Способ получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения Советский патент 1992 года по МПК A61K9/22 A61K9/62 

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности, в частности к способам получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения.

Цель изобретения - обеспечение более ровного выделения целевого продукта.

Пример 1. Сердцевины содержат . г:

Метопрололфумарат Хлористый метилен Этанол (95%-ный) Двуокись кремния (0,15-0,25 мм) Полимерный слой содержит, Этилцеллюлоза

1ччО 9618 3888

375

(10 сП).265,6 Г)ксипропилметил- целлолозч 58,4 Ацетилтрибутилцитрат 36,0 Хлористый метилен 6Й1 Изопропиловый спирт 15чч В грэнуляторе с псевдокипящим слоем распыляют метопрололфумарат над сердцевинами из двуокиси кремния с использованием раствора в 95%-ном спирте. На 400 г приготовленных таким образом шариков (фракции О, - 0,63 мм) наносят покрытие в виде раствора полимера, содержащего этил- целлюлозу (Ю сП) , оксипропилметил- целлюлозу и ацетилтрибутилцитрат,

05

со

со

О4

путем разбрызгивания раствора указанных веществ в хлористом метилене и иэопропиловом спирте. Затем шариками, снабженными покрытиями, заполняют твердые желатиновые капсулы

Примеры 2, 3 и 1Г (сравнительный) .

Содержание компонентов в сердцевинах, г, по данным примерам приведено в табл.1.

Полимерный слой. На 00 г гранул (фракции Q,k - 0,5 мм) наносят покрытия с использованием композиции, которая включает , г:

Этилцеллюлоза (10 сП) 52,3 Ацетилтрибутилцитрат 8,6 Хлористый метилен 1111 Изопропиловый спирт 218 Опрыскивают метопрололсукцинатом сердцевины из двуокиси кремния, стекла и хлористого натрия с использованием раствора в 95%-ном спирте и хлористом метилене. На отформованные таким обр.ч.зом шаоики наносят покрытие с использованием полимерного раствора, содержащего этилцеллюлозу (Ю сП) и эцетилтрибутилцитрат, растворенные в хлористом метилене и изопролиловом спирте, путем опрыскивания. Регулируемое и помти постоянное выделение актиеноаействующего вещества достигается в том случае, когда это вещество наносят на аву- окись кремния или стекло, тогда как при использовании сердцевины из растворимого хлористого натрия начальная скорость выделения более высока (см. сравнительный пример 2 , э ко- тором з качестве материала сердцевины используют растворимый хлористый калий).

Пример 2 (сравнительный). Сердцевины содержат, г:

Метопрололсукцинат2000 Хлористый калий (0,1-0,2 мм) 00 Хлористый метилен 13360

Этанол (95%-ный)7900

Полимерный слой.

На 00 г гранул в соответствии со сравнительным примером 2 нанося покрытие с использованием композиции, включающей, г:

Этилцеллюлоза (10 сП)135,3

Сополимер акриловой

и метакриловои кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых ГРУПП/гч Продукт Eudrap, 27, Дцетилтрибутилцитрат27, Хлористый метилен Й69 Изопропиловый спирт 661 Гранулы-приготавливают в соответствии с описанным в предыдущих примерах.

Примеры Ь-6. Содержание компонентов в сердцевинах, г, по данный примерам приведено в табл.2.

Полимерный слой.

На 00 г гранул в соответствии с примерами А-6 наносят покрытие с использованием композиций, содержание компонентов в которых, г, приведено 8 табл.3.

Препараты приготавливают в соответствии с описанным.

В табл. k представлены данные по выделению метопролосукцината в течение 20 ч. Все препараты характери- зуются регулируемым выделением лекарства в течение длительного периода времени.

Пример 7. Сердцевины содержат , г:

Хлористый магний

(гексагидрат)1100

Зтанол (99,5%-ный)6200

Двуокись кремния

(0,15-0,30 мм)АОО , Полимерный слой содержит, г:

Этилцеллюлоза

(50 сП)533

Хлористый метиленИ107

Изопропиловый спирт5 81 Опрыскивают хлористым магнием

(MgClg) сердцевины из двуокиси крем- ния с использованием раствора в 99,5%-ном эта ноле. На 00 г отформованных таким образом шариков нано- счт покрытие из этилцеллюлозы (50 сП) с использованием раствора в хлористом метилене и иэопропиловом спирте, в результате чего получают гранулы, содержащие мг/г MgCl. При испытании в лабораторных условиях было установлено, что количество выделившегося лекарства составило 38$ по истечении 1 ч, 58% по истечении 2 ч и 82$ по истечении 6 ч.

Примет В. Серлцевииы содержат , г:

Ампициллин

(натриевая соль)600 Этанол (95%-ный) S31 Очищенная вода 1020 Стекло (0,5 мм) 500 Полимерный слой содержит, г: Этилцеллюлоза

(100 сП)15 Хлористый метилен 600 Изопропиловый спирт 150 С использованием натриевой соли ампициллина опрыскивают сердцевины из стекла с помощью раствора в смеси этанола с водой. Затем на 500 г шариков с ампициллином (натриевая соль) наносят покрытие с использованием полимерного раствора этил- целлюлозы (100 сП) в хлористом метилене и изопропиловом спирте. При испытании в лабораторных условиях н растворимость было установлено, что шарики выделили 50% содержащегося лекарства по истечении 0 мин.

П

9. Сердцевины содерр и м е р ат , г:

Метопрололсукцинат

Хлористый метилен

Этанол ()

Двуокись кремния

(0,15-0,25 мм

Полимерный слой содержит, г

Этилцеллюлоза N-10

Оксипропилметил- целлюлоза

Ацетилтрибут ил- цитрат

Хлористый метилен

Изопропиловый спирт

Чобэвки для таблеток

Микрокристаллическая

целлюлоза

Кукурузный крахмал

Порошкообразная

лактоза

Поливицон

Очищенная вода

Стеэрат магния

Покрытия, наносимые на таблетки 12500 шт.), г:

Океипропилметил целлюлоза (6 сП)

Полиэтиленгликоль, 6000

Пигментная двуокись

титана

9678 3888

375

166,2

39,0

22,8

3889

978

29,3 67,1

0,3

55,5

ЗТ,7

1,2

259,6 39,9 39,9

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Очищенная водэ1356 Паравин 1,6 Метопрололсукцинатом опрыскивают сердцевины из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в предыдущих примерах. На 00 г приготовленных таким образом шариков (фракции 0,-0,63 мм) наносят покрытие с использованием описанного полимерного раствора. Снабженные покрытиями шарики с метопрололсукцина- том смешивают с добавками в равных пропорциях, а после добавления стеа- рата магния, 0,1%, смесь высушивают и подвергают прессованию в таблетки. Затем на эти таблетки наносят покрытие в резервуаре для нанесения покры- тич с использбванием описанного полимерного раствора.

Очень мелкие частицы (0,15-0,25 мм) из плотной деускиси кремния, используемой в качестве материала сердцевины, обусловливают высокое содержание лекарства в мелких отформованных шариках (0,-0,63 мм), что позволяет уменьшить размер готового препарата.

Одинаковую дозу 190 мг метопролол- сукцината (эквивалентную 200 г мето- прололтартрата) в препарате с регулируемым выделением в соответствии с изобретением вводили 10 здоровым мужчинам. Концентрацию метопролола в плазме крови сопоставляли с концентрациями в плазме после одинарной дозы в таблетке с постоянным выделением (Durules®), основанной на нерастворимой матрице, содержавшей 200 мг метопрололтартрата. Препарат по изобретению обеспечивает почти постоянный профиль концентрации в плазме крови метопролола, тогда как матричная таблетка характеризуется высоким пиком концентрации в плазме в течение первых часов после введения в организм.

Полученные предлагаемым способом композиции обеспечивают регулируемое и более ровное выделение по сравнению со средством, полученным известным способом.

Формула изобретения

Способ получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения путем нанесения на сердцевину активного соединения и наружного слоя, отличающийся

тем, что, с целью обеспечения более ровного выделения целевого продукта, в качестве активного вещества используют метопрололфумарат, или мето- прололсукцинат, или натриевую соль ампициллина, растворенные в смеси этанола и хлористого метилена, наносят на сердцевину из двуокиси кремния размером 0,1-0,25 мм или из

стекла размером 0,2 мм, затем растворитель удаляют сушкой, после нанесения активного вещества получают гранулы размером 0,-0,63 мм, на которые наносят наружный слой, содержащий этилцеллюлозу, гидрокси- пропилметилцеплюлозу, эцетилтрибу- тилцитрат или этилцеллюлозу и аце- тилтрибутилцитрэт.

Таблица 1

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности и касается способов получения средства с регулируемым высвобождением актив ного соединения. Цель - обеспечение более ровного выделения целевого продукта. Способ получения средства заключается в распылении нал сердцевиной из двуокиси кремния или стекла активного вещества в смеси этанолч и хлористого метилена, удалении растворителя и нанесении наружного слоя, содержащего этилцеллюлозу, гиярокси- прonилметилцеллюлозу, ацетилтрибутил- цитрат или этилцеллюлозу и эцетилтри- бутилцитс т, при этом в качестве активного вещества используют метопро- лолСумэрат, или метопрололсукцинат, или натриевую соль ампициллина. табл. с в W

Двуокись кремния (0,15 - 0,25 мм)

Стекло (0,2 мм)

Хлорид натрия (0,15-0,25 мм)

Хлористый метилен

Этанол ()

Двуокись кремния (0,15 - 0,2 мм)

Двуокись кремния (0,25 - 0,3 мм)

Двуокись кремния (О,4 - 0,5 мм)

375

375

Таблица 2

9613

9618

3888

3888

375

375

Изопропиловый спирт

Таблиц

Совокупно выделение лабораторных условиях метолролола i фосфатном буфере при вН 6,8./ Методик : прибор И фармакопеи СШ, лоласть со с коростю вра«е « )00

Таблица 3

1114

858