Способ получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина Советский патент 1992 года по МПК A61K9/08 A61K31/525 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина.

Известен способ получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина, включающий растворение порошка рибофлавина в воде для инъекций до получения 0,02%-ного раствора и стерилизационную обработку полученного раствора текучим паром при температуре 100°С в течение 30 мин. Полученный стерильный раствор широко используют в медицинской практике в качестве глазных витаминных капель и концентратов для приготовления глазных капель.

Однако недостатком этого способа является то. что в процессе термической сте- рилизационной обработки водного раствора рибофлавина препарат частично разрушается и изменяется первичная молекулярная структура его раствора. Это следует из спектрально-оптических характеристик рибофлавина, зарегистрированных до и после указанной стерилизацион- ной термообработки.

Цель изобретения - повышение качества глазных капель.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина, включающем термостерилизацию рибофлавина проводят отдельно от других компонентов.

На фиг. 1 приведены спектры ИК-пропу- скания порошка рибофлавина до и после термической обработки стерилизационно- го характера: на фиг. 2 - спектры поглощения и люминесценции глазных витаминных капель, полученных растворением рибофлавина в воде для иньекций без стерилизационной обработки известным и предлагаемым способами.

Пример. 0,1 т мелкодисперсного порошка рибофлавина наносили тонким слоем на горизонтальную подставку в сушильном шкафу. Температуру горячего воздуха в месте расположения порошка .

VI

00

Ю

4 О

3 17189404

доводили до 180°С и выдерживали порошоклет противоположных протонов на бензопри данной температуре в течение 30 мин,льном кольце молекулы рибофлавина в

Одновременно 500 мл воды для инъекцийглазных витаминных каплях. Положение

подвергали термостерилизации текучим па-протонных резонансов рибофлавина свежером при 120°С в течение 30 мин. Оба стери-5 го необработанного и обработанного термолизованных компонента смешивали встерилизацией горячим воздухом при 180°С

асептических условиях в соотношении 0,1 гв течение 30 мин неизменно, что также свипорошка и 500 мл воды до полного раство-детельствует о неизменности структуры рирения рибофлавина при небольшом до 40°Сбофлавина. ИК и ЯМР спектроскопия

подогреве смеси. Для оптического контроля10 являются теми физико-химическими метосостояния полученных глазных витаминныхдами исследования структуры вещества, на

капель и для сравнения их с глазными вита-которые в настоящее время делается основминными каплями, полученными известнымной упор при установлении химической

способом, использовали спектрофотометрструктуры жидких и твердых веществ, а такBeckman UV-5270, регистрирующий спектр15 же примесей или продуктов распада в них

поглощения и оптические плотности глаз содержащихся. Таким образом, порошок

ных витаминных капель в видимой и УФрибофлавина после его стерилизации горяспектральных областях, а также спектроф-чим воздухом при 180°С в течение 30 мин

луориметр Flca-55, позволяющий проводитьостается полностью в нативном неразрурегистрацию спектров люминесценции20 шенном состоянии.

глазных .капель. Измерительные кюветыНа фиг. 2 приведены абсорбционные

имели толщину, равную 0,1 см.(кривые 1-3) и люминесцентные (кривые 4Для контроля состояния порошка ри-6) спектры глазных витаминных капель на

бофлавина после его стерилизационнойоснове рибофлавина (0,02%), полученных

термообработки при 180°С в течение 30 мин25 растворением рибофлавина в воде инъекприменяли ИК-спектрометр UR-20 и ЯМР-ций без стерилизационной термообработки

спектрометр WM-360(Bruker). Для контроляраствора и порошка (кривые 1,4). известным

агрегатного состояния глазных витаминных(кривые 2,5) и предлагаемым (кривые 3,6)

капель использовали метод линейного дих-способами. Оптические плотности глазных

роизма в ламинарном гидродинамическом30 витаминных капель до термостерилизации

потоке, регистрируемом с помощью линей-раствора в максимумах полос поглощения с

ного дихрографаЗазсо-20 и двойного парал-длинами волн 440, 370, 265 и 220 нм равны

лелепипеда Френеля, преобразующегосоответственно 0,653,0,568,1,75 и 1.62 едиправую и левую круговые поляризации по-ниц.-После термической стерилизации рассле ячейки Поккельса дихрографа во взаим-35 твора известным способом оптические

но ортогональные линейные поляризации.плотности в этих длинах волн равны соотНафиг. 1 приведены данные по измере-ветственно 0,51, 0,53, 1,62 и 1,65 единиц, нию спектров ПК-пропускания порошковТаким образом, оптические плотности в рибофлавина до и после термической обра-полосах поглощения рибофлавина в вита- ботки горячим воздухом при 180°С в тече-40 минных глазных каплях после термостери- ние 30 мин (кривые 1 и 2 соответственно).лизации известным способом уменьшились Как следует из этих данных, в приведенныхна величину от 6 до 22% в зависимости от ИК-спектрах пропускания в спектральнойконкретной полосы, а для полосы с макси- о бласти 400-1900 и 2600-3900 см набяю-мумом в длине волны 220 нм оптическая даются типичные для молекулы рибофлави-45 плотность возрастает. Интенсивность лю- на полосы, соответствующие валентнымминесценции глазных витаминных капель, С-Н и колебаниям, C-N колебаниям вполученных известным способом, регистри- цепи гетероцикла, валентным N-H колеба-руемая в спектральной области 450-650 нм ниям, деформационным, N.-H, а также 0-Нпри возбуждении в максимумах полос no- колебаниям. Спектры 1 и 2, содержащие эти50 глощения с длинами волн 440, 370, 265 нм полосы, идентичны, что свидетельствует обтакже уменьшается соответственно умень- идентичности молекулярной структуры ри-шению оптических плотностей, бофлавина. Следовательно, порошок ри-Значительное уменьшение оптических бофлавина в процессе его стерилизацииплотностей в полосах поглощения хромофо- горячим воздухом при 180°С в течение55 ров рибофлавина, понижение люминесцен- 30 мин термодеструкции не подвергается игной способности глазных витаминных остается в нативном исходном состоянии.капель после стерилизационной термооб- В спектрах ЯМР в области химосдвиговработки свидетельствует о частичной де- 3-12 м д. наблюдается резонансы протоновструкции рибофлавина. Несимбатность групп СНз, 0-Н, С-Н, СН2, N-H,a также дуб-уменьшения оптических плотностей характеризует изменение первичной структуры глазных витаминных капель в целом. Расчет количества рибофлавина в растворе ведут по величине оптической плотности в полосе поглощения с максимумом в длине волны 265 нм. Учитывая измерения оптических плотностей, можно заключить, что 7,5%-ное понижение оптической плотности глазных витаминных капель в длине волны 265 нм соответствует снижению концентрации ос- новного действующего вещества рибофлавина в растворе на 7,5%. Следовательно, глазные витаминные капли, полученные известным способом, содержат не 0,02%-ное, а пониженное на 7,5% количество рибофла- вина. Качество предлагаемых глазных витаминных капель низкое ввиду наличия в них продуктов деструкции рибофлавиналю- михрома и люмифлавина, а также из-за несоответствия концентрации основного действующего вещества - рибофлавина той концентраций, которая планируется при изготовлении глазных витаминных капель на его основе в аптечных и заводских условиях.

В то же время спектры поглощения и люминесценции глазных витаминных капель на основе рибофлавина/полученных предлагаемым способом и 0,02%-ного водного раствора рибофлавина, свежеприготовленного без термостерилизации, идентичны (кривые 1 и 3, 4 и 6, фиг. 2). Это свидетельствует об отсутствии в глазных витаминных каплях продуктов деструкции рибофлавина, являющимися вредными примесями, а также о соответствии кон- центрации основного действующего вещества - рибофлавина планируемой его концентрации 0,02% используемой в аптечной практике..

Таким образом, качество глазных вита- минных капель на основе рибофлавина, полученных предлагаемым способом, выше по сравнению с известным способом.

Кроме того, качество глазных витаминных капель на основе рибофлавина выше также за счет увеличения сроков годности. Агрегация рибофлавина в процессе хранения глазных витаминных капель контролировалась по появлению линейного дихроизма в полосах поглощения рибофлавина в условиях протекания глазных витаминных капель в проточной кювете. При протекании раствора с агрегированными частицами рибофлавина в 1 мм кювете агрегированные частицы ориентируются в ламинарном гидродинамическом потоке, что приводит к появлению линейного дихроизма. Линейный дихроизм не наблюдается для глазных витаминных капель, полученных предлагаемым способом, в течение трех дней их хранения при 8°С, в то время, как глазные витаминные капли, полученные известным способом, обнаруживают линейный дихроизм уже спустя 1,5 суток хранения их при той же температуре, что вызвано образованием агрегатов рибофлавина, лю- михрома и люмифлавина, присутствующих в растворе и являющихся продуктами деструкции препарата. Агрегация рибофлавина в глазных витаминных каплях снижает их качество, так как при этом снижается их термо-и фотостойкость.

Исключение продуктов деструкции рибофлавина в глазных витаминных каплях, достигаемое предлагаемым способом, приводит к повышению качества лекарственной формы в целом.

Ф о р.м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина, включающий смешение компонентов и стерилизацию, отличающийся тем, что, с целью повышения качества глазных капель, стерилизацию рибофлавина проводят отдельно от других компонентов.

400

3900

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к прозводству глазных витаминных капель на основе рибофлавина.- Цель изобретения - повышение качества глазных капель. Проводят термостерилизацию порошка рибофлавина отдельно от стерилизации воды для иньекций и смешивают их в асептических условиях. 2 ил.

П-7™

u/ v , отн.ед.

1,61,3

0,8 0,4 О

l

200

300

4,6

X,

ш

1

400

500600