Соединение включения диэтиламида никотиновой кислоты и @ -циклодекстрина, проявляющее пролонгированное аналептическое действие Советский патент 1992 года по МПК C08B37/16 A61K31/715 

Изобретение относится к новому биологически активному производному / -цик- лодекстрина ( /S-ЦД) и может быть использовано в медицинской и фармацевтической промышленности в производстве препаратов аналелтического действия.

Целью изобретения является получение нового соединения включения диэтилами- да никотиновой кислоты (ДЭАНК) с гекта- циклоамилозой ( /3 -ЦД) в виде кристаллического вещества с корригированным вкусом и запахом, с пролонгированным действием.

П р и м е р 1. 1,88 г растворяют в 50 мл воды при нагревании до 60 - 65°С. К полученному раствору добавляют 0.27 г ДЭАНК. Раствор лиофилизируют. Выход 2.1 г соединения включения (СВ). что составляет 97,3%.

П р и м е р 2. 1,88 г /9 ЦД растворяют в 50 мл воды при нагревании до 60 - 65°С. К полученному раствору прибавляют 0.27 г ДЭАНК. Раствор упаривают под вакуумом. а затем высушивают в сушильном шкафу при 60 - 65°С. затем измельчают и просеивают. Выход 2,0 г СВ, что составляет 92.7%.

Полученный продукт белый или кремо- ватый, легкий, аморфный порошок сладковатого вкуса без запаха. Температура

О

СО

о ел

vj

плавления 268°С с разложением, растворим в воде.

Для доказательства наличия включения ДЭАНК в полость молекулы /3 -ЦЦ в твердом состоянии используют термогравиметрический метод и ПК- и УФ-спектроскопию, которые являются объективными и достаточными для подтверждения структуры СВ.

Термоаналитическому исследованию подвергают ДЭАНК, /3-ЦД, их физическую смесь и полученное СВ.

Результаты анализа представлены в таблице.

Результаты термографического анализа, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что характер дериватограммы физической смеси представляет простое наложение процессов нагревания компонентов. На дериватограмме СВ отсутствует экзотермический эффект в области 190 - 202°С, характерный для ДЭАНК, что может служить доказательством его включения в полость /3-ЦД.

В ИК-спектрах СВ диэтиламида никотиновой кислоты отсутствуют полосы поглощения ДЭАНК в области 1210, 1280 и 1310 , изменен характер поглощения в области 1620 см-1, что свидетельствует о наличии взаимодействия между ДЭАНК и

0-ЦД.

При изучении зависимости светопогло- щения ДЭАНК в УФ-области спектра от концентрации ft -ЦЦ в растворе обнаружено, что интенсивность светопоглощения в области 261 нм незначительно уменьшается при увеличении концентрации /3 -ЦД. Это позволяет рассчитать константу образования комплекса, которая равна 212, что свидетельствует об очень небольшой стабильности комплекса.

Сравнение аналитической активности синтезированного СВ и кордиамина проводят на белых крысах с регистрацией дыхания.

В каждой серии опытов используют по 10 животных, которым перорально вводят рассчитанное количество ДЭАНК (кордиамина) или порошка СВ. Регистрируют дыхание. Данные статистически обрабатывают.

В результате эксперимента установлено, что ДЭАНК в СВ сохраняет свои фарма- кодинамические свойства в отношении возбуждения дыхания и по активности не уступает кордиамину.

При введении ДЭАНК в растворах (препарат кордиамин) и порошке (СВ) с увеличением дозы усиливается фармакологическое действие.

Однако, как выявлено в опытах, фарма- кодинамические параметры СВ отличаются от таковых официального препарата. При применении раствора ДЭАНК (препарат

кордиамин) на 15-й минуте после введения животным наблюдают максимум эффекта, который к 45-й минуте практически исчезает. При введении животным ДЭАНК в порошке (СВ) на 15-й минуте только начинает

развиваться эффект, к 30-й минуте наступает его максимум, на 45-й минуте наблюдают снижение действия, к 60-й минуте показатели не полностью возвращаются к норме. Таким образом, ДЭАНК в СВ имеет пролонгирующее действие.

Изучение биофармацевтических свойств проводят в опытах in vitro, используя метод диализа через целлофановую мембрану. Сравнительная оценка скорости

диализа ДЭАНК в растворе и порошке в различные среды (вода, 0,1 н.раствор соляной кислоты) при 37°С показывает, что скорость диализа ДЭАНК из СВ замедляется как в воду, так и в 0,1 н. раствор соляной

кислоты. Затем в воду высвобождение ДЭАНК из СВ идет медленно по нарастающей, а из раствора быстро достигается определенный уровень диализа (через 3 ч) и сохраняется далее (5 ч).

Диализ ДЭАНК в 0,1 н. раствор соляной кислоты из жидкости быстрее достигает определенного уровня ( 2 ч) и далее на этом уровне сохраняется (5 ч), а из соединения включения диализ идет по нарастающей

скорости в течение всех 5 ч, немного замедляясь через 3 ч.

Таким образом, изучение биофарма цевтических свойств предла аемого соеди нения как in vivo, так и in vitro подтверждав

пролонгирование действия ДЭАНК в СВ.

Предлагаемое соединение включени ДЭАНК кислоты и гептациклоамилозы явл ется новым веществом, у которого отсутс вует неприятный вкус и запах, из жидкост

вещество становится порошком и у него of наружено пролонгирование аналептическ го действия,

Формула изобретения Соединение включения диэтилами; никотиновой кислоты и /3 -циклодекстри формулы

55

ОГ

N

Н

проявляющее пролонгированное аналеп ческое действие.

Примечание. - экзотермический эффект, - бесконечность

Изобретение относится к новому соединению включения /3-циклодекстрина и ди- этиламида никотиновой кислоты, обладающему пролонгированным анэлеп- тическим действием. Изобретение позволяет расширить арсенал биологически активных соединений аналептического действия за счет структуры соединения г н .Q-CON(C2H5)2 N н ° л о- -Ь Новое соединение может найти применение в медицине и фармации для производства препаратов аналептического действия. В отличие от диэгиламида никотиновой кислоты (препарата кордиамина) соединение включения - кристаллическое вещество с корригированным запахом и вкусом, обладает пролонгированным действием. Соединение получают взаимодействием исходных компонентов в эквимолярном соотношении в водном растворе при 60 - . 1 табл. (Л С