Способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина Советский патент 1992 года по МПК C07D499/16 C07D499/60 A61K31/43 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению калиевой коли феноксиметилпенициллина, используемой в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических / -лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоты.

Известные способы основаны на осаждении целевого продукта путем введения водного раствора соли калия, предпочтительно ацетата калия, в бутилацетатный экстракт феноксиметилпенициллина. т.е. процесс осаждения осуществляют преимущественно при дефиците в реакционной

массе щелочного агента и только к концу процесса осаждения в реакционной массе появляется избыток ацетата калия, что приводит к осаждению целевого продукта в виде мелкокристаллического осадка.

Так, наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, заключающийся в том. что водный раствор ацетата калия вводят в бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина, образующийся осадок целевого продукта отделяют фильтрацией и затем пятикратно суспендируют в полярном органическом растворителе, например в

N ю

ON

4 х|

Ю

этиловом спирте, для отмывки от органических примесей.

После сушки получают К-соль феноксиме- тилпенициллина с активностью 1402 Ед/мг и выходом 86,2% от продукта, содержащегося в бутилацетатном экстракте.

Недостатком известного способа является получение мелкокристаллической структуры осадка, что обусловливает необходимость выполнения дополнительных операций суспендирования бутилацетат- ной пасты К-соли феноксиметилпеницилли- на и приводит к усложнению процесса.

Целью изобретения является упрощение технологического процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка К-соли феноксиметилпенициллина.

Эта цель достигается способом получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, который заключается в том, что бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина загружают в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1.2-5.5):(3.7-6.9):(6,0-10,0) соответственно при одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количество 2,4-3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодействие ведут при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8-142,0):1,0 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем.

П р и м е р 1. В трехгорлую круглодон- ную колбу вместимостью 1000 мл, снаб- ж-енную мешалкой, термометром и теплообменником, при термостатировании азгружают через теплообменник 33 мл бути- лацетата (29,11 г в пересчете на основное вещество, 0,2505 М). При перемешивании последовательно загружают 0,77 мл воды (0,77 г, 0,0427 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (АсОК) (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 2,07 мл ледяной уксусной кислоты (2,17 г в пересчете на основное вещество, 0,0362 М).

Молярное соотношение загружаемых компонентов: ацетата калия (АсОК), уксусной кислоты (АсОН), воды и бутилацетата составляет 1,0:1,2:3,7:8,3 (расчет количества воды приведен в таблице). Общий объем предварительно подготовленной реакционной массы равен 36,9 мл.

После перемешивания в течение 3-5 мин. в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием основного вещества 55600 Ед/мл (18,169 г, 0,0468 М) и 8,12 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (8,01 г в пересчете на основное вещество, 0,0817 М). Общее количество загруженного в

0 реакционную массу АсОК (с учетом ранее введенного) 0,1119 М, феноксиметилпенициллина - 0,0468 М.

Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и

5 феноксиметилпенициллина составляет 1,0:2,39.

Объемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина и предварительно подготов0 ленной реакционной массы составляет 13,55.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания втечение 15-20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП имеет

5 Кф-3,39. с.1.

Крупнокристаллический осадок К-соли ФМП отделяют от бутилацетатного маточного раствора фильтрованием. Промывку бутилацетатной пасты осуществляют на

0 фильтре 100 мл бутанола двумя порциями по 50 мл. После сушки под вакуумом получают 17,98 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1450 Ед/мг (теоретическое содержание

5 1530 Ед/мг). Выход составляет 93,8% от содержания феноксиметилпенициллина в бу- тилацетатном экстракте.

Пример 2. В трехгорлую круглодон- ную колбу вместимостью 1000 мл, снаб0 женную мешалкой, термометром и теплообменником, при термостатировании загружают 37,9 мл бутилацетата (33,33 г 0,2869 М). При перемешивании последовательно загружают 2.51 мл воды (2,51 г,

5 0,1394 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 5,33 мл ледяной уксусной кислоты (5,59 г в пересчете на основное вещество, 0,0936 М).

0 Молярное соотношение загружаемых компонентов ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:3,1:6,9:9,5 (расчет количества воды приведен в таблице).

5 После перемешивания в течение 3-5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием основного вещества 62300 Ед/мл (20,36 г в пересчете на калиевую соль

ФМП 0,0524 М) и 17,43 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (17,08 г в пересчете на основное вещество, 0,1741 М). Общее количество загруженного в реакционную массу ацетата калия (с учетом ра- нее загруженного) составляет 0,2043 М, ФМП (в пересчета на К-соль) - 0,0524 М. Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и ФМП составляет 1,0-3,9.

Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП (500 мл) к предварительно подготовленной реакционной массе (46,30 мл)составляет 10,8.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15-20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора. Кф 3,38 см- . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.

После сушки под вакуумом получают 19,94 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1460 Ед/мг. Выход составляет 93,5% от содержания ФМП в бути л ацетат ном экстракте.

Пример3. В трехгорлую круглодон- ную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 23.9 мл бути- лацетата (21,05 г в пересчете на основное вещество, 0,1812 М), При перемешивании последовательно загружают 1,75 г воды (1,75 г, 0,0972 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 9,49 мл ледяной уксусной кислоты (9,97 г в пересчете на основное вещество, 0,166 М).

Молярное соотношение загруженных компонентов: ацетат калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:5,5:5,5:6,0 (расчет количества воды приведен в таблице).

После перемешивания в течение 3-5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина с содержанием основного вещества 69450 Ед/мл (22,69 г в пересчете на К-соль, 0,0584 М) и 12,62 мл концентрированного водного раствора АсОК (12,45 г в пересче- те на основное вещество, 0,1269 М). Таким образом молярное соотношение введенных компонентов: ацетата калия (с учетом ранее введенного) и ФМП составляет 1,0:2,69.

Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы (36,2 мл) составляет 13,8.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15-20 мин осадок крупнокристаллической ФМП отфильтровывают от маточного раствора. Кф 3,35 см- . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.

После сушки под вакуумом получают 22,14 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1455 Ед/мг. Выход составляет 92,8% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте.

Пример 4. В трехгорлую круглодон- ную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 39,9 мл бутилацетата (35,1 г, 0,302 М). При перемешивании последовательно загружают 0,99 мл воды (0,99 г, 0,054 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 4,31 мл ледяной уксусной кислоты (4,53 г, 0,0755 М). Молярное соотношение загруженных ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:2,5:4,1:10,0 (расчет количества воды приведен в таблице).

После перемешивания в течение 3-5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта ФМП с содержанием основного вещества 69450 Ед/мл (22,69 г, 0,0584 М) и 15,11 мл насыщенного водного раствора ацетата калия (14,80 г в пересчете на основное вещество, 0,1508 М). Молярное соотношение загруженных компонентов: ФМП и ацетата калия (с учетом ранее введенного) составляет 1,0:3,1.

Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП к предварительно подготовленной реакционной массе (45,8 мл) составляет 10,9.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15-20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора. Кф 3,35 . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.

После сушки под вакуумом получают 22,25 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1460 Ед/мг.

Выход составляет 93.57% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте,

П р и м е р 5. Процесс ведут, как описано в примере 4. Объем предварительно подготовленной реакционной массы составляет 45.8 мл. Молярное соотношение загружавмых компонентов: ацетата калия и ФМП составляет 3,1:1,0.

После завершения процесса осаждения в реакционной колбе составляют 50-100 мл суспензии К-соли ФМП и при перемешивании продолжают одновременную подачу бу- тилацетатного экстракта ФМП и АсОК в молярном соотношении .1,0:3,1. Аналогичным образом процесс повторяют 5 раз. Общий объем введенного бутилацетатного экстракта ФМП составляет 2500 мл. Объемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы составляет 54,6:1,0.

По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл) и перемешивания в течение 15-20 мин крупнокристаллический осадок К-соли ФМП /КФ последней порции осадка 3,25 10 см- с ) отфильтровывают от маточного раствора и промывают на фильтре бутанолом. С учетом всех проведенных операций получают 111,20 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного, вещества 1460 Ед/мг. Выход составляет 93,53% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте (113,43).

П р и м е р 6. Процесс ведут полностью, как описано в примере 4. Объем предварительно подготовленной реакционной массы составляет 45,8 мл.

Молярное соотношение загружаемых компонентов, ацетата калия и ФМП составляет 3,1:1,0.

После завершения процесса осаждения в реакционной колбе оставляют 50-100 мл крупнокристаллической суспензии К-соли ФМП и при перемешивании продолжают одновременную подачу исходного бутилацетатного экстракта ФМП и ацетата калия при молярном соотношении компонентов 1,0:3,1.

Таким образом процесс повторяют 13 раз. Общий объем введенного бутилацетатного экстракта ФМП составляет 142,0:1,0,

По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл) и перемешивания в течение 15-20 мин крупнокристаллический осадок К-соли ФМП (КФ последней порции осадка 2,75 -10 см- с ) отфильтровывают от маточного раствора и промывают на фильтре бутанолом.

С учетом всех проведенных операций получают 289,0 г крупнокристаллической К- соли ФМП с содержанием основного вещества 1458 Ед/мг. Выход составляет 93,36% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте (294,97).

На чертеже приведен график за- висимости дифференциальных коэффициентов фильтрации осадков К-соли феноксиметилпенициллина (ФМП) от объемного соотношения введенного бутилацетатного экстракта и предварительно подготовленной реакционной массы, где: ось абсцесс -(верхняя ось) - объемное соотношение, (нижняя ось) - число загрузок бутилацетатного экстракта, по оси ординат - дифференциальная величина коэффициен- тов фильтрации.

Приведенные данные подтверждают

выбор верхнего предела объемного

соотношения введенного бутилацетатного

экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы.

Как следует из графика увеличение объемного соотношения более 142,0 приводит к резкому снижению дифференциальных коэффициентов фильтрации и следовательно к уменьшению размеров кристаллов, что не позволяет вести отмывку бутилацетатной пасты К-соли ФМП от примесей бутанолом на фильтре, увеличивается расход бутанола на промывку.

Форм, у л а изобретения

Способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина осаждением

растворенного в бутилацетатной среде феноксиметилпенициллина ацетатного калия в виде водного раствора с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса и получения крупнокристаллической структуры осадка, осаждение ведут путем загрузки бутилацетатного раст вора феноксиметилпенициллина в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислоту, воду и бути- лацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2- 5,5):(3,7-6,9):(6,0-10,0) соответственно, при

одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количестве 2,4-3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодействие ведут при соотношении объемов бутилацетатного раствора

феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной.среды (10,8-142,0):1,0 соответственно.

9172647910

Расчет количества воды в предварительно подготовленной реакционной массе

Изобретение касается химии леницил- линов, в частности способов получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, которую используют в качестве промежуточного продукта для синтеза полусинтетических /3-лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоты. Цель - упрощение процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка целевой К-соли. Для этого бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина вводят в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия уксусную кислоту, воду и бутилаце- тат в молярном соотношении 1,0:(1,2- 5,5):(3,7-6,9):(6,0-10,0) при одновременном введении водной щелочной соли калия в количестве 2,4-3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8-142,0):1 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем. Выход 93%, содержание основного вещества 1450-1460 Ед/мг. Эти условия обеспечивают крупнокристаллическую структуру вещества, что облегчает его отмывку от примесей, 1 табл., 1 ил.

t

л Ј0 30 w so во Q во 9а юо i/o /so tso /чо &о

w v т L я,в.1в«-™™

f 2 3 4 S в Г Ь 9 10 11 12 15 /