N-(4-хлорфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью Советский патент 1992 года по МПК C07D285/15 A61K31/41 

Изобретение относится к новому соединению - М-(4-хлорфенил)-2-(бензо-2,1.3-ти- адиазол-4-сульфонил)-амино -5- хлорбенэамиду формулы

Q- 502NH

NClN Л-CONrhQ-Cl VSX i Cl

которое может быть использовано для лечения нематодозов овец.

Известны соединения для лечения кишечных нематодозов-фенотиазин и нафта- мон, которые применяют в дозах 0,5 г и 0.3-0.5 г/кг массы животного.

Цель изобретения - расширение арсенала средств, обладающих антигельминт- ной активностью и позволяющих достичь

полного излечения животных при использовании меньших доз.

Соединение указанной формулы можно получить двухстадийным синтезом из N-{4- хлорфенил)-2-{(бенэо-2,1,3-тиадиазол-4-су льфонил)амино}-5- хлорбензойной кислоты, которую переводят в хлорангидрид, последний вводят во взаимодействие с 4-хлорани- лином в среде дихлорэтана в присутствии триэтиламина по следующей схеме:

vj О СЛ Ч Ю

O-so,w #Ј

со,н

SOCli

-. ( .0

ty

v

Cl

/J-CONH-Q-ЈI

Предлагаемое новое лекарственное средство малотоксично. Белые мыши при введении препарата внутрь переносят его в дозе до 4000 мг/кг массы животного без признаков отравления.

Пример 1. Получение Ы-{4-хлорфе- нил}-2-(бенэо-2.1,3-тиадиэзол-4-сульфонил) амино 5- хлорбензамида (препарат Г-1502).

Стадия 1. Получение хлорангидрида 2- (бензо-2.1,3-тиадиазоя-4-сульфонил) ами- но}-5-хлорбензойной кислоты.

Смесь 62,3 г (0,168 моль) 2-{(бензо-2,1,3- тиадиазол-4-сульфонил) амино -5-хлорбен- зойной кислоты и 122 мг (1,68 моль) хлористого тионила кипятят в течение 2ч. Избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме досуха. Полученный хлорангидрид ис- пользуют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение препарата Г-1502.

Хлорангидрид 2-{(бензо-2,1,3-тиадиа- зол-4-сульфонил)-амино -5-хлорбензойной кислоты с предыдущей стадии растворяют при 40°С в 0,5 л дихлорэтана и прибавляют к раствору при комнатной температуре 23,6 г (0,185 моль) 4-хлоранилина и 29 мл триэтиламина. Перемешивают реакционную массу при 25-30°С 12 ч отгоняют летучие продукты досуха, твердый остаток промываю водой и прогревают с 50 мл ук- сусной кислоты, охлаждают, отфильтровывают, твердый продукт промывают водой и сушат. Высушенный продукт растворяют при нагревании в 150 мл диметилформами- да. обрабатывают раствор активированным углем и медленно приливают при размешивании 300 мл изопропанола и 600 мл воды, мелкокристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и спиртом.

Получают 51,8 г (64%) светло-желтого вещества с величиной кристаллов 2-4 мкм и т.пл. 224-226°С.

Найдено,%: С47,5; Н 2,6; C114,6: N 11.8; S 13,2.

Вычислено,%: С 47,6; Н 2,5; CI 14,8; N 11,7:3 13,4.

Пример 2. Исследование токсических свойств препарата Г-1502.

Изучение токсических свойств (острой токсичности) препарата Г-1502 было проведено на белых мышах весом 12-15 г. Препарат вводили внутрь в виде взвеси в крахмальном клейстере. Найдено, что мы- ши переносят препарат без признаков токсического действия в дозе до 4000 мг/кг массы животного, т.е. соединение малотоксично.

5

0

15

0

5 0 5

0

5

0

5

Пример 3. Антигельминтная активность нового средства (препарата Г-1502) при испытании на овцах.

Опыт 1. В опыте использовали овец годовалого возраста (21) спонтанно инва- зированных стронгилятами желудочно-кишечного тракта и трихоцефалюсами. В 5 г фецес овец нашли в среднем по 57 экз. (10-157 экз.) яиц кишечных стронгилят. по 13,8 экз. (по 10-30 экэ) яиц трихостронги- люсов. Овец разделили на 7 групп по 3 головы в каждой. Овцы первой группы ан- тгельминтиков не получали, они служили инвазионным контролем. Овцам второй группы задавали фенотиазин по 0,5 г/кг, третьей группы - нафтамон по 0,5 г/кг, четвертой группы - препарат Г-1502 по 30 мг/кг, пятой группы - препарат Г-1502 по 60 мг/кг, шестой группы - препарат Г-1502 по 100 мг/кг, седьмой группы - фенкур по 5 мг/кг. Все препараты овцам задавали внутрь, индивидуально. После дачи препарата ухудшения состояния животных не отмечали. Через 15 дней всех овец убили и подвергли гельминтологическому вскрытию, результаты представлены в табл. 1 и 2.

Как видно из табл. 1 и 2 в контрольной группе все овцы были заражены гемонхуса- ми, немэтодирами, буностомами. хабертия- ми и трихоцефалюсами. Во второй группе, где овцы получали фенотиазин по 0,5 г/кг, ЭЭ колебалась в пределах 0-33,3%, ИЭ - 13,16- 54,84%, в третьей группе (нафтамон по 0,5 г/кг) - соответственно 0-66,6%. и 36.37- 97,47%. В четвертой группе, где овцы получали новый антгельминтик Г-1502 в дозе 30 мг/кг. ЭЭ составила 0-66,6% при ИЭ 98,99%. В пятой и шестой группах (препарат Г-1502 соответственно в дозах 60 и 100 мг/кг) все овцы были свободны от нематод (ЭЭиИЭ 100%). В седьмой группе (фенкур по 5 мг/кг). ЭЭ 33.3-100% при ИЭ - 71,73- 100%.

Опыт 2. В опыте использовали 25 овец годовалого возраста, спонтанно инвазиро- ванных нематодами. В 5 г фецес животных обнаружили в среднем по 87,8 экз. яиц кишечных стронгилят (53-250 экз.). по 28,6 экз. яиц трихоцефалюсов (18-89 экз.). Подопытных овец разделили на 5 групп по 5 голов в каждой.

Овцы первой группы были контрольными (препаратов не получали). Овцы второй группы получали фенотиазин по 0,5 г/кг, третьей группы - нафтамон по 0,5 г/кг, четвертой группы - фенкур по 10 мг/кг. Животные пятой группы получали препарат Г-1502 по 100 мг/кг. Все препараты овцам задавали групповым методом в смеси с кормом. Овцы охотно поедали лечебную мешанку. После дзчи препаратов отклонение от нормы в поведении животных не регистрировалось. Через 15 дней всех животных убили и подвергли их гельминтологическому вскрытию, результаты представлены в табл. 3 и 4.

Из табл. 3 и 4 видно, что ЭЭ фенотиази- на в рекомендованных инструкцией дозах (0,5 г/кг) колеблется в пределах 20,0-40,0% при ИЗ - 30,6-77,4 %, нафтамона (по 0,5 г/кг) соответственно 20,0-80,0% и 55,3-99,3%, фенкура (по 10 мг/кг) - 80,0-100% и 97,8- 100%. Новый препарат в дозе 100 мг/кг при групповой даче с кормом при гемонхозе, буностомозе, нематодирозе, хабертиозе и

трихоцефалезе показал 100%-ную эффективность.

Формула изобретения М-{4-Хлорфенил)-2-{(6енэо-2,1,3-тиадиа- зол-4-сульфонил)амино -5-хлорбензамид формулы

-S02NH

10

Л5

обладающий антигельминтной актиано- 15 стью.

Таблиц 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям. Цель - выявление более активных соединений. Процесс ведут двухстадийным синтезом,из М-(4-хлорфе- нил)-2-(бензо-2.1.3-тиэдиазол-4-сульфонил) амино} 5-хлорбензойной кислоты, которую переводят в хлорангидрид с последующей обработкой полученного продукта 4-хлора- нилином в среде дихлорэтана в присутствии триэтиламина. Новый препарат в дозе 100 мг/кг при групповой даче с кормом при ге- монхозе, буностомозе, нематодирозе. ха- бертиоэе и трихоцефалезе показал 100%-ную эффективность. 4 табл. w ё

Тлбяиц 2

Таблица 4

о ел го (О ГО