53 г промежуточного нитро производного, приведенного выше в примере 47А, в 150 мл этилацетата гидрируют 16 ч в атмосфере водорода в присутствии 5% палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и концентрированием фильтрата получают оста- ток, кристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают 5,1 г целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл. 185-187°С.

Анализ для СцН СИМОэ

Вычислено, %: С 55,13; Н 4,21; N 5,84

Найдено, %: С 54,91; Н 4,50; N 5,61

Пример 48. 5-Хлор-4-метокси- 2,2-диметил-2,3 -лигидро-7.бензофу- ранкарФоновая кислота.

Смесь метил-4-метокси-2,2-диме- тил-2,3 дигидро-7-бензофуранкарбокси лата, 7,1 г пиридина и 400 мл тетра- гидрофурана охлаждают до -3&°С с помощью наружной бани,, содержащей смес сухого льда с ацетоном, после чего к смеси по каплям прибавляют 27,5 г

-

С,

77760216

йодбензолдихлорида в 100 мл сухого тетрагидрофурана. По окончании прикапывания смесь перемешивают сутки - при комнатной температуре. Затем

реакционную смесь концентрируют в вакууме и перегоняют с паром,, К остатку прибавляют этилацетат и диэтиловый эфир, органическую смесь промывают 10 водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 11 г полученного продукта обрабатывают 15 г гидроксида натрия и 200 мл воды по методике примера 10, приведенной вы- 15 ше, и получают 7,6 г целевого заглавт.пл.

30

- дс 40ного промежуточного соединения, 165-166,5°С.

Анализ для .

Вычислено, %: С 56,15; Н 5,11 20 Найдено, %: С 56,04; Н 5,21

По той же методике из 19,9 г мё- тил-4 амино-2,2-диметил-2,3 дигидро- 7-бензофУранкарбоксилата получают 20,1 г 4-амино 5-хлор-2,2-диметил- .25 2,3 Дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты, т.пл. 17б-178°С.

Анализ для С () II ClNOj

Вычислено, %: С 54,67; Н 5,01; N 5,80

Найдено, %: С 54,43; Н 5,22; N 5,74

Примеры 49-58. Нижеперечисленные соединения синтезированы из соответствующих карбоновых кислот и амина через промежуточное образование хлорангидрида, получаемого в реакции с хлористым тионнлом по методике примера 16 или образующегося при обработке треххлористым фосфором.

49.2,3 Дигидро-5-хлор-2,2-диме- тил-Ы-(1-азабицикло(2,2,2)окт-3-ил)-., 7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутен- диоат, выход 75%, т.пл. 195 197°С.

Анализ для C22H27ClN2Og Вычислено, Ј: С 58,60; Н 6,04;

N 6,21

Найдено, %: С 58,46; Н 6,01;

N 6,20

50.Эндо-2,2-Диметил-2,3-дигидро- б-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (г)-2-бутендиоат, выход , т.пл. 198,5-200°С.

Анализ для СгзН2дС1Н2Об Вычислено, %: С 59,42; Н 6,29;

N 6,03

Найдено, %: С 59,16; Н 6,24;

и 5,96

17

51.Эндо-7 хлор-2,3-дигидро-2,2 диметил Ь(8 метил 8-азабицикло(3, 2,1)окт-3-ил)-5-бензофуранкарбокс- амид, (2)-2-бутендиоат, выход 79%, т.пл. 194-19б°С.

Анализ для C2ZHZ.9C1N206 Вычислено, % С 59,42; Н 6,29;

N 6,03

Найдено, % С 59,8; Н 6,23;

N 6,00

52.Эндо-2,3-дигидро-4-метокси- 2,2-диметил-М-(8-метил-8-азабицикл (3,2,1)окт-3-ил)-7 бензофуранкарбо амид, (2)-2-бутендиоат, выход 50%,

т.пл. 194-195°с.

Анализ для С24Йзгкг°7

Вычислено, %: С 62,59; Н 7,00;-. N 6,08

Найдено, %: С 62,80; Н 7,11; N 6,09

53.Н-(1-Азабицикло(2,2,2)окт-3 ил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензофуран-8-карбоксамид, (Е)-2-бу диоат, выход 36%, т.пл. 1б9-170°С.

Анализ для Вычислено, % С 64,17; Н 7,02;

N 6,51

Найдено, % С 64,00; Н 7,03;

N 6,46

54.Эндо-5-Хлор-2,3-дигидро-2,2 диметил-Ы-(9-метил-9-азабицикло(3, 3,1)нон-3-ил)-7-бензофуранкарбокс- амид, (Е)-2-бутендиоат, выход 20%, т.пл. 175-177°С.

Анализ для Сг4Нз ClN2Og Вычислено, %: С 6(1,18; Н :6,52;

N 5,84

Найдено, %: С 60,42; Н 6,75;

N 6,03

55.Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметиN-(9 метил-9-азабициКло (,1)нон 3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z) 2-бутендиоат, выход 36%, т.пл. 153 154°Со

Анализ для CZ3H30N206 Вычислено, : С 65,48; Н 7,7;

N 6,11

Найдено, %: С 65,25; Н 7,24;

N 6,01

5б„ Эндо-2,3-дигидро-4-амино-5

хлор-2,2-диметил-Ы-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (г)-2-бутендиоат,

выход , Топл. 211-213°С, Анализ для С23Н3оС1М5Об Вычислено, %i С 57,56; Н 6,30;

N 8,76

777602

16

-

н-

°/.

э.

С 57,2; Н 6,28;

Найдено, N 8,63

57. Эндо-5-Хлор-2,3-Дигидро-4 f. метокси-2,2-диметил-К-(8-метил-8- азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)-7-бен- зофуранкарбоксамид, (г)-2-бутендиоат, выход 49%, т.пл. 179-180°С.

Анализ для CINZQ- 10 Вычислено, %: С 58,24; Н 6,31; N 5,66

Найдено, %: С 57,96; Н 6,48; N 5,78

58„ 5 Отор-2,2-дигидро-2,2-диме- 15 тил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 50%, т.пл. 178-180°С.

Анализ для CZ3H2 Ft;I206 20 Вычислено, %: С 61,60; Н 6,52; N 6,25

Найдено, %: С 61.3U Н 6,77; N 6,15

Пример 59. эндо-5-(Диметил- 25 аминосульдюнил)-2,3-дигидро-2,2-ди- метил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3 ил)7 бензофуранкарбоксамид, (Е)-2-бутендиоат„

А, Получение (диметиламино)суль- 30 фонил7 2,З-ДИГидро-2,2-диметил 7 бензофуранкарбоновой кислоты

58 г хлорсульфоновой кислоты охлаждают до 10°С и затем медленно прибавляют раствор 19,2 г 2,2-диме- тил-2,З-Дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты в 300 мл хлористого метилена, поддерживая температуру в пределах 10-15 С« После окончания прибавления смесь перемешивают два 4Q часа в бане со льдом. Затем смесь переносят в ледяную воду, выпавший белый осадок отделяют фильтрованием, отфильрованное вещество прибавляют примерно к 200 мл 40%-го водного ди- 45 метиламина, охлажденного до 10°С,и перемешивают сутки. Смесь подкисляют 6 н„ соляной кислотой, образовавшийся белый осадок отделяют фильтро- ванием и после перекристаллизации- 50 из смеси этилацетат-гексан получают 5,7 г целевого подзаглзвного промежуточного соединения, т.пл, 2М-212 С.

Анализ для C H NOg-S

Вычислено, %: С 52,Тб;. Н 5,72;

55 N 68

Найдено, % С 52,44; Н 5,79; н 4,64

В Получение Зндо-5-С(диметилами- но)сульфонилЗ-2,З-Дигидро-2,2-диме35

202С25Нг5М3085%:

С 55,85; H 6,66; С 55,93; Н 6,56;

тил-N-(8-метил-8 аззбицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7 бензофуранка боксамида (Z) -2-бутендиоата,,

Бензофуранкарбоновую кислоту (5,7 г) вышеприведенного примера 59А превращают в хлорангидрид и вводят в реакцию с тропамином по методике примера 16 с получением 7 г целевого заглавного соединения, т.пл 203°С„

АИализ для

Вычислено, N 7,82

Найдено, % N 7,65

П р и м е р 60. 2,3 Дигидро-2,2- диметил-N-(1-азабицикло(2,2,2) ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат.

-Смесь 2,4 г 2,3-дигидро-5 хлор 2,2-диметил-Ы-(1-азабицикло(2,2,2) окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамида, 0,51 г триэтиламина, 0,3 г 5% палладия на угле и 100 мл этанола гидрируют сутки под давлением 60 psi (4,22 ат) при 40-50°С„ Смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют и превращают в малеат. Кристаллизацией из смеси этанол-диэтиловый эфир получают 2 г целевого заглавного соединения, т.пл. 182-1б5°С.

Анализ для C2zH2SN206

Вычислено, %; С 63,45; И 6,78; N 6,73

Найдено, : С 63,58; Н 6,91; N 6,86

П р и м е р 61 о Эндо-2,2-дйметил- 6-хлор Н(8-метил-8 азабицикло(3,2,1 окт-3 ил)-8-хроманкарбоксамид, (Z) 2-бутендиоат.

По методике примера 48 проводят ракцию между эндо-2,2-диметил-М-(8- метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)- 7-хроманкарбоксамид, (Z)-2-бутендио- атом (1,96 г) в 50 мл хлороформа, 1,02 мл пиридина и 1,24 г йодбензол- дихлорида. После обработки и кристаллизации из смеси этанол-диэтиловый эфир получают 360 мг целевого заглавного соединения, т.пл. 210-211°С.

Анализ для )

Вычислено, %: С 60.18; Н 6,52; N 5,85

Найдено, %: С 59,94; Н 6,47; N 5,75

П р и м е р 62. Эндо-2,3-дигидро- 5-гидрокси-2,2-диметил-Н-(8-метил- 8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (2)-2-бутендио- ат.

Смесь 1,4 г эндо-2,3-ДИгидро-5- - метокси-2,2-диметил-Ы-(8-метил-8- азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7-бензо- фуранкарбоксамида и 11,5 г хлоргид- рата пиридина нагревают 3 ч в атмосфере азота при 180°С. Расплавлен0 НУЮ смесь переносят на лед и перемешивают сутки. Затем раствор подщелачивают гидроксидом натрия, экстрагируют этилацетатом и для установления рН в щелочной раствор пробулькивают

газообразную двуокись углерода.Экстрагированием i этилацетатом и концентрированием органического раствора получают остаток, который превращают в малеат. После кристаллизации из

0 смеси этанол-диэтиловый эфир получают 114 мг заглавного соединения, т.пл„ 228-231°С.

Анализ для Вычислено, %: С 61, Н 6,77; 5 N 6,27

%: С 61,67; Н 7,00;

0

5

0

Найдено 6,21

Прим бензильное

N

е р 63о Нижеописанное производное получают на основе соответствующего хлорангидри- да и 8-бензилпроизводного тропамина. Эти соединения применимы в качестве промежуточных соединений в том смысле, что они могут быть деблокированы (см. нижеследующий пример 64) и ал- килированы соответствующим алкилиру- ющим средством с получением соединений изобретения (см. пример 65).

Эндо-2,3-ДИги,зро-2-метил-М--(8-бен- зил-8 азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)7- бензофуранкарбоксамид, (г)-2-бутен-,. диоат, выход 70%, т.пл. 183-1840С

(

Анализ для Вычислено, %: С 68,28; Н 6,55; N 5,69

Найдено, 2: С 67,9 8; H 6,54;

N 5,39.

Эндо-2,3-ДИгидро-2,2-диметил-К-(8- бензил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил) 7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутен- диоат, выход 49%, т,пл, l86-l87dC.

Анализ для

Вычислено, %: С 68,76; H 6,77; N 5,53

Найдено, %: С 68,97; Н 6,94; N 5,63,i

Эндо-5 хлор-2,З-ДИГИДРО-2,2-диме- тил-N-(8-бензил-8-азабицик/го(3,2,1)

211

окт-3 ил)-7 бензофуранкарбоксамид, выход 59%.

Анализ для .

Вычислено, %: С 70,66; И 6,88; N 6,59

Найдено, %: С 70,39; Н 7,00; N 6,43

Экзо-2-чметил-2,3 дигидро-Ы- (8- бензил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)- 7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутен диоат, выход 82%, т.пл. 125-127°Со

Анализ для СгаНзгМгОб , Вычислено, %: С 68,28; Н 6,55; N 5,67

Найдено, % С 68,00; Н 6,61; N 5,47

Экзо-2,2-диметил-2,3 ДИгидро-Н- (8-бензил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2- бутендиоат, выход , т.пл. 208,5 210°С.

Анализ для

Вычислено, %:С 68,76; Н 6,77; N 5,53

Найдено, %: С 68,74; Н 7,03; N 5,68

Пример 64. Эндо-5 хлор-2,3 дигидро-2,2-диметил-М-(8-азабицикло (3,2,1)окт-3 ил)-7 бензофуранкарбокс амид, (г)-2-бутендиоат

Смесь 3,4 г 5-хлор-2,3-дигидро- 2,2-диметил-К-(8-бензил-8-азабицик- по(3,2,1)окт-3-ил)-7 бензофуранкарб- оксамида, 2 г 10% палладия на угле, 0,7 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл уксусной-кислоты гидрируют при температуре 25-30°С. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакуум. Один грамм остатка очищают жидкостной хроматографией высокого давления с использованием в качестве элюента 24% этанола и 1% гидроксида аммония в этилацетате. Целевые фракции объединяют, концентрируют в вакууме и превращают в малеат. Перекристаллизацие из смеси этанол-диэтиловый эфир получают целевое заглавное промежуточное соединение (623 мг), т.пл. 210-212°С

Анализ для С2гН2 С1Н206

Вычислено, %: С 58,60; Н 6,0k; N 6,21

Найдено, %: С 58,89; Н 6,14; N 6,42

Пример 65. Дебензилированное производное по примеру 64 может быть

22

0

5

0

5

0

превращено в целевое N-алкилпроиз- водное настоящего изобретения обработкой дебензилированного производ- с ного соответствующим(Ci -C) алкил- йодидом в тетрагидрофуране или изо- пропиловом спирте в присутствии карбоната натрия.

Пример 66. 5-Бром-2,3-Дигид- ро-2,2-диметилбензофуран-7-карбоновая кислота. Заглавное промежуточное соединение получают с 20%-ным выходом из (2-метил-2-пропенил)-5 бром- 3-(2-метил-2-пропенил)-2-гидрокси- бензоата его кипячением с 90%-ой муравьиной кислотой.

Анализ для , Вычислено, %: С 48,73; Н 4,09 Найдено, %: С 48,73; Н 4,13 Примеры . Нижеперечисленные соединения получают методикой по примеру 16 из соответствующих карбоновых кислот и аминов.

67.Эндо-5-бром-2,2-диметил-2,3 дигидро-N-(8-метил-З-азабицикло(3, 2,1)окт-3 ил)-7-бензофуранкарбокс- амид, (Z)-2-бутендиоат, выход 16%, т.пл. 185-187°.

Анализ для C2 H2gBrN20 Вычислено, %: С 54,23; Н 5,74;

N 5,50

Найдено, %: С 54,22; Н 5,79;

N 5,47

68.2,2-Диметил-2,3-ДИгидро-5- фтор-N-O -азабицикло (2,2,2)окт-3-ил)- 7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 31, т.пл. 199-200°С.

Анализ для C22Hz FNz% Вычислено, %: С 60,82; И 6,26;

0 N

Найдено, %: С 61, И 6,22; N 6,34

69.Эндо-5-фтор-2,3-дигидро-2,2- диметил-N-(8-метил-9-азабицикло(3. 5 3,1)нон-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход , т.пл. 111-112°С.

Анализ для

Выч

0 N 606

Найдено, %: С 62,28; И 6,70;

н 5,85

Соединения формулы 1 являются эффективными при пероральном введе- I нии специфичными антагонистами 5 fTj-рецепторов с длительным сроком, действия, что делает их полезными для лечения мигрени. Вследствие того же механизма соединения настоящего изоб5

Анализ для C24 4|FN2°6 Вычислено, %: С 63,33; Н 6,76;

5

ретения могут также оказаться полезными для лечения рвоты, слабости при движении, ишемическом заболевании кишечника, диабетическом парезе желудка, для расслабления желудочно-кишечного тракта в случае применения технических средств для лечения или диагностики, облегчения болей в желудочно-кишечном тракте после хирургического вмешательства, в акушерстве и против судорог в брюшной полости, а также для лечения нарушений ЦНС, таких как шизофрения и беспокойство. Способность соединений противостоять действию выявлена в результате ингибирования ими рефлекса Бецольда-Яриша, вызванного внутривенным введением крысам. При внутривенном введении за 15 мин до введения соединения формулы 1 оказались эффективными -в ингибирова- нии вызванного серотонином рефлекса Бецольда-Яриша, что показано в табл. 1.

Эти же соединения могут быть использованы в качестве противорвот- ного средства, что показано на примере соединения примера 19, эффективно блокирующего вызванную цисолатином рвоту у собак при ЭД50 35,6 мкг/кг в.в. Поскольку 5-П э-рецепторы преобладают в желудочно-кишечном тракте, другие возможные области применения соединений включают лечение и других заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как ишемия кишечника, эзо- фагеальный рефлекс и т.д„

С целью сравнения соединений формулы Т и аналога по структуре и действию -(8-азабицикло(3,2,1))- 1Н-индазол 3 карбоксамида, который также является ЗоЈ- или эидо-производ- ным (8-метил-8-азабицикло1(3 ,2,1 )ок- тил)амида, соединения испытывались на их способность проявлять антагонизм к серотонин-3 (5-НТ) рецепторам.

Самцов крыс линии Sprague-Dawley весом 125-150 г. (Harlan Industries, Камберленд, шт. Индиана) умершвляли обезглавливанием. Кору головного мозга отсекают над льдом от самого мозга и гомогенизируют -в 9 объемах 0,32 М сахарозы. Гомогенат центрифугируют при 1000О в течение Ю мин, Жидкую часть центрифугируют 10 мин при 170000 о Таблетированную часть -.

суспендируют в 101) объемах 50 мМ Трис-HCl (рН , инкубируют 10 мин при 37°С и центрифугируют 10 мин при с 50000 с . Процесс повторяют трижды и конечный таблетированный продукт суспендируют в среде для радиолиганд- ного связывания.

Методика радиолигандного связыва0 ния является модификацией известной методики. Мембраны коры мозга в алик- вотах по 600-900 мкг белка инкубируют 30 мин при 25°С в 2 мл среды, содержащей 50 мМ Трис-HCl (рН 7,),

5 10 мкМ паргилина, 0,6 мМ аскорбиновой кислоты, 5 мМ СаС1.2, 2 нМ(Н) LY 278 581 (1-метия-М-(8-метил-8-аза- бицикло(352,1)окт-3-ил)-Ш-индазол- 3-карбоксамид) (80,5 С1/моль) и ссы0 лочные лекарства при пяти или более концентрациях и трехкратном повторе образца. Фильтры дважды промывают охлажденной среды и помещают в сцинтилляционные сосуды с 10 мл

PCS (Amersharo Searle) сцинтилляциан- ной жидкости. Специфичное связывание определяют как радиоактивность образцов в отсутствии и присутствии 10 мкМ 5-НТ и относят к 93 и 85% общего связывания соответственно при 0,2 и 2 нМ(3И) LY 278584. Значения ИК/1-0(концентрация, при которой соединение ингибирует связывание на 50%) подсчитывают компьютированнЫм анали5 зом линейной регрессии процента ингибирования по пяти концентрациям испытуемого соединения.

Как сообщалось значение для предлагаемого соединения, т.е. сое0 динения примера 19, составляет 1,Ц наномолярной. Напротив известный аналог имеет 32,8 наномолярной. Как сообщается, ЗоС-аналог имеет 387,5 нонамолярной. Соответственно,

5 представленные данные предполагают, что соединение примера 19 по меньшей мере в 23 раза более активно по сравнению с известными сравнимыми аналогами.

0

Ф о р мула изобретен и я

Способ получения бициклических сложных эфиров формулы

0

55

-ЙН5

25 1777602 R., - водород или галоген, или метип;

га - целое число, равное 1 или 2; .0 или NH-rpynna, R2 - хинуклидинил или радикал формулы

(%А

1Г

.

где R - С -С3-алкил; р и q - целое число, равное 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

26

СОХ

чЈС1Ъ

ГЛ

где X - гидроксигруппа, хлор или бром, или С -C,f. ацилоксигруппа, a R,,, R3 и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Н - Z - R2

где Z и R2 имеет указанные значения, и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бициклических сложных эфиров ф-лы I.: CO-Z-RI о,-Из &CHi Изобретение относится к способу получения новых соединений - бициклических сложных эфиров формулы I co-z-Ri ° №тсн где R,) - Н или галоген, или метил; m - целое число, равное 1 или 2; или NH-группа; R - хинуклидинил или радикал ф-лы: №) А. S-A, где RJ - С(-Сз алкил; р и q - целое число равно 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают направленным против мигрени действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из соединения ф-лы I, где ГО имеет группу X, которая обозначает ОН, С1 или Вг, или С(-С4 ацилокси- группа, a R, Rj и m - указаны выше с соединением ф-лы H-Z-R, где Z и R - указаны выые. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. где R - атом водорода или галогена, или метил, m - целое число, равное 1 или 2, Z.0 или NH-группа, R2 - хинуклидинил или радикал (%- Л 4 1 в которой RJ - Cf-Сд-алкил, р и q - целое число, равное 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей (Л XI -ч XI о о ю ы

Ингибирование вызванного серотонином рефлекса Бецольда-Яриша у крыс