ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОХИНАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМИ ИНОТРОПНЫМИ И ЛУЗИТРОПНЫМИ СВОЙСТВАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/505 C07D487/04 C07D233/70 C07D239/74 

Изобретения относится к синтезу производных хиназолина.

Известен ряд имидазо[2,1-b]хиназолинов, являющихся ингибиторами фосфодиастеразы и обладающих положительной инотропной активностью.

Изобретение относится к новым 3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-он-производным формулы I
O
(I) где R атом водорода, С_1-6-алкил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси- С_1-6-алкилокси-, С_1-6- алкильных или трифторметильных групп, пиридинил, или тиенил, незамещенный или замещенный галогеном или С_1-6алкилом;
R¹ атом водорода или С_1-6-алкил;
R² атом водорода, С_1-6-алкил, окси-С_1-6 алкил или фенил, или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил;
Х радикал формулы
0 (а)
N-O-R³ (b) или
СН-R⁴ (c);
R³ атом водорода, три (С_1-6-алкил)-силил или С_1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС_1-4-алкилом, СОNR⁵R⁶ или СООСН₂-CONR⁷R⁸;
R⁴ COOH, COOC_1-4-алкил, СОNR⁵R⁶, COOCH₂CONR⁷R⁸ или С_1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС_1-4-алкилом, CONR⁵R⁶ или COOCH₂CONR⁷R⁸;
R⁵ атом водорода, С_1-4-алкил, окси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкилокси-С_1-4-алкил, оксикарбонил-С_1-4-алкил, С_1-4-алколоксикарбо- нил-С_1-4-алкил;
R⁶ атом водорода, С_1-5-алкил, окси-С_1-4 -алкил или С_3-7-циклоалкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен у атома азота С_1-4-алкилом или окси-С_1-4-алкилом;
R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают атом водорода, С_1-4-алкил или окси-С_1-4-алкил, их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.

В приведенных определениях под термином атом галогена имеются в виду атомы фтора, хлора, брома и иода. С_1-4-алкилом означают прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил. Под С_1-6- алкилом подразумевается С_1-4-алкил и его высшие гомологи, например пентил, гексил и т.пл. С_3-7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а С_1-5-алкандиил прямые или разветвленные двухвалентные углеводородные радикалы с 1-5 атомами углерода, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,1-этандиил, 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил и т.п. Три-(С_1-6-алкил)-силилом могут быть, в частности, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.

Упомянутые фармацевтические приемлемые аддитивные соли включают обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы I. Такие соли легко могут быть получены путем обработки соединений формулы I в основной форме подходящими кислотами, например неорганическими, такими как галоидводородные кислоты, в частности хлористоводородной, бромистоводородной и т.п. серной, азотной, фосфорной и др. кислотами, или органическими, такими как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксипропановая, диэтановая, дипропановая, дибутановая, (Z)-2-дибутановая, 2-оксидибутановая, 2,3-диоксибутановая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-оксибензойная, 4-ами- но-2-оксибезойная, и др. кислотами. И наоборот, путем обработки щелочью соль может быть переведена в основную форму.

Соединения формулы I, содержащие протоны, несущие кислотную функцию, могут быть также переведены в обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли металлов или аминов путем обработки их подходящими органическими или неорганическими основаниями. Приемлемыми основными солями являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д. соли, образованные органическими основаниями например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидраба- мина, а также соли, образованные аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.д.

Под понятием аддитивные соли имеются в виду также гидраты и продукты присоединения растворителей, которые могут образовывать соединения формулы I. Примерами таких форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь несколько асимметричных атомов углерода. Каждый из таких хиральных центров может быть обозначен стереохимическими дескрипторами R и S. Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с), могут существовать в виде смеси Е- и Z-форм, а также в виде чистых Е- и Z-форм. Такая номенклатура, R, S, Е и Z соответствует известным правилам.

В чистом виде отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть получены известными способами. Диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т. п. Энантиомеры могут быть разделены с помощью известных способов разделения, например селективной кристаллизации диастереоизомерных солей хиральных кислот. Чистые стереоизомеры могут быть также по-лучены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакции являются стереоспецифическими. Предпочтительно для получения конкретных стереоизомеров синтезировать их стереоспецифическими способами. Для осуществления этих способов предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Стереоизомерные формы соединений формулы I составляют объем изобретения.

Представляющими интерес соединениями формулы I являются те из них, у которых R² означает атом водорода, С_1-6-алкил или окси-С_1-6-алкил, и/или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил, и/или R означает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси-групп, С_1-6-алкокси-групп, С_3-6-алкилов или трифторметилов.

К второй группе представляющих интерес соединений формулы I относятся те из них, у которых R² означает атом водорода, С_1-6-алкил или окси-С_1-6-алкил, и/или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил, а R означает атом водорода, С_1-6-алкил или пиридинил.

Более предпочтительными из указанных соединений являются те их них, у которых R¹ означает атом водорода и/или R² означает атом водорода или С_1-6-алкил, и/или R означает фенил, который может быть замещен атомом галогена, С_1-6-алкилокси-группой или С_1-6-алкилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с), и/или R⁵ означает атом водорода или С_1-4-алкил, а R⁶ С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил.

Наиболее предпочтительными из указанных соединений являются те из них, у которых R¹ и R² означают атом водорода и/или означает фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома, метокси-группой или метилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с) и/или R³означает атом водорода, С_1-4-алкил, замещенный СОNR⁵R⁶, где R⁵ означает С_1-4-алкил, а R⁶ С_5-7-циклоалкил, и/или R⁴ означает СООН, СOO-C_1-4-алкил или CONR⁵R⁶, где R⁵ означает С_1-4-алкил, а R⁶ С_5-7-циклоалкил.

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются, в частности:
(E + Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хинанзолин-2 (1Н)-он,
(E)-N-циклогексил-N-метил-2[[[фенил-(1, 2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи назолин-7-ил)метилен]амино]оксиацетамид,
(Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилме- тил] имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-он.

В целях упрощения изображения структурных формул указанных соединений, а также некоторых промежуточных соединений часть молекулы 3,5-дигидро-имидазо[2,1-b]хиназолин-2(1Н)-он в дальнейшем будет обозначаться символом D.

O -D
(III)
Соединения формулы I могут быть получены в общем случае путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с реагентом формулы III, в которой N означает отщепляющую группу, например тригалоидметил, в частности трихлорметил или галогенид, в частности бромид, в среде подходящего растворителя.

_D
В формулах II и IV L означает реакционноспособную отцепляющуюся группу, например С_1-6-алкилокси-, фенилокси-, окси-, амино-, имидазолильную группы и т. п. Подходящими растворителями для проведения указанной реакции циклизации являются, например, вода, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. спирты, в частности метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. диолы, в частности 1,2-этандиол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфор- триамид и т.п. простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. а также их смеси. Реакцию можно проводить при перемешивании реагентов вначале при низкой температуре, например при -10+5^оС, а затем при комнатной температуре. В некоторых случаях образующийся промежуточный гуанидин формулы IV может быть выделен из реакционной смеси на этой стадии.

Для увеличения скорости второй стадии реакции циклизации целесообразно повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.

Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с N-цианонимидо-S,S-диметилдитиокарбонатом или 0-алкилизомочевиной, или S-алкилизотиомочевиной, где R⁹ означает алкил, с образованием в результате N-цианогуанидина формулы IV a или N-алкилоксикарбонилгуанидина формулы IV в.

(
N-цианогуанидины формулы IV a могут быть переведены в соединения формулы I путем нагревания, предпочтительно кипячения реакционной смеси с обратным холодильником, в среде подходящего растворителя, например алканола, в частности этанола, пропанола, бутанола и т. п. и в присутствии кислоты, например соляной. N-алкилоксикарбонилгуанидины формулы I могут быть переведены в соединения формулы I путем гидролиза и последующей циклизации в присутствии кислоты, при желании при повышенной температуре.

Во всех вышеописанных и последующих процессах продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке известными методами.

Соединения формулы I могут быть также получены из производных хиназолина формулы V, в которой L означает отщепляющуюся группу вышеприведенного определения, а R⁹ означает С_1-6-алкил или арил:
I
путем циклизации их при взаимодействии с аммиаком или его солью, например галогенидов аммония, в частности хлоридом, карбонатом, ацетатом и т.п. в среде подходящего инертного растворителя, например воды, алканола, в частности метанола, этанола и т. п. карбоновой кислоты, в частности уксусной пропановой кислоты и т.п. или смеси указанных растворителей. В целях увеличения скорости реакции может оказаться целесообразным повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.

Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (в) (эти соединения описываются формулой I в, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, у которого Х означает радикал формулы (а) (эти соединения описываются формулой I a), с подходящим производным гидроксиламина формулы VI или его кислой аддитивной солью:

Эту реакцию можно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в среде подходящего растворителя, в частности при температуре кипения реакционной смеси. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, пиридин и т.п. или их смеси.

Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (с) (эти соединения описываются формулой I c, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы I a с фосфоридидом формулы VII (реакция Виттига) или илидом формулы VIII, полученного из фосфоната (реакция Хнереа-Эммонса):

В формуле (VIII) R означает С_1-6-алкил. Для осуществления указанной реакции соль фосфония или фосфонат можно обрабатывать подходящим основанием, например бутиллитием, метиллитием, гидридом натрия, алкоксидом натрия или калия, натриевой солью сульфинилбис-(метана) и т.п. в инертной атмосфере и в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например углеводорода, в частности гексана, гептана, циклогексана и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. диполярного апротонного растворителя, в частности диметилсульфоксида, гексаметилфосфортриамида и т.п. и затем обрабатывать образующиеся в результате илиды (VII) или (VIII) соединением формулы I a, при желании при слегка повышенной температуре.

По другому варианту соединения формулы I e могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I a с металлоорганическим соединением формулы IX, в которой М означает группу металла, выбранную, например, из группы лития, галогенида магния, медь-литий и т.п. и последующей дегидратацией спирта формулы Х, например путем обработки его подходящей кислотой, в частности серной или соляной кислотой, в среде растворителя:
_____→
Металлоорганическое соединение может быть получено известными методами, путем взаимодействия подходящего галогенида с металлом, например литием или магнием, в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диме- токси- этана и т.п.

Соединения формулы I b, у которых R³ имеет значение, отличное от атома водорода (такие радикалы имеют формулу R^3-а, а указанные соединения описываются формулой I-b-I, могут быть также получены из соединений формулы I b, у которых R³ означает атом водорода (эти соединения описываются формулой (I-b-2), путем 0-алкилирования или 0-силилирования подходящим алкилирующим или силилирующим, агентом формулы R^3-а -W²:

В указанных алкилирующем или силилирующем агентах означает отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности атом хлора, брома или иода, или сульфонилокси-группу, в частности 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-группы и т. п. Указанные реакции 0-алкилирования и 0-силилирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в инертном в условиях проведения реакции растворителе в присутствии основания. Подходящими растворителями являются галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и т.п. простые эфиры, например 1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, ацетонитрил и т.п. Подходящими основаниями являются третичные амины, например N,N-диэтилэтанамин, 4-метилморфолин, пиридин, тетраметилгуанидин и т.п.

Соединения формулы (I-b-2), которые могут существовать в Е- или Z-формах или в виде смесей этих форм, могут быть изомеризированы по равновесной реакции в кислой среде:

Соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает три-(С_1-6-алкил)силил, могут быть десилилированы с образованием в результате оксимов формулы (I-b) путем обработки их солью фтористоводородной кислоты, например фторидом калия, фтористым тетрабутиламмонием, или путем взаимодействия с фтористоводородной кислотой в среде растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, или их водной смеси. Так как соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает три-(C_1-6алкил/cилил, легко могут быть разделены на Е- и Z-стереоизомеры известными способами, например путем селективной кристаллизации или хроматографически, и затем десилилированы вышеописанным образом, такая последовательная цепочка представляет собой эффективный способ получения стереоизомеров формулы (I-b), которые не могут быть получены с помощью вышеописанной изомеризации.

Соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает С_1-6-алкил, замещенный СООН, СООС_1-6-алкилом, СОNR⁵R⁶ или СООСН₂-CONR⁷R⁸ и соединения формулы (1-с), у которых R⁴ означает СООН, СООС_1-4 алкил, CONR⁵R⁶, COOCH₂CONR⁷R⁸ или С_1-6-алкил, замещенный СООН, СООС_1-4-алкилом, СОNR⁵R⁶ или COOCH₂CONR⁷R⁸, могут быть переведены друг в друга известными способами, например путем этерификации, амидирования, переэтерификации, переими- дирования, гидролиза жира и т.п.

Так, например, соединения у которых R³-а или R⁴ означают С_1-6-алкил, замещенный СООН, или R⁴ означает СООН, могут быть переведены в эфир, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-4-алкил, замещенный СООС_1-4-алкилом или СООСН₂СОNR⁷R⁸, или R⁴ означает СООС_1-4-алкил или СООСН₂CONR⁷R⁸ или в амид, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-6-алкил, замещенный CONR⁵R⁶, или R⁴ означает CONR⁵R⁶, путем обработки карбоновой кислоты алканолом формулы С_1-4-алкил-ОН или спиртом формулы НОСН₂СОNR⁷R⁸, или амином формулы НNR⁵R⁶ в присутствии подходящего реагента, способного образовывать сложные эфиры и/или амиды. Типичными примерами таких реагентов являются, в частности, дициклогексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридиний-иодид, пятиокись фосфора 1,1'-карбонилбис [1Н-имидазол] 1,1'-сульфонилбис [1Н-имидазол] и т.п. По другому варианту указанные карбоновые кислоты могут быть переведены в их подходящие реакционноспособные функциональные производные, например галоидангидриды, симметричные или смешанные ангидриды, сложные эфиры, амиды, ацилазиды, циклические ангидриды, лактоны, лактамы и т.п. перед взаимодействием с алканолом С_1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН₂CONR⁷R⁸ или амином HNR⁵R⁶. Указанные реакционноспособные функциональные производные могут быть получены известными способами, например путем взаимодействия карбоновой кислоты с галогенирующим реагентом, например тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, полифосфорной кислотой, фосфорилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. или путем взаимодействия карбоновой кислоты с галоидангидридом, например ацетилхлоридом и т. п. Такие реакционноспособные функциональные производные карбоновые кислот могут быть получены in situ или при желании выделены из реакционной смеси и перед взаимодействием с алканолом С_1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН₂CONR⁷R⁸ или амином HNR⁵R⁶подвергнуты дополнительной очистке.

Указанные реакции этерификации и амидирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов при желании, в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, например галогенированного углеводорода, в частности дихлорметана, трихлорметана и т.п. ароматического углеводорода, в частности бензола, метилбензола и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана и т.п. или диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, пиридина и т.п. В некоторых случаях может оказаться целесообразным использовать избыток одного из реагентов в качестве растворителя. Вода, кислота, спирт или амин, выделяющиеся в процессе протекания реакции, могут удаляться из реакционной смеси известными способами, например путем азеотропной перегонки, комплексного связывания, солеобразования и т.п. В некоторых случаях, в частности, может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси подходящего основания, например амина, в частности N,N-диэтилэтанамина, 4-этилморфолина, пиридина или N,N-диметил-4-пиримидина. Для увеличения скорости реакции целесообразно проводить указанную реакцию ацилирования при несколько повышенной температуре, в частности при температуре кипения реакционной смеси.

Реакцию переэтерификации можно осуществлять путем взаимодействия соединения, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-6-алкил, замещенный СООС_1-4-алкилом или СООСН₂СОТК⁷К⁸, или R⁴ означает СООС_1-4-алкил или СООСН₂СОNR⁷R⁸, с другим алканолом формулы С_1-4-алкил-ОН или с другим спиртом формулы НОСН₂СОNR⁷R⁸. Равновесие реакции переэтерификации может быть сдвинуто в нужную сторону известными способами, например за счет использования избытка указанного спирта. Реакцию переамидирования можно проводить аналогичным образом, путем взаимодействия с амином HNR⁵R⁶.

Соединения, у которых R^3-а или R⁴ означают С_1-6-алкил, замещенный СООС_1-4 алкилом или СООСН₂СОNR⁷R⁸, или R⁴ означает СООС_1-4 алкил или СООСН₂ CONR⁷R⁸, могут быть гидролизованы в соответствующие соединения, у которых R^3-а или R⁴ означают С_1-6 алкил, замещенный СООН, или R⁴означает СООН. Указанный гидролиз может быть осуществлен путем перемешивания и нагревания исходного эфира в водной и/или спиртовой среде, например в воде, метаноле, этаноле, и т.п. или их смеси, в присутствии основания, например гидроксида натрия или калия, карбоната калия и т.п. В некоторых случаях, например 1,1-диметилэтилового сложного эфира, указанный гидролиз можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания в кислой водной и/или спиртовой среде вышеописанным образом.

По другому варианту соединения формулы (I-в) могут быть получены из полупродуктов формулы (XI), у которых W³ означает подходящую отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора, или ацетат, путем взаимодействия их с реагентом формулы XII:

Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродуктов формулы XIII или XIV
I
Полупродукты формулы XIV могут быть переведены в соединения формулы I также путем циклизации по следующей схеме:
I
Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации из производных хиназолина формул XVI, XVII или XVIII.

I
I
I
Во всех вышеуказанных случаях реакции циклизации можно осуществлять путем перемешивания и, при желании, нагревания исходного соединения при желании в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя. Подходящими растворителями для осуществления указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензол и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метоксибензол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Вода, галогенводородная кислота или аммиак, выделяющиеся в процессе протекания реакции циклизации, могут удаляться из реакционной смеси путем азеотропной перегонки, дистилляции, комплексообразования, солеобразования и другими способами.

Все полупродукты, использующиеся в качестве исходных реагентов в вышеприведенных схемах реакций, а также многие из их предшественников являются новыми и были специально синтезированы для перевода в соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Полупродукты формулы II могут быть получены из соответствующих нитропроизводных формулы XIX известными способами восстановления:
II
Например, нитропроизводные формулы XIX могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола, в присутствии кислорода и подходящего катализатора, например платины на угле, палладия на угле, никеля Ренея и т.п. при желании при повышенной температуре и/или давлении. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси соответствующий яд катализатора, например тиофен. По другому варианту указанные нитропроизводные могут быть восстановлены с помощью восстановителя, например сульфида натрия, гидросульфида натрия, гидросульфита натрия, трихлорида титана, муравьиной кислоты, N,N-диэтилэтанамида, железа, хлорида аммония и т.п.

Являющиеся полупродуктами нитропроизводные формулы XIX могут быть получены из полупродуктов формулы ХХ путем взаимодействия их с аминоацидом (L OH) или его производным (L -O-C_1-6-алкил, -0- фенил, -амино) формулы XXI предпочтительно с его кислой аддитивной солью:
+ _____→ XIX
В формуле ХХ W² означает соответствующую отщепляющуюся группу, имеющую вышеприведенное определение. Указанную реакцию N-алкилирования можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания реагентов в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, в присутствии основания.

Подходящими растворителями являются, например, вода, ароматические растворители, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и т.п. С_1-6-алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетоны, в частности 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. сложные эфиры в частности этилацетат, γ -бутиролактон и т. п. простые эфиры в частности 1,1'-оксибисатан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримиди- нон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и т.п. или смеси указанных растворителей. Для получения соединения формулы ХХ в виде свободного основания при использовании в качестве исходного соединения соли и нейтрализации кислоты, образующейся в процессе протекания реакции, к реакционной смеси можно добавлять соответствующее основание, например карбонат, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п. или органическое основание, например амин, в частности N,N-диэтилэтанамид, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]-октан, пиридин и т.п.

Полупродукты формулы (ХХ) могут быть получены из бензилового спирта формулы (XXII) известными способами перевода оксигрупп в реакционноспособные отщепляющиеся группы:
____→
Такие подходящие известные способы включают, например, перевод спирта формулы XXII в сульфонилоксиэфиры путем взаимодействия с галогенсульфонилами, в частности метансульфонилхлоридом, бензолсульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и т.п. По другому варианту спирт формулы XXII может быть переведен в соответствующий галогенид путем взаимодействия с галогенирующим агентом, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотами, тионилхлоридом, оксалилхлоридом, фосфорилхлоридом или фосфорилбромидом, треххлористым или трехбромистым фосфором, пятихлористым фосфором, трифенилфосфином, тетрахлорметаном или тетрабромметаном и т.п.

Использующийся в качестве полупродукта бензиловый спирт формулы XXII может быть получен из защищенного спирта известными способами отщепления защитной группы:

В формуле XXIII R может означать подходящую защитную группу, например тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропил, 2-ацетоксипропил, 1-этоксиэтил и т. п. триалкилсилил, например триметилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.

Указанная реакция отщепления защитной группы может быть легко осуществлена известными способами гидролиза ацеталей и силиловых эфиров, например путем кислотного гидролиза в водной среде. И наоборот, защищенные производные формулы XXIII могут быть получены из спиртов формулы XXII известными способами введения защитных окси-групп. Обычно такие реакции введения защитных групп могут включать обработку виниловым эфиром, например дигидропираном, в среде инертного растворителя в присутствии кислого катализатора, или 0-алкилирования или 0-оксилирования подходящим алкилирующим агентом, например триалкилсилилгалогенидом, в частности триметилсилилхлоридом, третбутилдиметилсилилхлоридом и т.п. реакций.

Полупродукты формулы XXIII, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с) такие полупродукты описываются формулами XXIII b и XXIII е, могут быть легко получены из полупродуктов формулы XXIII а, у которых Х означает 0, вышеописанными способами перевода соединений формулы I а в соединения формулы I в и I c.

____→
Полупродукты формулы XXIII а могут быть получены из цианидов формулы XXIV известными способами окисления:

Цианиды формулы XXIV могут быть легко получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения цианидов формулы XXV нитробензолом формулы XXVI:
+
В формуле XXVI W⁴ означает реакционноспособную отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора или брома, нитро-, 4-метилбензолсульфонилокси-, фенилокси-, алкилокси- и другие аналогичные группы, которые, как известно, с успехом используются в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Указанные реакции ароматического нуклеофильного замещения легко могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в присутствии основания в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, пиридина, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-диметилимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1-метил-2-пирролидинона, нитробензола и т. п. или их смесей. Подходящими основаниями являются гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфонил- бис-(метана) и т.п. Может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси краун-эфир, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан и т. п. или комплексообразующий агент, например трис-[2-(2-ме- токсиэтокси)]этанамин и т.п. Некоторое увеличение температуры может повысить скорость реакции. Полупродукты формулы XXII а, у которых Х означает 0, могут быть получены также путем окисления полупродукта формулы XXVII:

Указанная реакция окисления может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в водной среде в присутствии окислителя, например перекиси водорода и т.п.

В свою очередь полупродукты формулы XXVII могут быть получены путем добавления полупродукта формулы XXV к 2-оксиметилнитробензолу:

Указанная реакция может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-димети- лацетамид, диметилсульфоксид, пиридин и т.п. Подходящими основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и т.п.

Полупродукты формулы XXII а могут быть также получены путем хемоселективного восстановления альдегидов формулы XXVIII

Подходящими восстановителями для указанного селективного восстановления карбоксальдегидной группы являются, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. Интересный способ проведения указанного восстановления включает добавление к реакционной смеси в целях увеличения селективности соль редкоземельного металла, например хлорид церия (III).

В свою очередь альдегиды формулы XXVIII могут быть получены путем гидролиза в кислой среде α -аминоцианида формулы XXIX, в которой оба радикала R¹⁰ означают алкил, например метил, этил и т.п. или оба радикала R¹⁰ образуют вместе алкандиил, например 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил и т.п.

В формуле XXIX в нижеследующих формулах группа -NR¹R² означает диалкиламино-группу или гетероциклический радикал, например морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую и т.п. группы:

В свою очередь полупродукты формулы XXIX могут быть получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения нитробензола формулы XXXI, как это описано выше при получении полупродуктов формулы XXIV:
+ _____→
Реагенты формулы XXX легко могут быть получены из соответствующих альдегидов путем взаимодействия их с цианидом натрия, цианидом калия и др. цианидами в присутствии амина НNR¹R¹ и гидросульфита натрия. Подходящими растворительными являются, например вода, спирты, в частности метанол, этанол и т.п. и их смеси.

В ряде случаев полупродукты формул XIX и II, у которых Х означает 0 (такие полупродукты описываются формулами ХIX a и II a), могут быть получены непосредственно из полупродуктов формулы XXVIII путем восстановительного N-алкилирования их производными аминокислоты формулы XXI или его соли:

Указанная реакция восстановительного N-алкилирования может быть осуществлена известными способами, например путем перемешивания и, при желании, нагревания смеси реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя в присутствии подходящего восстановителя и эквивалентного количества основания для выделения свободной аминокислоты из ее соли. Подходящими основаниями являются карбоксилаты щелочных металлов, например ацетат натрия, ацетат калия, пропионат калия и т.п. Например, указанные смеси могут быть каталитически восстановлены в присутствии водорода и катализатора гидрирования, например палладия на угле, платины на угле и т.п. с образованием в результате полупродукта формулы II-а. По другому варианту для осуществления N-алкилирования с образованием полупродукта формулы XIX a можно использовать гидриды, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. муравьиную кислоту или ее соли, в частности аммониевую соль.

Полученные таким образом полупродукты формулы XIX a могут быть затем переведены в соответствующие свободные окисмовые производные, у которых Х означает NaOH (указанные полупродукты описываются формулой XIX a, путем взаимодействия их с гидроксиламином или его солью в среде низшего спирта, например метанола, этанола, 1-пропанола, 1-пропанола и т.п. в присутствии подходящего основания, например фторида калия, ацетата калия и т.п.

Полупродукты формулы XIX b могут использоваться, в частности, для 0-алкилирования или 0-силилирования оксимовой группы реагентом формулы R^3-a W² как это описано выше при получении соединений формулы I-b-2) из соединений формулы (I-b-I).

Полупродукты формулы XXII, у которых Х означает NOH (эти полупродукты описываются формулой XXII b, могут быть также получены путем восстановления сложных эфиров формулы XXXII, в которой R'' означает алкил:
______→
Указанное восстановление может быть осуществлено путем обработки эфира в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности тетрагидрофурана, 1,1'-оксибисэтана и т.п. восстановителем, например боргидридом натрия.

Полупродукты формулы XXXII получают из соответствующих кетонов или альдегидов формулы XXXIII таким же образом, как это описано при получении соединений формулы I-b из соединений формулы I a.

Указанные кетоны могут быть получены путем взаимодействия металлоорганического соединения R¹²-М, где R¹² означает R за исключением значения атом водорода, М группа металла, например литий, галогенид магния, медь-литий, с альдегидом формулы XXXIII и окисления образующегося спирта до кетона:
R ____→ R
Альдегиды формулы XXXIII получают известными способами из соответствующей метильной группы путем окисления ее до карбоновой кислоты, восстановления последней до спирта и окисления его до альдегида.

Полупродукты формулы V, у которых Х означает 0 (эти полупродукты описываются формулой V a, могут быть получены путем N-алкилирования полупродуктов формулы XXXIV, подходящим ацетатным производным формулы XXXV, в которой W и L означает отщепляющиеся группы, имеющие вышеприведенное определение:

Полупродукты формулы XXXIV в свою очередь могут быть получены их соединений формулы XXXVI путем S-алкилирования галоидалкилом R⁹-W, например метилиодидом, известными способами.

И, наконец, полупродукты формулы XXXVI получают путем ацилирования по реакции Фриделя-Крафтса 3,4-дигидро-2(1Н)-хинизолинтиона подходящим галоидан- гидридом формулы XXXVII в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например хлорида аммония, хлорида железа и т.п. в среде растворителя, предпочтительно диполярного апротонного растворителя, например N,N-диметилформамида, N,N-димети- лацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-3, 4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-димети- лимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины и т.п.

R XXXIV
Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли в стереоизомеры являются сильными ингибиторами фосфодиэстеразы типа III_с (кардиотонически чувствительная PDE III), в частности, у теплокровных животных, у человека. Торможение PDE III_с, приводит к повышению сАМР в сердечной мышце, что в свою очередь способствует сарколеммальному проникновению Са²⁺ в клетку, увеличивает выделение и обратное поглощение Са²⁺ саркоплазматической ретикулярной тканью и, по-видимому, повышает также чувствительность сократительных белков к Са²⁺. Результатом этого являются увеличение сокращающей способности сердца (положительная инотропия), а также его быстрая релаксация (положительная дуэитропия).

В частности, важное значение имеет тот установленный факт, что положительные инотропный и лузитропный эффекты, как правило не сопровождаются одновременным увеличением других гомодинамических характеристик, таких как частота сердечных сокращений и кровяное давление. Сопутствующее увеличение частоты сердечных сокращений и/или кровяного давления привело бы к большим нагрузкам на сердце и свело бы на нет положительные кардиотонические инотропии и лузитропию. Опыты in vivo с соединениями формулы I в соответствии с изобретением продемонстрировали умеренное системное расширение кровеносных сосудов, а следовательно уменьшение кровяного давления. Частота сердечных сокращений обычно возрастает только при высоких дозах. В конечном счете соединения формулы I в соответствии с изобретением резко увеличивают за счет положительной инотропии, и лузотропии минутный сердечный выброс, не оказывая в то же время существенного влияния на частоту сердечных сокращений и кровяное давление.

Таким образом, соединения формулы I являются ценными терапевтическими препаратами для лечения теплокровных животных, человека, страдающих застойной сердечной недостаточностью. Застойная сердечная недостаточность является нитофизиологическим состоянием, характеризующимся неспособностью сердца перекачивать адекватные количества крови к периферийным органам организма, вследствие чего не удовлетворяются метаболические потребности организма. Такое состояние может быть следствием сердечного приступа, инфекции сердца, хронической гипертонии, пороков функционирования сердечных клапанов и других болезней, приводящих к застойной сердечной недостаточности.

Поскольку предлагаемый в соответствии с изобретением соединения оказывают полезное положительное инотропное и лузитропное действие, на их основе могут быть приготовлены различные фармацевтические препараты. Для получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением эффективное количество конкретного соединения в виде основания или кислой аддитивной соли, играющего роль активного вещества, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от способа применения. Такие фармацевтические композиции желательно выпускать в виде единичных доз, приемлемых предпочтительно для орального, ректального, черезкожного или парентерального введения. Например, для получения оральных композиций можно использовать любые фармацевтические среды, в частности воду, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие добавки, связующие, диспергаторы, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения наиболее предпочтительными единичными оральными дозами являются таблетки и капсулы, в которых используются, естественно, твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, включает стерильную воду. По крайней мере она составляет его большую часть, хотя такие композиции могут включать и другие компоненты, например повышающие растворимость активного вещества. Например, на основе предлагаемых соединений могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор, глюкозы или их смесь. Другими композициями могут быть суспензии для инъекций, для получения которых используются соответствующие жидкие носители, диспергаторы и т.п. В композициях, предназначенных для введения через кожу, носитель может содержать агент, способствующий проникновению, и/или подходящий смачиватель, при желании в комбинации с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, не оказывающих существенного вредного влияния на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению препарата через кожу и/или облегчать получение нужных композиций. Такие композиции могут вводиться различными способами, например через кожу, в виде пятен или мазей. Кислые аддитивные соли соединений формулы I благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами очевидно являются бо- лее подходящими для получения водных композиций.

Для простоты введения и однородности дозировки наиболее предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичных доз. Под выражением единичной дозы использующимся в данном описании, имеются в виду физически дискретные единичные потери, каждая из которых содержит определенное количество активного компонента, рассчитанное таким образом, чтобы оно в сочетании с требуемым количеством носителя вызывало нужный терапевтический эффект. Примерами таких единичных доз являются таблетки (включая таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. а также разделяющиеся совокупности указанных форм.

Поскольку предлагаемые соединения оказываются полезными при лечении застойной сердечной недостаточности, предметом изобретения является также способ лечения теплокровных животных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, который включает систематическое введение в организм животного фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли в смеси с фармацевтическим носителем. Специалист по заболеваниям застойной сердечной недостаточностью легко может определить эффективную дневную дозу по приведенным в данном описании проведенных испытаний. Как правило, эффективная дневная доза находится в пределах 0,01-4, предпочтительно 0,04-2 мг/кг веса.

Совершенно очевидно, что указанная эффективная дневная доза может быть уменьшена или увеличена в зависимости от реакции пациента и/или от оценки его состояния врачом, назначающим соединения в соответствии с настоящим изобретением. Указанный интервал эффективной дневной дозы является, таким образом, лишь ориентиром и никоим образом не ограничивает объем защиты настоящего изобретения.

П р и м е р 1.

а) Смесь 25 ч. 5-хлор-2-нитробензолметанола, 13,3 ч. дигидро-2Н-пирана, 300 ч. дихлорметана и 0,28 ч. 4-метилбензолсульфеновой кислоты перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения реакционной смеси. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют карбонатом натрия и перемешивают в течение 10 мин, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом и затем подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃). Элюент целевой фракции упаривают и остаток совместно упаривают с метилбензолом, получая в результате 36 ч. (99,6%) 2-[(5-хлор-2-нитрофенил)(метокси]-тетрагидро-2Н-пи- рана (полупродукт 1).

b) К дисперсии 7,13 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 94 ч. N,N-диметилацетамида добавляют по каплям раствор 9,1 ч. бензолацетонитрила в 18,8 ч. N,N-диметилацетамида. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют 1,28 ч. N,N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил] -2-(2-меток- сиэтокси)этанамина в раствор 20,2 части полупродукта 1 в 28,2 ч. N,N-диметилацетамида. Через 15 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют. Образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая в результате 26,2 ч. (100% ) 4-нитро -α-фенил-3[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]бензолацетонитри-ла (полупродукт 2).

с) Смесь 26,2 ч. полупродукта 2, 10,2 ч. карбоната калия и 376 ч. N,N-диметилацетамида аэрируют при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь выливают затем в воду и образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая в результате 25 ч. (98,6-) [4-нитро-3[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил]фенил]-фенилметанона (полупродукт 3).

d) Смесь 50 ч. полупродукта (3), 1,9 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и 400 ч. метанола перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и фильтруют. Фильтрат упаривают, а остаток перемешивают в смеси воды и 2,2'-оксибиспирана в течение 15 мин. Смесь затем промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают с метилбензолом и затем подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/CH₃OH 98:2). Элюент целевых фракций упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси метилбензола и гексана. Продукт фильтруют, промывают смесью гексана и метилбензола, а затем гексаном и высушивают в вакууме при 40-50^оС, получая в результате 9,7 ч. (25,9%) [3-(оксиметил)-4-нитрофенил]-фенилметанона. Т.пл. 71,3^оС (полупродукт 4).

е) К перемешиваемой и охлажденной до 0^оС смеси 27,5 ч. полупродукта 4, 11,9 ч. N,N-диэтилэтанамина и 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 13,3 ч. метансульфонилхлорида. Реакционную смесь распределяют в дихлорметане и воде, органический слой отделяют, фильтруют и упаривают, получая в результате 36 ч. (100%) 5-бензоил-2-нитробензолметанолметансу-льфоната (эфир).

К перемешиваемым 385 ч. диметилсульфоксида добавляют 22,3 ч. этилглицинмоногидрохлорида. После образования прозрачного раствора к нему добавляют 13,4 ч. гидрокарбоната натрия и после перемешивания в течение 15 мин 70 ч. молекулярного сита 4 А. Перемешивание продолжают в течение еще 15 мин, после чего добавляют по каплям раствор 34,3 ч. 5-бензоил-2-нитробензолметанолметансу-льфоната (эфира) в 77 ч. диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь используют как таковую для получения полупродукта 6. Теоретический выход: 28 ч. (100%) [3-(хлорметил)-4-нитрофенил]-фенилметанона (полупродукт 5).

f) К реакционной смеси, полученной при приготовлении полупродукта 5, добавляют 9 ч. гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение ночи при 50^оС и затем выливают в 1000 ч. воды. Осадок отфильтровывают и перемешивают в 2-пропаноне в течение 15 мин. Образующийся раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в метилбензоле, раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/C₂H₅OH 98:2). Элюент целевых фракций упаривают, получая в результате 23,7 ч. (68,2%) N-[(5-бензоил-2-нитрофенил)метил]глицина (полупродукт 6).

g) Смесь 3,7 ч. полупродукта 6, 2 ч. раствора тиофена в метаноле и 119 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 3,19 ч. (95%) N-[(2-амино-5-бен- зоилфенил)метил]глицина (полупродукт 7).

П р и м е р 2.

а) К перемешиваемому раствору 21,2 ч. полупродукта 5 в 158 ч. ацетонитрила добавляют последовательно 17,9 части моногидрохлорида этил-β-аланина и 20,4 ч. N,N-диэтилэтиланамина. Перемешивание продолжают в течение ночи при 50^оС. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют в насыщенном растворе NaCl и дихлорметане. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/C₂H₅OH 99:1). Элюент целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 15,3 ч. (55,8%) этил-N-[(5-бензоил-2-нитрофенил)метил]-β-аланина (полупродукт 8).

b) Смесь 15,3 ч. полупродукта 8, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 198 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 5%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, по-лучая в результате 12,8 ч. (93,4%) этил-N-[(2-амино-5-бензоилфенил)метил]-β-аланина (полупродукт 9).

Аналогичным образом получают метил-N-[(2-амино-4-бензоилфенил)метил]-2-мети- лаланин (полупродукт 10) и этил-1-[[(2-амино-5-бензоилфенил)метил] амино]циклопро- панкарбоксилат (полупродукт 11).

П р и м е р 3.

а) Смесь 20 ч. полупродукта 3, 4,45 ч. моногидрохлорида гидроксиламина и 98 ч. пиридина перемешивают в течение нескольких часов при температуре кипения. Растворитель затем отгоняют, а остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель:CHCl₃/CH₃OH 98:2). Элюент первой и второй фракций упаривают и остатки по отдельности упаривают совместно с этанолом (трижды) и один раз с метилбензолом. Из второй фракции получают 4,8 ч. (30,2% ) продукта. Первую фракцию подвергают повторному хроматографическому разделению (силикагель; СНСl₃/CH₃OH 98:2) и упаривают элюат, получая дополнительно 9 ч. (56,4%) продукта. Общий выход: 13,8 ч. (86,6-%) (Е + Z)-[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]фенилметанон (полупродукт 12).

b) К перемешиваемому раствору 11,3 ч. полупродукта 12 в 245 ч. N,N-диметилформамида добавляют порциями 1,99 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение еще 0,5 ч, после чего добавляют к реакционной смеси 6,9 ч. этил-2-бромацетата. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl. Образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 8,9 ч. (59,8%) этил (Е + +Z)-2-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил] фенил- метилен] амино] окси] ацетата (полупродукт 12).

с) К перемешиваемой и охлажденной до 0^оС смеси 8,9 части полупродукта 12, 2,6 ч. N, N-диэтилэтанамина и 260 ч. дихлорметана добавляют по каплям 2,84 ч. метансульфонилхлорида. Перемешивание продол- жают при 0^оС, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Образующийся продукт экстрагируют 130 ч. дихлорметана и экстракт дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 9,3 ч. (100%) смеси этил-(Е + Z)-[[[[3-(хлорметил)-4-нитрофенил] фенилметилен]амино]окси]ацетата (полупродукт 14) и этил-(E+Z)-[[[[3-[(ме- тилсульфонилокси)метил]-4-нитрофенил] фенилметилен] амино]оксиацетата (полупродукт 15) в соотношении 15:85.

d) Смесь 9,3 ч. полупродукта 14 и полупродукта 15 в 132 ч. диметилсульфоксида, 5,15 ч. моногидрохлорида этилглицина и 7,7 части N,N-диэтилэтенамина перемешивают при 50-60^оС. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl и образующийся продукт экстрагируют 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток дважды упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 6,6 ч. (60% ) этил-(Е+Z)-[[5-[[(2-эток- си-2-оксоэтокси)имино]фенилметил]-2-нит- рофенил] метил]глицина (полупродукт 16).

е) Смесь 6,6 ч. полупродукта 16, 4 ч. раствора тиофена в метаноле и 200 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5% -ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 5,9 ч. (96,4%) этил-(Е+Z)-[[2-ами- но-5[[(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]фенил- метил]фенил]метил]глицина (полупродукт 17).

Аналогичным образом получают этил-(Е)-N-[[2-амино-5-[[[[6-(циклогексилметила-мино)-6-оксогексил] окси] имин о]фетил]фенил]метил]глицин (полупродукт 18) и этил-(E+Z)-5-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-ок-соэтил)амино] метил]фенил]фенилме тиле19).

П р и м е р 4. К суспензии 39,3 ч. полупродукта 12 в 395 ч. 2-метил-2-пропанола добавляют 23 мл раствора гидроксида калия в этаноле и 23,1 ч. этил-2-пропеоната. Смесь перемешивают в течение 3 дней при 40^оС, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Сl₂:CHOH 98:2. Элюнат целевой фракции упаривают, получая в результате 29,9 ч. (57,4%) этил-(E+Z)-3-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]фенилметилен]амин]окси]пропа- ноата (полупродукт 20).

Таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d), и (е), полупродукт 20 переводят в этил-(Е+Z)-3-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]метил]фенил]фенилмет и- лен]амино]окси]пропаноат (полупродукт 21).

П р и м е р 5.

а) К перемешиваемой смеси 20 ч. полупродукта 3 в 98 ч. пиридина добавляют 4,45 ч. моногидрохлорида гидроксиламина. Смесь кипятят в течение нескольких часов с обратным холодильником и затем упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 98:2). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают трижды совместно с этанолом и один раз с метилбензолом. Полученный продукт снова подвергают хроматографическому разделению (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 100:0->>98:2). После упаривания элюата получают 6,4 ч. (30,7%) (E + Z)-[4-нитро-2-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]фенил]фенилмета-нона, оксим (полупродукт 22).

b) К перемешиваемой смеси 6,4 ч. полупродукта 22 в 44 ч. диметилсульфоксида добавляют 3,29 части карбоната калия и 4,53 ч. 2-хлор-N-циклогексил-N-метилацетамида. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaCl и образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 10 ч. (100%) (E+Z)-N-циклогексил-N-метил-2-[[[[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н пиран-2-ил)окси] метил]фенил]фенилмет илом]амино]окси]ацетамида (полупродукт 23).

е) Раствор 12,55 ч. полупродукта 23 в 200 ч. метанола обрабатывают 0,45 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия и перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl₃/CH₃OH 98:2). Элюат целевых фракций упаривают и остаток дважды упаривают совместно с этанолом и дважды совместно с метилбензолом, получая в результате 8,6 ч. (82,2%) (Е+Z)-N-циклогексил-2-[[[[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]-фенилметилен]ами-но]ок си]-(полупродукт 24). Таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт (24) переводят в этил-(E+Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксоэтил] имино] фе- нилметил]фенил]метил]глицин (полупродукт 25).

Аналогичным образом получают этил-(E+Z)-4-[[[[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)- амино]метил] фенил]фенилметилен]амино]окси]бутаноат (полупродукт 26).

П р и м е р 6.

а) К охлажденной до 10^оС смеси 12,96 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в 801 ч. тетрагидрофурана добавляют 60,5 ч. этил(диэтоксифосфинил)ацетата в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 мин при 10-15^оС к смеси добавляют раствор 42 ч. полупродукта 3 в 45 ч. тетрагидрофурана в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в течение ночи при 60^оС, после чего реакционную смесь выливают в ледяную воду и образующийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, а остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 55 ч. (100%) этил(Е+Z)-3-[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил] фенил]-3-фенил-2-пропаноата (полупродукт 27).

b) Смесь 50,6 ч. полупродукта 27, 2,3 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и 395 ч. метанола перемешивают в течение 20 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют затем карбонатом натрия и перемешивают в течение 5 мин, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Сl₂). Элюат целевой фракции упаривают, получая в результате 28 частей (69,5%) этан-(E+Z)-3-[3-оксиметил)-4-нитрофенил]-3-фенил-2-про-пеоната (полупродукт 28).

с) К охлажденному до 0-5^оС раствору 28 ч. полупродукта 28 и 9,7 ч. N, N-диэтилэтанамин в 665 ч. дихлорметана добавляют по каплям 10,4 ч. метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение получаса при 0-5^оС реакционную смесь промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Cl₂). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 27 ч. (77,4%) этил-(E+Z)-3-[3-[[(метилсульфонил)-окси] ме- тил] -4-нитрофенил] -3-фенил-2-пропеоната (полупродукт 29).

d) К раствору 27 ч. полупродукта 29 в 237 ч. ацетонитрила добавляют последовательно 14 ч. моногидрохлорида этилглицина и 17 ч. N,N-диэтилэтанамина. Смесь перемешивают в течение ночи при 50^оС и затем упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 26 ч. (94,1%) этил-(E+Z)-3-[3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)-ами-но] метил]-4-нитрофенил]-3-фенил-2-пропеоната (полупродукт 30).

е) Смесь 26 ч. полупродукта 30, 18 ч. порошка железа, 17,4 ч. хлорида аммония, 596 ч. трихлорметана и 200 ч. воды кипятят в течение 2 дней с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют затем через диатомную землю. Трихлорметановый слой фильтрата отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Cl₂/CH₃OH 99:1). Элюат целевой фракции упаривают и остаток упаривают совместно с метилбензолом, получая в результате 18 ч. (72,4%) этил-(Е+Z)-3-[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино] метил]-фенил]-3-фенил-2-пропеноата (полупродукт 31).

f) Смесь 13,2 ч. полупродукта 30 и 119 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток подвер- гают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl₃/C₂H₅OH 98:2). Элюат фракции, содержащей (Е)-изомер, упаривают, получая в результате 4,3 ч. этил-(Е)-3-[4-амино-3-[[(2-этокси-2-оксоэтил) амино]метил]фенил]-2-пропионата (полупродукт 32).

g) К охлажденному до 0-5^оС раствору 39,1 ч. полупродукта 28, 18,2 ч. N, N-диэтилэтанамина и 333 ч. дихлорметана добавляют по каплям раствор 16,5 ч. метансульфонилхлорида в 40 ч. дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин при 0-5^оС реакционную смесь выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают с активированным углем в 1,1-оксибисэтане. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СHCl₃/C₂H₅OH 98: 2). Элюат целевой фракции упаривают, а остаток дважды перекристаллизовывают из 1,1'-оксибисэтана. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 16,8 ч. (34,5%) этил-(Z)-3-[3-[[(метилсульфонил)окси] метил]-4-нитрофенил]-3-фенил-2-пропи- оната (полупродукт 33).

Т.пл. 87,9^оС.

Таким же образом, как это описано в вышеприведенных стадиях (d) и (f), полупродукт (33) переводят в этил-(Z)-3-[4-амино-3[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]метил]фенил] -3-фенил-2-пропеноат (полупродукт 34).

П р и м е р 7.

а) К перемешиваемым 1076 ч. N,N-диметилацетамида добавляют последовательно 63,24 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) и раствор 92,46 ч. 4-фторбензолацетонитрила в 47 ч. N,N-диметилацетамида. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют по каплям 9,85 ч. N, N-ди-[2-(2-метоксиэтокси)этил] -2-(2-метоксиэток- си)этанамина и раствор 179,19 ч. полупродукта 1 в 94 ч. N,N-диметилацетамида. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем распределяют в ледяной воде и дихлорметане. После нейтрализации муравьиной кислотой продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют, получая в результате теоретическое количество (244,5 ч. 100%) α -(4-фторфенил)-4-нитро-3-[[(тетрагидро-2-пиран-2-ил)окси] -метил] бензолацетонитрила в растворе (полупродукт 35).

b) Смесь 244,2 ч. полупродукта 35, 100, 9 ч. карбоната натрия и 1316 ч. N, N-диметилацетамида аэрируют при комнатной температуре в течение 48 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 3000 ч. воды и подвергают экстракции 2,2'-оксибиспропаном. Выпадающий твердый осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из 2-пропанола и высушивают в вакууме, получая в результате первую фракцию 58,5 ч. (27,4%) продукта. Органический слой фильтрата отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в гексане, отфильтровывают и высушивают, получая дополнительно 157 ч. (66,2%) продукта. Общий выход: 215,5 ч. (90,9%) (4-фторфенил)-[4-нитро-3-[[(тетрагидро-2Н-2-пиранил)окси] метил] фенил] метанола (полупродукт 36). Т. пл. 105,4^оС. Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 1 (d), (c), примере 3 (d) и примере 2 (b), полупродукт 36 переводят в этил-N-[[2-амино-5-(4-фторбензоилфенил]-метил]глицин (полупродукт 37).

Аналогичным образом, так же как это описано в примере 1 (d), примере 5 (а), (в), примере 1 (е), примере 2 (а) и примере 1 (g), полупродукт 36 переводят в этил-(E)-N-[[2-амино-[[[2-[(циклогексил)метиламино] -2-ок- соэтокси]-имино](4-фторфенил)метил]фе- нил]метил]глицин] (полупродукт 38).

Таким же образом, как это описано в примере 1 (d), (e), примере 2 (а) и (b), полупродукт (36) переводят в этил (Е+Z) N[[2[(циклогексил)метиламино] -2-оксоэтокси] ими- но] (4-фторфенил)метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 39).

П р и м е р 8.

а) К перемешиваемой и охлажденной до ниже 15^оС смеси 134 ч. гидроксида калия и 940 ч. пиридина добавляют порциями 92 ч. 2-нитробензолметанола, а затем 132,5 ч. 4-метоксибензолацетонитрила и перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 3000 ч. ледяной воды и подкисляют 1270 ч. соляной кислоты. Выпадающий осадок отфильтровывают, перемешивают в течение ночи в метилбензоле и высушивают в вакууме при 60^оС, получая в результате 128,8 ч. (50,7%) α [4-оксиимино)-3-(оксиметил)-2,5-циклогексадиен-1-илиден] 4-метоксибензолацетонитрила (полупродукт 40).

b) К перемешиваемому раствору 340 ч. гидроксида калия в 1700 ч. воды добавляют 66,4 ч. полупродукта 40, а затем по каплям раствор 394 частей перекиси водорода в 500 ч. воды. Перемешивание продолжают в течение 3 ч и образующийся продукт экстрагируют смесью трихлорметана и метанола в соотношении 90: 10. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl₃). Элюат целевых фракций собирают и остаток перемешивают в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 21,7 ч. (32,8%) [3-(оксиметил)-4-нитрофенил] -(4-метоксифенил)-метанона (полупродукт 41). Т.пл. 116,5^оС.

Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт 31 переводят в этил-[[2-амино-5-(4-метоксибензоил)фенил] метил]глицин (полупродукт 42).

П р и м е р 9.

а) Смесь 14,7 ч. 9-хлор-2-нитробензальдегида, 13,3 ч. триметоксиметана, 0,15 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 64 ч. метанола перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали карбонатом натрия и перемешивали в течение 5 мин. Затем ее фильтровали и фильтрат упаривали, получая в результате 18,3 ч. (99,7%) 4-хлор-2-(диметоксиметил)-1-нитробензола (полупродукт 43).

b) Раствор 78,1 ч. гидросульфата натрия в 400 ч. воды перемешивали в течение 15 мин при 20^оС в атмосфере азота. После охлаждения до -5^оС к нему добавляли порциями 100 ч. 4-бромбензальдегида и перемешивание продолжали в течение еще 20 мин при 10^оС. Затем добавляли порциями 65,3 ч. морфолина и после перемешивания в течение 15 мин раствор 26,9 ч. цианида натрия в 90 ч. воды. Смесь перемешивали в течение 22 ч при 50^оС и обрабатывали затем 8,7 ч. 50%-ного раствора гидроксида натрия. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 50^оС, получая в результате 138,5 ч. (98,5%) α (4-бромфенил)-4-морфолинацетонитрила (полупродукт 44).

с) К перемешиваемому раствору 21,1 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 940 ч. N,N-диметилформамида добавляли по каплям раствор 112,5 ч. полупродукта 44 в 207 ч. N,N-диметилформамида в атмосфере азота. После перемешивания в течение 2 ч и охлаждения затем до 0-5^оС к смеси добавляли по каплям раствор 94,9 ч. полупродукта (43) в 263 ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжали в течение еще 45 мин при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливали в ледяную воду. Выпадающий осадок отфильтровывали и растворяли в 2,2'-оксибиспропане. Раствор промывали водой, высушивали и фильтровали. Фильтрат оставляли кристаллизоваться, получая в результате две порции продукта в количестве соответственно 60,2 и 86,3 ч. При добавлении к маточному раствору дихлорметана получали третью порцию продукта в количестве 77,7 ч. Общий выход: 174,2 ч. (91,4%) α -(4-бромфенил-α -[3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил]-4-морфо-линацетонитрила (полупродукт 45). Т.пл. 142,8^оС.

d) К перемешиваемой смеси 390 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористоводородной кислотой, и 350 ч. воды добавляли по каплям раствор 172,4 ч. полупродукта 45 в 361 ч. 1,4-диоксана. После кипячения в течение 3 ч с обратным холодильником и перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпадающий осадок отфильтровывали и растворяли в смеси метанола и дихлорметана. Смесь подщелачивали водным раствором NH₄OH, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали, получая в результате первую фракцию продукта в количестве 83 ч. (62,2%). Фильтрат упаривали и остаток растворяли в воде, после чего раствор подвергали экстракции дихлорметаном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток упаривали совместно с метилбензолом и перемешивали в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 40^оС, получая дополнительно 4,5 ч. (3,4%) продукта. Общий выход: 87,5 ч. (65,6% ) 5-(4-бромбензоил)-2-нитробензальдегида (полупродукт 46). Т.пл. 150,9^оС.

е) К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору 83 ч. полупродукта 46, 11,2 ч. гептагидрата хлорида церия (III) и 1540 ч. диметилсульфоксида добавляли порциями 2,5 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания в течение 10 мин к смеси добавляли раствор хлорида аммония. Продукт последовательно экстрагировали 2,2'-оксибиспропаном (трижды) и дихлорметаном (дважды). Объединенные экстракты промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Сl₂/CH₃OH 99,5:0,5). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 56,4 ч. (67,1%) (4-бромфенил)-[3-(оксиметил)-4-нитрофенил]метанона (полупродукт 47).

Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 3 (c), (d) и (е), полупродукт 47 переводили в этил-[[2-амино-5-(4-бромбензоил)фенил]метил]глицин (полупродукт 48).

Аналогичным образом получали этил-N-[[2-амино-5-(3-метоксибензоил)фенил] ме- тил] глицин (полупродукт 49), этил-N-[[2-амино-5-(4-метилбензоил)-фенил] метил] гли- цин (полупродукт 50), этил-N-[[2-амино-5-(3,4-диметоксибензоил)фенил] метил] глицин (полупродукт 51) и этил-[[2-амино-5-(4-хлорбен- зоил)фенил]метил]глицин (полупродукт 52).

Проводя процесс таким же образом, как это описано в примере 5 (а), (b), примере 3 (с), (d) и (е), полупродукт 47 переводили в этил-(Е+Z)-N-[[2-амино-5-[(4-бромфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксо)то кси]ино]метил]фенил]метил]-глицин (полупродукт 53).

П р и м е р 10.

а) 106 ч. N, N-диметилформамида добавляли по каплям к 650 ч. хлорида алюминия и образующийся раствор перемешивали в течение 15 мин при 75^оС. Затем к нему добавляли порциями 112 ч. 3,4-дигидро-2(1Н),хиназолинтиона и после перемешивания в течение 15 мин при 75^оС 136 ч. 3-пиридинилкарбонилхлорида. Перемешивание при 75^оС продолжали в течение ночи, после чего смесь выливали в 2500 ч. ледяной воды. Выпадающий осадок отфильтровывали и перемешивали в течение 13 ч. в смеси ледяной воды и 1530 ч. 50%-ного раствора гидроксида натрия. Образующийся продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая в результате 150 ч. (82%) (3-пиридинил)-(1,2,3,4-тетрагидро-2-тиоксо-6-хинахолинил)метанона (полупродукт 54) (разложение).

b) Смесь 2,7 ч. полупродукта 54, 89 ч. тетрагидрофурана, 18,8 ч. N,N-диметилформамида и 1,45 ч. иодметана перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали гидроксидом аммония. Образующийся продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂/(CH₃OH)NH₃) 95: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана. Кристаллический продукт отфильтровывали и высушивали, получая в результате 1,75 ч. (61,8%) [3,4-дигидро-2-(метилтио)-6-хиназолинил]-(3-пиридинил)метанола (полупродукт 55). Т.пл. 155,8^оС.

с) К раствору 8,5 ч. полупродукта 55 в 47 ч. N,N-диметилформамида добавляли 1,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре к смеси добавляли по каплям 6,12 ч. мeт- ил-2-бромацетата в 9,4 ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение еще 0,5 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой и образующийся продукт экстрагировали метилбензолом. Органический слой в свою очередь подвергали экстракции разбавленной соляной кислотой. Водный слой подщелачивали гидроксидом натрия и подвергали экстракции метилбензолом. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали, а остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₃С₆Н₅/CH₃CN 75:25). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 1,1'-оксибисэтана. Продукт отфильтровывали и высушивали, получая в результате 1,9 ч. (13,3% ) метил-3,4-дигидро-2-(метилтио)-6-(3-пири-дилкарбонил)-3-хиназолинацетата (полупродукт 56). Т.пл. 113,6^оС.

П р и м е р 11.

а) Смесь 26,7 ч. этил-N-[[5-(4-метилбензоил)-2-нитрофенил]метил]глицина, являющегося промежуточным соединением полупродукта 50 в примере 9, 6,25 ч. моногидрохлорида гидроксиламина, 5,25 ч. фторида калия и 395 частей этанола перемешивали в течение 22 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали 10%-ным раствором гидрокар- боната натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Cl₂/CH₃OH 98:2). Элюат фракций, содержащих Е- и Z-изомеры, упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, получая в результате 3,7 ч. продукта. Маточный раствор упаривали и остаток подвергали изомеризации в смеси 1,4-диоксана и 2-пропанола, насыщенной НСl, перемешивая реакционную смесь в течение ночи. После этого растворитель отгоняли и остаток перемешивали в воде. После нейтрализования 10%-ным раствором NaHCO₃ продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, получая в результате дополнительно 2 фракции продукта в количестве соответственно 3,6 и 1,2 ч. Все три фракции перекристаллизовывали из смеси этилацетата и 2,2'-оксибиспропана, получая в результате 5,3 ч. (19%) этил-(E)-N-[[5-[оксиимино(4-метилфенил)метил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 57).

b) К перемешиваемой смеси 5,3 ч. полупродукта 57 в 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 1,8 ч. 2-метил-2-пропанола, калиевой соли и через 5 мин 0,44 ч. N, N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2-(2-метоксиэтокси)этанами- на. После этого к смеси добавляли по каплям раствор 3 ч. 2-хлорциклогексил-N-метилацетамида в 44,5 ч. тетрагидрофурана.

Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали смесью дихлорметана и метанола в соотношении 90:10. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₃СООС₂Н₅/гексан 50: 50). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 5,7 ч. (77,6%) этил-(Е)=N[[5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-ок- соэтокси] имино](4-метилфенил)метил]-2- нитрофенил]метил]-глицина (полупродукт 58).

с) Смесь 5,7 ч. полупродукта 58, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 119 ч. этанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 ч. 5%-ного платинового катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая в результате 5,2 ч. (94,6%) этил-(Е)-N[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксоэ- токси] имино]-4-метилфенил]метил]фенил]-метил]-глицина (полупродукт 59).

П р и м е р 12.

а) К перемешиваемому и охлажденному с помощью смеси 2-пропанона и сухого льда до 0^оС раствору 54,4 ч. метил-5-метил-2-нитробензоата в 405 ч. уксусного ангидрида и 394 ч. уксусной кислоты добавляли по каплям 110 ч. серной кислоты и порциями 83,6 ч. оксида хрома (VI). Перемешивание продолжали в течение получаса при 0-10^оС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали затем в ледяную воду и обрабатывали ее дихлорметаном. Выпадающий осадок отфильтро- вывали, промывали 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 80^оС, получая в результате 30,2 ч (48,1%) продукта. Дихлорметановый слой отделяли и подвергали экстракции водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный экстракт подкисляли 2 н.НСl. Выпадающий осадок отфильтровывали и обрабатывали вышеописанным образом, получая в результате 5 ч. (8,0% ) продукта. Общий выход: 35,2 ч. (56,1%) 1-метилового эфира 2-нитро-1,5-бензолдикарбоновой кислоты (полупродукт 60). Т.пл. 197,5^оС.

Из дихлорметанового слоя получали также 5-[бис(ацетилокси)метил]2-нитробензоат (полупродукт 61). Т.пл. 102,3^оС.

b) К охлажденному смесью 2-пропанона и сухого льда до -18^оС раствору 5,63 ч. полупродукта 60 в 44,5 ч. тетрагидрофурана добавляли по каплям 10,7 ч. раствора комплекса диметилсульфоксида и борана в тетрагидрофуране (2 М). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем кипятили ее в течение 2 ч с обратным холодильником. После этого к ней добавляли 23,7 ч. метанола и продолжали кипячение в течение еще 10 мин. Реакционную смесь затем упаривали и остаток растворяли в 2,2'-оксибиспропане. Раствор последовательно промывали водой, 5%-ным раствором Na₂CO₃ и снова водой, после чего высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток в виде сиропообразной жидкости оставляли кристаллизоваться на ночь. Продукт перекристаллизовывали из 2,2'-оксибиспропана, отфильтровывали, промывали 2,2'-окси- биспропаном и высушивали в вакууме при комнатной температуре, получая в результате 2,1 ч (39,8%) продукта. Выпаривание маточного раствора давало дополнительно 1,9 ч. (36,0% ) продукта. Общий выход: 4,0 ч. (75,8%) метил-5-(оксиметил)-2-нитробензоата (полупродукт 62). Т.пл. 54,5^оС.

с) Смесь 1,9 ч. полупродукта (62), 7,8 ч. оксида марганца (VI) и 133 ч. дихлорметана перемешивали в течение суток при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали затем через диатомную землю, к фильтрату добавляли метилбензол и смесь снова фильтровали. Фильтрат упаривали, получая в результате 1,42 ч. (75,4%) метил-5-формил-2-нитробензоата (полупродукт 63). Т. пл. 76,7^оС. В результате гидролиза полупродукта 61 в кислой водной среде также образуется метил-5-формил-2-нитробензоат (полупродукт 63).

d) Смесь 22 ч. полупродукта 63, 8,4 ч. моногидрохлорида гидроксиламина и 147 ч. пиридина нагревали в течение 2 ч. при 80^оС. После этого растворитель отгоняли и остаток в виде маслянистой жидкости распределяли между водой и 2,2'-оксибиспропаном. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой, 1 н.НСl, водой 5%-ным раствором NaHCO₃ и снова водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток высушивали в вакууме при 60^оС, получая в результате 19,8 ч. (80,3% ) метил-(Е)-[(оксиимино)метил] -2-нитробензоата (полупродукт 64). Т.пл. 116,0^оС.

е) К кипятящейся с обратным холодильником смеси 18,3 ч. полупродукта 64, 12,37 ч. тетрагидробората натрия и 320 ч. тетрагидрофурана добавляли по каплям 56,9 ч. метанола. После кипячения в течение часа с обратным холодильником реакционную смесь выливали в ледяную воду. Смесь подкисляли 2 н.соляной кислотой и затем подвергали экстракции дихлорметаном.

Экстракт последовательно промывали водой, 5%-ным раствором NaHCO₃ и снова водой, затем высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Сl₂ (CH₃OH) тетрагидрофуран 90: 5: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток промывал 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60^оС, получая в результате 12,6 ч. (78,6%) (Е)-3-(оксиметил)-4-нитробензальдегида, оксима (полупродукт 65). Т.пл. 128,9^оС.

П р и м е р 13.

а) К перемешиваемой смеси 58,9 ч. ацетата калия, 100,5 ч. моногидрохлорида этилглицина и 790 частей этанола добавляли 100 ч. 5-(3-бромбензоил)-2-нитробензальдегида, полученного по способу, описанному в примере 9. После перемешивания в течение получаса к смеси добавляли порциями 9,4 ч. цианотригидрокарбоната натрия. Перемешивание продолжали в течение получаса при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривали и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Сl₂/C₂H₅OH 99:1). Элюат целевой фракции упаривали, получая в результате 71 ч. (56,2%) этил-N-[[5-(3-бромбензоил)-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 66).

b) Смесь 68 ч. полупродукта 66, 14 моногидрохлорида гидроксиламина, 11,6 ч. фторида калия и 790 ч. этанола перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Выпадающий осадок промывали этанолом и объединенные фильтраты упаривали. Остаток растворяли в смеси этилацетата и воды и нейтрализовали 10%-ным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали, получая в результате 51,4 ч. продукта 1 (смесь Е- и Z-изомеров). Из водного слоя отфильтровывали выпадающий осадок, который промывали 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60^оС, получая в результате дополнительно 8,7 ч. продукта 2 (главным образом Z-изомер). Общий выход 60,1 ч. (86,1%) смеси Е- и Z-изомеров, которая может быть разделена с помощью колоночной хроматографии, фракцию (1) перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая небольшое количесто чистого этил-(E)-N-[[5-[3-бромфенил(оксиимино)метил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 68). Т.пл. 131,2^оС.

При кристаллизации (2) из этилацетата получали небольшое количество чистого этил-(Z)-N-[[5-[3-бромфенил)(оксиимино)ме- тил]-2-нитрофенил]метил]глицина (полупродукт 67). Т.пл. 149,8^оС.

В. Получение целевых соединений.

П р и м е р 14. К перемешиваемому и охлажденному до 0-5^оС 3,19 ч. полупродукта 7 в 40 ч. этанола добавляли по каплям раствор 1,13 ч. бромцианида в 8 ч. этанола. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре и в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали метанолом, насыщенным аммиаком. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали этанолом, перемешивали в воде и кипятили в этаноле. Загрязненный продукт отфильтровывали, промывали этанолом и 2,2'-оксибиспропаном и перекристаллизовывали из смеси 1,6 ч. метанола и 75 ч. N,N-диметилформамида. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 70-75^оС, получая в результате 1,08 ч. (36,3%) 7-бензоил-3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-она (соединение 1). Т.пл. выше 300^оС.

П р и м е р 15. К перемешиваемому и охлажденному до 0^оС раствору 9,5 ч. полупродукта 25 в 160 частях этанола добавляли по каплям раствор 2,08 ч. бромцианида в этаноле. Перемешивание продолжали в течение полутора часа при 0^оС, в течение часа при комнатной температуре и в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NaCl и дихлорм -етаном. После нейтрализации раствором гидроксида натрия образующийся продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракты высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СНСl₃) СН₃ОН(СН₃ОН)WH₃98:1:1, высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель, СНСl₃/CH₃OH 93:7). Первую и вторую фракции упаривали по отдельности и остатки перекристаллизовывали из этилацетата. Продукты, полученные при обработке обеих фракций, отфильтровывали, промывали этилацетатом и 2,2'-окибиспропаном и высушивали в вакууме при 60^оС, получая в результате соответственно 2,92 ч. (32,2%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-2-[[фенил-(1,2,3,5 -тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b](хиназол- ин-7-ил)метилен] амино] окси]ацетамида (соединение 10), т.пл. 173,4^оС, и 2,4 ч. (26,3%) (Е)-N-циклогексил N-метил-2-[[[фенил-(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи- назолин-7-ил)метилен]имино]окси]ацетами- да, (соединение 9), т.пл. 202,2^оС.

П р и м е р 16. К перемешиваемой суспензии 16 ч. соединения I в 440 ч. пиридина добавляли 4,17 ч. моногидрохлорида гидроксиламина. Перемешивание продолжали в течение 4 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали пиридином, перемешивали в воде и промывали последовательно водой, 2-пропанолом и 2,2'-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 100^оС, получая в результате первую фракцию в количестве 9,6 ч. (57,1%) продукта (смеси Е- и N-изомеров в соотношении 75:25) c температурой плавления выше 300^оС. Фильтрат упаривали и остаток обрабатывали вышеописанным образом, получая дополнительно 5,5 ч. (32,7%) продукта. Общий выход 15,1 ч. (89,9%) (E+Z)-3,5-дигидро-7-[[оксиимино)фенилметил]имида- зо [2,1-b]хиназолин-2 (1Н)-она (соединение 2).

П р и м е р 17. Смесь 2,01 ч. соединения 2, 6 ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 62 ч. 1,4-диоксана перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Через реакционную смесь, охлаждаемую на ледяной бане, пропускали газообразный хлористый водород. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Выпадающий осадок отфильтровывали, промывали 2,2'-оксибиспропаном и перемешивали в воде. Водный слой обрабатывали раствором гидроксида аммония и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель; Н₂О/(СН₃ОН) 0,5% (NH₄)₂CO₃)). Элюат целевых фракций упаривали и остаток перемешивали в воде. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 70-90^оС, получая в результате 0,867 ч. (41,3%) (Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил] имидазо [2,1-b]хиназолин-2(1Н)-она (соединение 3), температура плавления выше 300^оС.

П р и м е р 18.

а) Смесь 8,5 ч. соединения 2, 110 ч. диметилсульфоксида, 8,36 ч. 1,1-диметилэтилхлордиметилсилана и 7,56 ч. 1Н-имидазола перемешивали в течение 10 мин при 60^оС. Реакционную смесь выливали затем в 500 ч. воды и подвергали экстракции 2,2'-оксибиспропаном. Экстракт высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из метанола, промывали метанолом и высушивали, получая в результате первую фракцию 7,1 ч. (60,9%) продукта. При выпаривании маточного раствора получали дополнительно 4,6 ч. (39,5%) продукта.

Общий выход 11,7 ч. (100%) (Е+Z)-7-[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилокси] имино] фенилметил]3,5-дигидроимидазо-[2,1-b]хи- назолин-2(1Н)-она (соединение 5). Т.пл. 257.4^о.

b) Соединение 5 разделяли на чистые Е- и Z-изомеры с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель γ-аминопропил; (С₂Н₅/₂O/CH₃CN /тетрагид рофуран/вода 46,5:5:46,5:2). Элюаты фракций, содержащих Е- и Z-изомеры, упаривали и остатки снова подвергали хроматографированию (высокопроизводительная жидкостная хроматография; γ -аминопропил; СН₂Сl₂(CH₃OH 96:4). Продукты высушивали в вакууме, получая в результате 3,3 части (19,7%) (Е)-7-[[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-имино]фенилметил]-3,5-дигидро- имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-она (соединение 18), т.пл. 221,0^оС, и 0,9 ч. (5,4%) (Z)-7-[[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] ими но] фенилметил] -3,5-дигидроимидазо[2,1-b] -хиназолин-2-(1Н)-она (соединение 19), т.пл. выше 250^оС.

с) К смеси 0,103 ч. соединения 19 и 4,45 ч. тетрагидрофурана добавляли 0,53 ч. раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1М). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в воде. Твердую фазу отфильтровывали, промывали водой и кипятили в метаноле. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 80^оС, получая в результате 0,033 ч. (35,9% ) (Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хиназолин-2-(1Н=-она (соединение 15), т.пл. выше 250^оС.

П р и м е р 19. Раствор 0,3 ч. соединения 6, 2,5 ч. 1 н.раствора гидроксида натрия и 2 ч. метанола перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 2,5 ч. 1 н.раствора соляной кислоты. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и метанолом и перекристаллизовывали из метанола. Продукт отфильтровывали, промывали метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивали в вакууме при 60^оС, получая в результате 0,15 ч. (53,7%) (Е+Z)-2-[[[(фенил) 1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хи- назолин-7-ил/метилен]амино]окси]уксус- ной кислоты (соединение 7) в виде смеси Е- и Z-изомеров в соотношении 75:25. Т.плавл. 253,0^оC.

П р и м е р 20.

а) Смесь 10,7 ч. соединения 28, 78,4 ч. 1 н.раствора гидроксида натрия и 58,3 ч. этанола перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой подвергали экстракции дихлорметаном и подкисляли затем 2 н.НСl до рН 5. Продукт отфильтровывали, промывали водой, упаривали совместно со смесью метанола и метилбензола, кипятили в метаноле, промывали смесью метанола и 2,2'-оксибиспропана и высушивали при 60^оС, получая в результате 2,1 ч. (21,4% ) (Е+Z)-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хиназолин-7-ил)метил ен]ановой кислоты (соединение 31), т.пл. 268,5^оС.

b) К перемешиваемому раствору 1,9 ч. соединения 31 в 303 ч. диметилсульфоксида добавляли 1,5 ч. 1,1'-карбонилбис-[1Н-имидазола] После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре, в течение 2 ч при 60^оС и в течение получаса при 80^оС к смеси добавляли 4,7 ч. N-метилциклогексанамина. Перемешивание продолжали в течение ночи при 80^оС. Реакционную смесь выливали затем в воду, подкисляли 10%-ной уксусной кислотой до рН 5, продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток дважды подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель СН₃СООС₂Н₅/CH₃OH 95:5, CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток упаривали совместно с метилбензолом, Е- и Z-изомеры разделяли с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии (Licroprep амино; СНСl₃). Обе фракции упаривали и остатки перемешивали в воде и высушивали в вакууме при 70^оС, получая в результате 0,05 ч. (2,1%) (Е)-N-циклогексил-N-метил-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-ок- соимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил)метилен] -амино] окси] бутанамида (соединение 33) и 0,03 ч. (1,3%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-4-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо-[2,1-bхинбутанамида (соединение 34).

П р и м е р 21. Смесь 1,96 ч. полупродукта 56, 20 ч. ацетата аммония и 2,1 ч. уксусной кислоты перемешивали в течение 45 мин при 130^оС. Реакционную смесь разбавляли затем водой, выпадающий осадок отфильтровывали, перемешивали в N, N-диметилформамиде и метаноле и растворяли в 20 мл муравьиной кислоты. После фильтрации для повышения скорости осаждения добавляли тетрагидрофуран. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 85^оС, получая в результате 0,9 ч. (56,0%) 1,5-дигидро-7-(3-пи- ридинилкарбонил)имидазо[2,1-b]хиназо -лин-2-(3Н)-она (соединение 39), т.пл. 275,1^оС.

П р и м е р 22. К смеси 1 ч. соединения 49 и 9,4 ч. N,N-диметилформамида добавляли по каплям 0,4 ч. тионилхлорида. После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляли в один прием 2,03 ч. N-метилциклогексиламина. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем упаривали. Остаток перемешивали в воде, отфильтровывали и подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 95: 5). Элюат целевой фракции упаривали и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и 1,1'-оксибиспропаном и высушивали, получая в результате 0,4 ч. (31,1%) (E)-N-циклогексил-3-(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b]хиназолин-7-ил)- N-метил-3-фенил-2-пропенамида (соединение 51) т.пл. 204^оС (с разложением).

Все соединения, перечисленные в табл. 1 и 2, получены таким же образом, как это описано в примерах 14-22.

С) Фармакологические примеры.

Положительные инотропное и лузитропное действие соединений в соответствии с изобретением определялось в опытах in vitro, в которых определялось их тормозящее действие на фосфодиэстеразу типа III_c, и в опытах in vivo на анестезированных собаках путем определения кардиотонического и гемодинамического действия вводимых внутривенно предлагаемых соединений.

П р и м е р 23.

Торможение фосфодиэстеразы типа III_c (PDE III_c).

Инкубационную смесь (рН 7,1, 200 мкл), содеpжавшую 50 ммоль 4-морфолинопропансульфоновой кислоты (МОРS), 1 ммоль этиленбис(оксиэтиленнитрил)тетрауксус- ной кислоты (EGTA), 6 ммоль хлорида магния, 0,25 мг/мл альбумина бычьей сыворотки, 1,2 мкм 3Н-сАМР (310 мКи/ммоль) и фосфодизетеразу типа III_c, готовили путем разбавления водой исходного концентрированного раствора MOPS EGTA, MgCl₂, BSA и ³Н-сАМР (50 мкл) и 2-50 мкл (в зависимости от ферментативной активности) фосфодиэстеразы типа III_c. Концентрацию белка выбирали таким образом, чтобы зависимость активности фосфодиэстеразы в течение 10 мин инкубационного периода при 37^оС была линейной.

При определении влияния различных соединений на активность фосфодиэстеразы осуществляли инкубацию сред без сАМР, но с добавкой диметилсульфоксида с конечной концентрацией 1% в течение 5 мин. Ферментативную реакцию инициировали путем добавления 3Н-сАМР и прекращали через 10 мин, после чего пробирки помещали на 40 секунд в водяную баню при 100^оС. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавления фосфатазу щелочного металла (0,25 мкг/мл) и оставляли ее при комнатной температуре на 2 минут. Смесь затем добавляли к 1 мл DEAE-Sephadex в колонке А-25. (пастеровская пипетка) и дважды промывали ее 3 мл буфера трис-НСl (20 мМ) с рН 7,4. Меченные ³Н продукты реакции определяли в элюате с помощью жидких ацинтилляторов.

Тормозящее действие предлагаемых соединений на фосфодиэстеразу РDE III_c сердца собаки и человеческих тромбоцитов определяли при различных концентрациях соединений. Из полученных значений графически определяли IC₅₀ (концентрация, при которой наблюдается 50%-ное торможение). В табл. 3 приведены значения lC₅₀ для соединений в соответствии с изобретением, полученные в опытах с сердцем собаки и человеческими тромбоцитами.

П р и м е р 24. Положительные инотропия и дунитропия, кровяное давление и частота сердечных сокращений у собак.

Соединение 9 растворяли в 20%-ном оксипропил-бета-циклодекстриновом эфире, слегка подкислением 1 н.соляной кислотой (концентрация 1 мг/мл) до рН 5,5. Опыты проводили на 7 собаках-дворняжках того и другого пола, разного возраста, весом 27-33 кг (в среднем 30 кг). Животных анестезировали, вводили внутривенно смесь 0,015 мг/кг скополамина и 0,05 мг/кг лофенталина. Животным вводили эндотрахеальную трубку с манжетой. Прерывистое внешнее дыхание с положительным давлением обеспечивали с помощью смеси сжатого воздуха и кислорода (60/40), используя для этой цели вентилятор с регулируемой производительностью (Siemens Elema). В контрольный период концентрацию СО₂ в выдыхаемом воздухе (ЕТ СО₂), определяемую с помощью капнографа (Gould Godart), поддерживали равной 5 об. для чего задавали определенный объем вдыхаемого воздуха (частота дыхания 20 вдыханий в минуту). Сразу же после наркоза начинали делать внутривенное вливание этомидата, которое продолжали непрерывно со скоростью 0,5 мг/кг·ч. Температуру тела контролировали с помощью термостора, помещаемого в легочной артерии. Для предотвращения свертывания крови внутривенно вводили гепарин в количестве 1000 м.е./кг.

Электрокардиограмму (ЭКГ) снимали от проводников, подводимых к лапам (стандартные проводники). Кровяное давление в левом желудочке (LVP) и восходящей аорте (АоРD) измерили через катоболические катетеры, вводимые в бедренные артерии, с помощью высокоточного микроманометра, вводимого через катетер (Honeywell). В другую бедренную вену вводили катетер для инъекции физиологического раствора при комнатной температуре в правое предсердие и для инъекции соединения 9. Пик расхода крови в восходящей аорте измеряли через правую сонную артерию с помощью вводимого в нее через катетер электромагнитного датчика, соединенного с квадратноволновым электромагнитным расходо- мером (Janssen Sсientific Instruments). Рассчитывались следующие параметры (как правило, с одноминутными интервалами): частота сердечных сокращений (HR), диастолическое артериальное кровяное давление (AoPd), диастолическое давление в левом желудочке (LVCDP) максимальная положительная и максимальная отрицательная скорости изменения суообъемного давления в левом желудочке (LVdp/dt_max, U_min) соответственно), отношение положительного максимума первой производной к фактическому давлению в левом желудочке (LVdp/dt_max). Постоянную времени релаксации (Т) определяли с помощью экономического анализа. После записи контрольного периода продолжительностью 20 мин начинали внутривенное вливание соединения 9 со скоростью 0,005 мг/кг·мин, которое проводили в течение 2 ч. В период вымывания эффекты наблюдались в течение 75 мин.

Соединение 9 начинало проявлять инотропную активность через 10 мин после начала вливания (общая доза 0,05 мг/кг), характеризовавшуюся явно выраженным и довольно существенным увеличением кардиотонических характеристик (LVdp/dt_max, LVdp/dt_max)Pd) и отсутствием изменения или даже небольшим уменьшением конечного диастолического давления в левом желудочке и отсутствием изменений частоты сердечных сокращений. Соединение 9 обладает положительной лузитронной активностью, о чем свидетельствует существенное уменьшение постоянной времени релаксации, наблюдавшееся уже спустя 10 мин после начала вливания (общая доза 0,05 мг/кг). Системное и легочное периферийное сосудистое сопротивление существенно уменьшалось через 20 минут после начала вливания (общая доза 0,10 мг/кг). Это означает, что соединение 9, кроме того, оказывает системное и легочное сосудорасширяющее действие. При таком отсутствии нагрузки на сердце не происходит изменения частоты сердечных сокращений, но в то же время возрастает минутный сердечный выброс. Это положительное инотропное и лузитропное, а также сосудорасширяющее действие соединения 9 сохраняется в течение длительного времени, так как изменения указанных характеристик сокращаются в течение более 75 мин после прекращения вливания (при общем количестве введенного соединения 0,60 мг/кг).

Аналогичным образом было установлено, что при медленном вливании (0,005 мг/кг мин) соединения 3 в течение 2 ч происходит зависимое от величины дозы возрастание кардиотонической инотропии и лузитропии, а также наблюдается системное сосудорасширяющее действие (при отсутствии при этом изменений частоты сердечных сокращений), которые продолжались в течение еще более 75 минут после прекращения вливания (при общем количестве введенного соединения 0,60 мг/кг).

В табл. 4 приведены изменения гомодинамических характеристик, измеренных после кумулятивного внутривенного введения некоторых из соединений в соответствии с изобретением собакам-дворняжкам (максимальные окончательные дозы приведены в мг/мг). Параметр АоРd (диастолическое кровяное давление в аорте) свидетельствует о снижении кровяного давления (расширение сосудов), HR характеризует влияние предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений, отношение максимальной положительной скорости изменения изообъемного давления в левом желудочке к его значению в данный момент времени положительный инотропный эффект, а Т (уменьшение постоянной времени релаксации) является мерой положительной лузитропии.

D. Примеры на композиции
П р и м е р 25. Оральные капли.

500 г активного вещества растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^оС. После охлаждения до 30-40^оС к раствору добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем к ней добавляли раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании 2,5 л вкусовой добавки на основе кокосового масла и полиэтиленгликоль до общего объема 50 л. В результате получали раствор оральных капель с содержанием активного вещества 10 мг/мл. Приготовленный раствор разливали в соответствующие емкости.

П р и м е р 26. Оральный раствор.

9 г метил-4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л приготовленного раствора растворяли вначале 10 г 2,3-диоксибутановой двухосновной кислоты, а затем 20 г активного вещества. Приготовленный раствор смешивали с остальным количеством первого раствора и 12 л 1,2-3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола. 40 ч сахарина натрия растворяли в 0,5 л воды и добавляли к полученному раствору 2 мл эссенции крыжовника. Этот раствор смешивали с приготовленным ранее раствором и доводили общий объем раствора водой до 20 л. В результате получали оральный раствор с содержанием активного вещества 5 мг на чайную ложку (5 мл). Приготовленный раствор разливали в подходящие емкости.

П р и м е р 27. Капсулы.

Тщательно перемешивали 20 г активного вещества, 6 г лаурилсульфата натрия 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидального диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученной смесью заполняли 1000 твердых желатиновых капсул. Содержание активного компонента в каждой ампуле составляло 20 мг.

П р и м е р 28. Таблетки с пленочным покрытием.

Получение таблеток. Смесь 100 г активного вещества, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона Kollidon K90 в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, высушивали и снова просеивали. Затем к ней добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы Avicel и 15 ггидрированного растительного масла Sterotex Смесь хорошо перемешивали и прессовали на нее таблетки в количестве 10000 штук с содержанием активного компонента в каждой 10 мг.

Нанесение покрытия. К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG ) в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 ч. этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps ) в 150 мл дихлорметана. Затем к смеси добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляли 10 г полиэтиленгликоля и растворяли в 75 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляли к ранее приготовленному и добавляли к смеси 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии (Opaspray K-1-2109). Смесь перемешивали и использовали для нанесения покрытия на таблетки в предназначенном для этого устройстве.

П р и м е р 29. Раствор для инъекций.

1,8 г метил-4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата растворяли в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50^оС к раствору добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного вещества. Раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили его объем водой для инъекций до 1 л. В результате получали раствор с содержанием активного вещества 4 мг/мл. Раствор стерилизовали путем фильтрации и заполняли им стерильные емкости.

П р и м е р 13.

с) К перемешиваемому раствору 5,3 ч. полупродукта 68 в 89 ч. тетрагидрофурана добавляли 1,46 ч. 2-метил-2-пропанола, соль калия и через 5 мин 0,38 ч. 2-(метоксиэтокси)-N,N-бис[2-(метоксиэтокси]этил]этанами- на и раствор 2,46 ч. хлоро-N-циклогексил-N-метилацетамида в некотором количестве тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали 20 мин. Реакционную смесь выпаривали, а остаток размешивали в воде. Продукт экстрагировали смесью этанола и дихлорметана (10:90). Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, гексан (СН₃СООС₂Р₅50: 50). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток выпаривали с метилбензолом с образованием 5 ч. (70,7%) этил (Е)-N-[[5-[(3-бромфенил)-[[2-(циклогексил-метиламино)-2-оксиэтокси] имино] метил] -2-нитрофенил] метил] глицина (полупродукт 69).

d) Смесь 5 ч. полупродукта 69, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 158 ч. этанола гидрировали в течение ночи при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. 10%-ного катализатора палладия, нанесенного на древесный уголь. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток со-выпаривали с метилбензолом с образованием 4,6 ч. (96,7%) этил (Е)-N-[[[2-амино-5-[(3-бромфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-окси- этокси]имино]метил]фенил]метил]глицина (полупродукт 70).

Таким же образом получили:
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[(3-бромфенил)-2-(циклогексилметил-амино)-2-оксиэтокси]и мино(полупродукт 71);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -[4-(триф- торметил)фенил] метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 72);
этил (Е+Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиоламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-мет илфе(полупродукт 73);
этил-(Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексил- метиламино)-2-оксиэтокси] имино]-(3-метил- фенил)-метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 74);
этил (Z)-N-[[2-амино-5[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино] -[4-(трифторметил)фенил]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 75);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси] имино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 76);
этил (Е)-N-[[2-амино-5-[(3-хлорфенил)[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]им- ино]метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 77);
этил (E)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(3-меток- сифенил)метил]фенил]метил]глицин (полупродукт 78);
этил (Z)-N-[[2-амино-5-[[[2-(циклогексилметиламино)-2-оксиэтокси]имино] -(2-тиен-и л)мефенил]метил]глицин (полупродукт 79).

П р и м е р 14.

а) 81,6 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле размешивали с гексаном, чтобы удалить масло. Растворитель декантировали, а к остатку добавляли 825 ч. диметилсульфоксида. В процессе перемешивания при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 92,3 ч. 2-тиофенацетонитрила в 138 частях диметилсульфоксида (при необходимости охлажденного льдом), а затем раствор 173,7 ч. полупродукта 43 в 138 ч. диметилсульфоксида. Перемешивание при комнатной температуре продолжалось в течение ночи. В таком виде сырую реакционную смесь использовали для последующих синтезов. Выход 238,8 ч. (100% ) α -[3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил]-2-тиофенацетонитрила (полупродукта 80).

Смесь 238,8 ч. полупродукта 80, 40,8 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 1100 ч. диметилсульфоксида перемешивали при комнатной температуре, одновременно барботируя воздух в течение недели и кислород в течение 40 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, а продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток перемешивали с водой и смесь реэкстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали хроматографией на колонках (силикагель, СН₂Сl₂). Элюент нужной фракции выпаривали с образованием 181,5 частей (78,7% ) [3-(диметоксиметил)-4-нитрофенил] (2-тиенил)-метанона (полупродукт 81).

с) Смесь 181,5 ч. полупродукта 81, 468 ч. насыщенного соляной кислотой 2-пропанола, 371 ч. 1,4-диоксана и 240 ч. воды перемешивали в течение 18 ч. при температуре кипения. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и высушивали с образованием 89,7 ч. (58,2%) продукта. Фильтрат концентрировали для дальнейшего осаждения. Осадок отфильтровывали, последовательно промывали 2-пропанолом, разбавленным NH₄ОН водой, 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и высушивали с образованием дополнительных 25,4 ч. (16,5%) продукта. Общий выход 151,1 ч. (74,7%) 2-нитро-5-(2-тиенил-карбонил)бензальдегида (полупродукта 82). Таким же образом приготавливали 2-нитро-5-[4(трифторметил)бензоил]бензальдегид, т.пл. 119,5^оС (полупродукт 83).

П р и м е р 24.

а) 133 ч. дихлорметана перемешивали, одновременно в течение 1 мин барботируя хлористый водород. Далее по частям добавляли 4,6 ч. соединения 59 и еще в течение 1 мин пропускали хлористый водород. После добавления по каплям 1,36 ч. тионилхлорида всю смесь перемешивали при температуре кипения в течение 40 мин. Реакционную смесь выпаривали, а остаток совыпаривали с метилбензолом с образованием 4,9 ч. (94,0%) (Е+Z)-5-[[[фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил)-мети лен]амино]окси]пентаилхлорида-моногид-рохлорида (полупродукта 84).

b) К раствору 6,0 ч. N-метиоциклогексамина и 160 ч. дихлорметана при перемешивании добавляли по частям 5,9 ч. полупродукта 84. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, а продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией, на колонках (силикагель, СН₂Cl₂/CH₃OH 92,5:7,5), а затем разделяли на Е- и Z-изомеры при помощи НРLC (силикагель, γ-аминопропил, циклогексан (С₂Н₅)₂О/CH₃OH/H₂O 45: 45: 10: 1). Фракцию Е изомера кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали под вакуумом при 50^оС с образованием 0,12 ч (1,81%) (Е)-N-циклогексил-N-метил-5[[[фенил (1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b]-хиназолин-7-ил)метилен]амино]окси]п ента амида, т.пл. 189,9^оС (соединение 61). Фракцию изомера перемешивали с 2,2-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали под вакуумом при 40^оС с образованием 0,42 ч. (6,23%) (Z)-N-циклогексил-N-метил-5[[[фенил (1,2,3,5-тетрагидро-2-оксиимидазо[2,1-b] хиназолин-7-ил) метилен] ами- нo]окси]пентанамида гемигидрата, температура плавления 104,1^оС (соединение 60).

В табл. 5 и 6, представлены соединения, полученные способом аналогично описанному в примерах 15-24, причем во второй колонке указан номер примера, согласно которому получено указанное в первой колонке соединение (mp т.пл.).

Использование: в качестве ингибиторов фосфодиастеразы и препаратов, обладающих положительной инотропной активностью. Сущность изобретения: соединение 1, в котором значение радикалов имеют соответствующие значения, обладающие положительными и лузитропными свойствами. Способ получения соединений 1. Реагент 1 формулы II, в которой значение радикалов имеют соответствующие значения. Реагент 2: W'-CN, где W имеет соответствующее значение. Фармацевтическая композиция на основе соединения 1, взятого в эффективном количестве. Способ лечения теплокровных животных введением соединения 1 в суточной дозе 0,01 мг/кг - 5 мг/кг массы тела. Структура соединения 1 и формулы II:

1. Производные имидазохиназолина общей формулы I

где R водород, фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена С₁ С₆-алкокси, С₁ - С₆-алкила или трифторметила, пиридинила или тиенила;
R₁ водород или С₁ С₆-алкил;
R₂ водород или С₁ С₆-алкил
или R₁ и R₂ вместе образуют С₁ С₅-алкандиильный радикал;
X радикал формулыО,N-O-R₃,СН R₄;
R₃ водород, три (С₁-С₆-алкил)силил или С₁ - С₆-алкил, который может быть замещен группой СООН, СОО(С₁ - С₄)алкилом, или группой CONR₅R₆, R₄ СООН, СОО(С₁ С₄)алкил, СОNR₅R₆;
R₅ водород, С₁ С₄-алкил, окси-С₁ - С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси-С₁ С₄-алкил, оксикарбонил-С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкокси-карбонил-С₁ С₄-алкил;
R₆ водород, С₁ - С₁-алкил-окси-С₁-С₄-алкил или С₃-С₇-циклоалкил,
или R₅ и R₆ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может бать замещен у атома азота С₁ С₄-алкилом или окси-С₁ С₄-алкилом,
обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами. 2. Соединения по п. 1, где R₂ водород или С₁ - С₆-алкил, R₁ и R₂ вместе образуют С₁ С₅-алкандиил, R-фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С₁ С₆-алкокси, С₁ - С₆-алкила или трифторметила. 3. Соединения по п.1, где R₂ водород, С₁ С₅-алкил, R₁ и R₂ вместе образуют С₁ С₅-алкандиильный радикал, R водород, С₁ С₆ алкил или пиридинил. 4. Соединения по п.1, где R водород, R₂ водород или С₁ - С₆-алкил, R-фенил, который может быть замещен галогеном, С₁ - С₆-алкилоксигруппой или С₁ С₆-алкилом, X радикал формулыО,N-O-R₃ илиСН-R₄. 5. Соединения по п.4, где R₁ и R₂ водород, R фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома, метоксигруппой или метилом, X радикал формулыО,N-OR₃,СН-R₄, R₃ - водород, С₁ С₄-алкил, который может быть замещен группой СОО(С₁ С₄)алкилом или группой СОNR₅R₆, где R₅ С₁ С₄-алкил, R₆ С₃
С₇-циклоалкил, R₄ СООН, СОО(С₁ С₃)алкил или CONR₅O₆, где R₅ С₁ С₄-алкил, R₆
С₅ - С₇-циклоалкил. 6. Соединения по п. 5: (E + Z)-3,5-дигидро-7-[ (оксиимино)фенилметил]имидазо (2,1 b)хиназолин-2(1Н)-ОН, (Е)-N-циклогексил-N-метил-2-[[[ фенил(1,2,3,5-тетрагидро-2- оксоимидазо(2,1-b)хиназолин-7-ил) метокси]амино] окси] ацетамид, (Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино) фенилметил]имидазо(2,1-b) хиназолин-2(1Н)-ОН. 7. Способ получения производных имидазохиназолина формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию соединения общей формулы II

где R, R₁, R₂ и X имеют указанные значения;
L отщепляющаяся группа,
с соединением общей формулы III
W₁ СN,
где W₁ отщепляемая группа,
в среде растворителя с выделением целевого продукта или в случае, когда X означаетО, полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксиламинным производным или при добавлении кислоты с его солью, имеющим формулу H₂N-O-R₃, в среде растворителя с образованием соединения общей формулы
R-(C=NOR₃),
где R имеет указанные значения,
и с выделением целевого продукта или в случае, если X означаетNOH, полученный продукт алкилируют или силилируют агентом общей формулы
R_3 а W₂,
где W₂ отщепляющаяся группа,
R_3 а имеет значения R₃, кроме водорода,
в среде реакционно инертного растворителя в присутствии основания с получением соединения общей формулы I, где X означаетN-OR_3 а, и выделяют целевой продукт или десилилируют соединения, где X означаетN-OR_3 а, где R_3 а три-(С₁ - С₆-алкил)силил, с помощью фторида или плавиковой кислоты в среде растворителя с образованием соединения формулы I, где X=NOH, с выделением целевого продукта или с изомеризацией E- или Z-формы соединения формулы I или их смеси в кислой среде, или с разделением Е- и Z-изомеров соединения формулы I, где X=N-OR_3 а, где R_3 а-три-( С₁ - С₆-алкил)силил, путем селективной кристаллизации или хроматографии. 8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество положительно инотропного и лузитропного соединения общей формулы I по пп. 1 6. 9. Способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих застойной сердечной недостаточностью, путем введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что вводят указанным теплокровным животным соединения по пп. 1 6 в суточной дозе 0,01 5 мг/кг массы тела.