Способ получения замещенных в положении 7 производных амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/22 

где Ri-RS имеют указанные значения, или представляет собой а-(бензилоксикарбамоид)-фенилацетамидогруппу, подвергают нагреванию до 160° С в безводных условиях в присутствии, по крайней мере, 5 люлей вторичного или третичного алифатического, циклоалифатического, арО;матического или гетероциклического амина на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты, и кремнийгалоидного соединения общей формулы

YIX

(П1)

.Si Уг Х ,

где YJ-УЗ каждый обозначает галоид или алкил, содержапдий 1-4 атома углерода, фенил или фенилалкил, содержащий I-2 атома углерода в алкильной части, причем не более чем два YI-УЗ означают галоид;

X - галоид.

Продукты выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли. При необходимости снимают защитные группы и переводят А -соединения в А -соединения.

В качестве кремнийгалоидного соединения формулы III предпочтительно используют диметилди-, триметил-, дихлорметил-, диметил-, метилпропилди- и дифенилдихлорсилан.

Способ можно осуществлять в среде инертного органического растворителя, которыми являются ацетонитрил, хлорбензол, диметилформамид, диоксан, нитробензол, анизол, бензол, четыреххлористый углерод и в особенности цианистый бензил и галогеналканы, например 1,2-дихлорэтан, I-I-дихлорэтан, 1-бром-1хлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и хлороформ. Способ можно вести, используя азотсодержащее органическое основание (например, пиридин) в качестве реакционной среды. Хорощими сочетаниями органических оснований с растворителя.ми являются а-пиколин или 2,5диметилпиридин с бензилцианидом (цианистым бензилом) или с одним из указанных галогеналканов, например с 1,2-дихлорэтаном, 1-бром-1-хлорэтаном или хлороформом.

Способ можно осуществить при 50-160°, предпочтительно 70-100° С. Реакцию следует вести при температуре ниже 160° для доведения до миниму.ма образования продуктов разложения. Более низкая температура требует больщей продолжительности реакции, более высокая температура - меньшей поодолжительноети, например при 70, 80 и 90° продолжительность реакции составляет соответственно 70, 20-24и 10 час.

Для обеспечения хороших выходов произподных дезацетоксицефалоспорановой кислоты путем расширения кольца сульфоксида 6-замещенной аминопенициллановой кислоты требуется большой молярный избыток азотсодерл ащего органического основания, например порядка 10-70 молей основания на 1 моль загруженного сульфоксида.

Количество кремнийорганического соединения в реакционной смеси может составлять 0,5-I моль на 1 моль сульфоксида и вплоть до значительного молярного избытка. Предпочтительно загружают молярный избыток кремнийпроизводного и этот избыток составлять 3-15 молей на 1 моль сульфоксида. Количество, обеспечивающее лучшие результаты, колеблется в соответствии с взятым силиконовым производным и растворителе.м (при его использовании). При соответствующем подборе органического основания, кремнийпроизводного и растворителя можно получить выходы порядка 75% от теоретического,

т. е. получить производные 7-аминодезацегоксицефалоспорановой кислоты из исходного сульфоксида иенициллановой кислоты.

По окончании реакции расщирения кольца образовавшуюся реакционную смесь можно

обработать для выделения из нее производного 7 - а.минодезацетоксицефалоспорановой кислоты, например, экстракцией этиладетатом или хлороформом и/или кристаллизацией. Полученное 7-замещенное аминодезацетоксицефалоспорановое производное (например, общей формулы П) можно превратить в другое дезацетоксицефалоспорановое производное соответствующим изменением 7-аминозаместителя и/или заместителя в 4-ом положении.

Пример 1. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

В 280 мл ацетонитрила растворяют 20 г (0,057 моля) сульфоксида бензилпенициллина,

4 лгл (0,116 люля) диметилдихлорсилана и 112 мл (1,39 моля) пиридина и перемещивают в течение часа при комнатной температуре. Образуется смесь диметилхлорсилилового эфира бензилпенициллинсульфоксида и ди-(бензилпенициллинсульфокеид) - диметилсилилового эфира. Затем смесь нагревают в течение 75 час при 70°С. Реакционную смесь унаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 400 мл воды и 400 мл этилацетата, доводят рН до 1,5 при помощи соляной кислоты; снимают этилацетатный слой, пере.мешивают с водой и раствором едкого кали доводят рН до 8, водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения

рН водного раствора соляной кислотой до 3,3 экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой несколько раз экстрагируют водой для удаления непрореагировавшего бензилпенициллинсульфоксида (или сульфоксида бензилпенициллина). Из этилацетатного слоя получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоснорановой кислоты путем перемешивания с водой, доведния раствором едкого кали до рН 7, обработки водного слоя

активированным углем и удаления воды путем азеотропной отгонки с н-бутанолом. Соль выкрисгаллизовывается при упаривании (концентрировании) бутанольного раствора. Вес полученного продукта 4,15 г (0,11 моля). Пример 2. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Смесь 20 г (0,057 моля) бензилпенициллинсульфоксида, 43 мл (0,34 моля) триметилхлорсилана, 112 мл (1,39 моля) пиридина н 280 .ил ацетонитрила нагревают в течение 20 час при 85° С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 200 мл воды и 200 мл этилацетата и соляной кислотой доводят до рН 1,5. Спимают этил ацетатный слой, перемешивают с водой и раствором едкого кали доводят рН до 8, водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения соляной кислотой рН водного раствора до 3,3 экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой экстрагируют несколько раз водой для удаления непрореагировавшего бензилпенициллинсульфоксида. Из этил ацетатного слоя получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспора новой . кислоты путем перемешивания с водой, доведения раствором едкого кали рН до 7, обработки водного слоя активированным углем и удаления воды путем азеотропной отгонки с н-бутанолом. Она кристаллизуется при упаривании бутанольпого раствора. Получают 2,7 г (0,005 моля) продукта. В маточнике содержится еще некоторое количество конечного (целевого) продукта. Строение подтверждается ИК- и ПМРспектрами. Пример 3. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. В 35 мл хлорбензола растворяют 2,5 г (0,0075 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 1,7 моля (0,014 моля) диметилдихлорсилана и 24 мл (0,19 моля) диметиланилина. С:месь нагревают в течение 8 час при 58° С. Реакционную смесь упаривают нод вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 50 мл воды и 50 мл этилацетата и соляной кислоты доводят рН до 1,5. Снимают этилацетатный слой, перемешивают с водой и доводят раствором едкого кали до рП 8. Водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения соляной кислоты рП водного раствора до 3,3 экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой экстрагируют несколько раз водой для удаления непрореагировавшего сульфоксида бензилпенициллина. Из этилацетатного слоя получают калийную соль 7-феиилацета.мидодезацетоксицефалоснорановой кислоты путем перемешивания с водой, доведения рН раствором едкого кали до 7, обработки водного слоя активированным углем и азеотропной отгонки воды с н-бутаполом. Отфильтровывают калийную соль 7-фенил ацетамидодезацетоксицефалоспорановой кис лоты. Строение доказано ЯМР-спектром. Пример 4. Получение бензилового эфира 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорано вой кислоты. Раствор из 4,4 г (0,01 моля) бензилового фира бепзилпенициллинсульфоксида, 17 мл 0,21 моля) пиридина, 3 мл (0,025 моля) диетилдихлорсилана и 50 мл ацетонитрила наревают в течение 16 час на водяной бане при 0° С. Затем реакционную смесь упаривают концентрируют) под вакуумо.м. Остаток обабатывают этилацетатом. Образовавшийся аствор промывают 1н. соляной кислотой и одой и упаривают досуха. По данным тонкослойной хро,матографнн, статок состоит из исходного соединения и нолярного вещества. Его растворяют в хлороорме. Добавлением этилового эфира осажают исходное соединение и отфильтровыват. После дополнительного прпливапия этиового эфира выпадает другое соединение, коорое, по данным УФ- и ПМР-спектров, предтавляет собой бензиловый эфир 7-феннлацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. При м ер 5. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. А. Получение триметилсилилового эфнра сульфоксида б-фенилацетамидопенициллановой кислоты. В суспензию 2,5 г (7,15 ммоля) сульфоксида бензилненициллина в 30 мл сухого тетрахлор;метана быстро приливают раствор 1 Л1л (7,2 ммоля) триэтиламина в 10 мл четыреххлористого углерода. После 15-лшн перемешивапня медленно при комнатной температуре приливают раствор 1 мл (7,9 ммоля) триметил хлорсилана в 10 мл тетрахлорметана. Перемешивают еще 90 мин при комнатной температуре, носле чего реакционную смесь упаривают до объема около 20 мл и фильтруют. Осадок, содержащий гндрохлорид триэтиламина, трижды промывают сухим тетрахлорметаном. Определяют П.МР-спектр объединенр1ых фильтратов. При полно.м упаривании фильтрата получается триметилсилиловый эфир су.чьфокснда б-феннлацетамидопенициллановой кислоты в аморфном виде. Б. Получение :калиавой соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Смесь 1,22 г (0,0029 моля) триметнлсилилового эфира бензилпепнциллипсульфоксида, 6мл (0,075 моля) пиридина, 0,35 мл (0,0029 моля) ди.метил.хлорсилана в 15 мл ацетонитрила нагревают 16 час при 80° С. Затем реакционную смесь разбавляют 13 мл воды н 37 мл 2н. соляной кислоты, дове|ДЯ рП до 1,5. Далее иостунают как указано в примере 1 и получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспораповой кислоты; прпсутствие ее от.мечается биоавтограммой. При м е р 6. Получение калиевой соли 7- фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Смесь, состоящую из 2,5 г (0,0072 моля) бепзилпенициллинсульфоксида, 1,7 мл (0,014 моля) дИМетилдихлорсилана и 35 мл (0,43 моля) пиридина, нагревают в течение 7 час при

85°. Реакционную смесь упаривают затем под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 50 мл воды и 50 мл этилацетата и соляной (КИСЛОТЫ, доводят -рН до 1,5. Удаляют этилаЦетатный юлой и далее поступают, как описано в примерах 1 и 2. Получают 130 мг калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 7. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

20 г (0,057 моля) бензилпенициллинсульфоксида, 14 мл (0,116 моля) диметилхлорсилана и 140 мл (1,40 моля) а-пиколина растворяют в 280 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают в течение 24 час при 80°. О&разуется смесь диметилхлорсилилового эфира сульфоксида и дисульфоксиддиметилсилилового эфира. Реакционную смесь охлаждают до 0° и перемешивают с водным буферным раствором фосфата рН 7. Затем рН смеси доводят раствором едкого калия до 7,2. Отделяют водный слой, ПОД1КИСЛЯЮТ 4 н. соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют водой до рН 7,2. Воду от водного экстракта удаляют путем , азеотролной отгонки с н-бутанолом под вакуумом. Конечный объем оставшегося раствора около 200 мл оставляЕОт стоять до утра при 0° и получают 12,6 г калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорано вой кислоты. Продукт, по данным ЯМР-спектра, содержит 10-20 вес. % я-бутанола.

Пример 8. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспораноЕой кислоты.

Смесь 2,6 г (0,0072 моля) феноксиметилпенициллинсульфоксида, 1,75 мл (0,014 моля) диметилдихлорсилана и 17,2 мл (0,17 моля) а-пиколина растворяют в 35 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают в течение часа при комнатной температуре, образуется смесь диметилхлорсилилового эфира сульфоксида феноксиметилпенициллина и ди-(феноксиметилпенициллинсульфоксид) - диметилсилилового эфира. Смесь нагревают IB течение 16 час при 80°, охлаждают до 0° и перемешивают с водным буферным фосфатным раствором рН 7. Затем раствором едкого кали рП смеси доводят до 7,2.

Отделяют водный слой, подкисляют 4н. соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют водой при рН 7,2. Воду из водного экстракта удаляют путем азеотропной дистилляции под вакуумом с «-бутанолом. Конечный объем оставшегося раствора 25 мл. Оставляют до утра при 0°, выпадает калийная соль 7 - фено.ксиацетамидодезааетоксицефалоспоранозой кислоты.

Пример 9. Получение 7-(а-аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

А. Получение калиевой соли 7-(а-бензилоксикарбамоилфениладета.мидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

В Э5 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 2,6 г (0,0072 моля) сульфоксида 6-(сс-бензилоксикарбамоилфенилацетамидо) - пенициллановой кислоты, 1,75 мл (0,014 моля) диметилдихлорсилана и 17,2 мл (0,17 моля) а-пиколина и смесь нагревают 24 часа при 80° С. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом

досуха. Остаток растворяют в смеси 400 мл воды и 100 л этилацетата и раствором едкого кали доводят до рН 8. Отделяют водный слой, обрабатывают активированным углем и эистрагируют этилацетатом при рН 1,5. Этилацетатный слой перемешивают с водой при рН 7,2. Воду удаляют из водного экстракта путем азеотропной отгонки с я-бутанолом под вакуумом. Конечный объем составляет 10 мл. Его оставляют при 0° до утра. Выпадает 62 мг калийной соли 7-(а-бензилоксикарбамоилфенилацетамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Б. Получение 7-(а-аминофенилацетамидо)двзацетаксицефалоопорановой (Кислоты.

Суспензию 2 г 30%-ного палладия-карбоната бария (IB .качестве катализатора) в 25 мл водного фосфатного буфера (рН 7,5) перемешивают в атмосфере водорода. Через час

вносят суспензию 0,5 г калийной соли 7-(абензилоксикарбаздоилфенилацетамидо) - дезацетоксицефалоапорановой кислоты в 20 мл ацетона. Смесь перемешивают 4 часа в атмосфере водорода. Отфильтровывают от катализатора. При тонкослойной хроматографии фильтрата на силккагеле, лроявленного в системе бутилацетат (бутанол/уксусная кислота) метанол и вода - 16:3:8:1:5, на инокулированной Е. коли агаровой пластинке, обработанной пенициллиназой, обнаруживается одно биологически активное пятно, с точно таки,м же значением jRf, как у аутентичного образца 7-(а - аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислЬты.

Пример 10. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь из 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 35 мл 1,2-дихлорэтана,

1,75 мл (0,014 моля) диметилдихлорсилана и около 14 мл (0,174 моля) нижеуказанного основания нагревают 24 час при 80°. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой, подшелачивают раствором едкого кали до

рН 7,2, после чего органический слой экстрагируют буферным фосфатным раствором при рН 7,2.

Количество калийной 1соли 7-фенила:цетамидодезацетоксицефалоопоранавой кислоты

6 объединенных водных слоях определяют прямым микробиологическим анализом, используя Е. коли в качестве тест-микроорганизма. Оно дано в пересчете на количество исходного вещества и в зависимости от взятого основания.

У Основание

|2-Диметиламинопириди

сс-Пиколин

3-Метилизохинолин

2,5-Диметил.пИридин

Гексаметилентетрамин

Пример 11. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют опыт из примера 10, но берут 35 мл хлороформа, 5,8 мл (0,0458 моля) трим тилхлорсилана и 15,6 мл N-метиланилина. Выход калийной соли 7-фепилацетамидодезанетоксицефалоспорановой кислоты достигает

люл. %.

о

Пример 12. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида бензил1пени1циллина, 2,5 мл (0,035 моля) пиридина, 4,4 мл (0,035 моля) триметилхлорсилана и 40 мл бензилцианида нагревают 24 часа при 80° С. Выход .калийной соли У-фенилацетамидодезацето.ксицефалаопорановой -кислоты, установленный микробиологическим анализом, достигает 10%.

Пример 13. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 1,05 г (3 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 14 мл ацетонитрила, 6 мл (0,074 моля) пиридина и 0,5 г (2,8 моля) дихлорметилдиметилхлорсилана перемешивают 16 час при 80° С. Смесь -выливают в холодную смесь 75 мл 1М раствора соляной кислоты и 25 мл этилацетата. Отделяют этилацетатный слой и водный слой экстрагируют дважды 25 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные слои промывают 25 мл воды.

Калиевую соль 7-фенилац.етамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты получают из этил ацетатного раствора перемешиванием с водой и доведением раствором едкого кали до рН 7, обработкой водного слоя активированным углем и удалением воды азеотропной отгонкой с н-бутаполом. Калийная соль выкристаллизовывается после упарки. Выход 130 мг (0,35 ммоля).

Пример 14. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют описанный в примере 13 эксперимент с 0,5 г (3,1 ммоля) метилпропилхлорсилана вместо дихлорметилдиметилхлорсилана. Выход калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты 140 Л1г (0,38 ммоля).

Пример 15. Получение калиевой соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют описанный в примере 13 эксперимент с 0,6 мл (2,9 ммоля) дифенилди10

хлорс:;лана вместо дихлорметилдиметилхлорсилака. Получают калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты 120 мг (0,32 ммоля).

П р и .i е р :6. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 90 г (0,257 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 210 мл (1,бб моля) триме0 тилхлорсилана, 900 мл (9 молей) а-пиколина и 900 мл хлороформа нагревают 20 час при 83°. Реакционную смесь охлаждают и перемешивают с водой. Смесь подш,елачивают раствором едкого кали до рН 7,5. Количество полученной калийной соли фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты достигает 55 мол. %. Определение проводят микробиологическим путем, используя в качестве тест-микроорганизма Е. коли. Отделяют водный слой, подкисляют 4 н. соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат замещают н. пропанолом (925 мл) и пропанольный распвор охлаждают до 0°. При добавлении 3,5 мл воды и ° 100 мл, 1,25 М раствора калийной соли 2-этилкапроновой кислоты в бутилацетате получают осадок калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Выход 57 г (0,15 моля), он состоит из 78% калийной соли Д -7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты и около 12% калийной соли Д2-7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. В маточнике

с содержится дополнительное количество производных дезацетоксицефалоспорановой кислоты. После выделения соединения А, Дможно перевести в Д известными способами. При м е р 17. Получение калийной соли

7 - феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Б 13 мл хлороформа . растворяют 1,3 г (0,036 моля) сульфоксида феноксиметилпенициллина, 1,4 мл (0,011 моля) диметилдихлорсилана н 3 мл (0,13 моля) а-пиколина н смесь нагревают 24 часа при 80°. Реакционную смесь охлаждают и смешивают с водным буферным фосфатным раствором рН 7. Затем раствором едкого кали подщелачивают до рН 7,2. Отделяют водный слой, подкисляют раствором соляной кислоты до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Его вытесняют 16 мл ге-пропанола. В охлажденный раствор приливают 4 мл 1,25 М раствора-2-этилкап5 роната калия в бутилацетате. Оставляют до утра при 0°, выпадает 0,62 г (0,0016 моля) калийной соли 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Строение подтверждается данными ИК- и ПМР-спек0 тров.

Пример 18. Получение калийной соли 7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида

5 бензилпенициллина, 35 мл растворителя из приведенных ниже, 14 мл (0,172 моля) пиридина и 1,75 мл (0,014 люля) диметилдихлорсилана нагревают 8 час при 80°. После этого реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой. Подщелачивают раствором едкого кали до рН 7,2, после чего органический слой экстрагируют буферным фосфатным рН 7,2. Количество калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты в объединенных водных слоях определяют микробиологически, используя в качестве тест-микроорганизма Е. коли. Ниже это количество приведено в пересчете на исходное вещество и в соответствии с использованным растворителем. РастворительВыход, % 1,2-Дихлорэтан20-22 Бепзилцианид20-22 Диметилформамид16 Ацетонитрил, диоксан, нитробензол13-16 Пиридин, анизол, бензол 13-16 Пример 19. Получение 7-(2-этоксинафтамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Смесь 2,6 г сульфоксида 2-этоксинафтилпенициллина, 20 мл хлороформа, 20 мл (200 ммоля} а-николина и 4,8 мл (36 ммолей) триметилхлорсилана нагревают в течение 16 час при температуре кипения (с обратным холодильником). Затем реакционную смесь выливают в холодную (охлажденную) смесь из 50 мл воды и 30 мл хлороформа, подкисляют соляной кислотой (разбавленной) до рН 1,5. Водный слой экстрагируют 60 мл хлороформа, объединенные хлороформные экстракты промывают водой и упаривают досуха. Остаток (1,4 г) анализируют ЯМР-спектрометрией, используя в качестве внутреннего стандарта 2,6-дихлорацетофенон. Он содержит 21 % непрореагировавщего сульфоксида, 45% целевого 7-(2-этоксинафтамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты и 8% соответствующего Д -производного. Пример 20. Получение 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Смесь 5,2 г (10 млюлей) сахаримида бензилпенипиллина-сульфоксида 40 мл хлороформа, 10 мл (102 ммоля) а-пиколина и 1,1 мл (10 ммолей) диметилдихлорсилана нагревают в течение 16 час при 80°, после чего приливают 60 мл хлороформа и 100 мл воды. Разбавленной соляной .кислотой доводят рН до 1,5, отделяют органический слой, промывают водой и унаривают досуха. Полученный остаток обрабатывают 60 мл тетрагидрофурана, после чего приливают раствор 4 г бикарбоната натрия в 60 мл воды с целью отщепления сахаримидной группы. После 2-час перемещивания смеси в атмосфере азота приливают 100 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют. Оставшийся раствор доводят до рН 7 и промывают этилацетато,м. Присутствие (содержание) 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты в растворе определяют при помощи биоавтограммы. Используемый в качестве исходного сахаримид сульфоксида бензилпенициллина получают следующим образом. Растворяют 17,6 г (50 ммолей) сульфоксида бензилпенициллина в 750 мл дихлорметана и 5 г (50 ммолей) триэтиламина. Раствор охлаждают до 3° и вносят 10,1 г (50 ммолей) у-сахаринхлорида. Смесь перемешивают 30 мин, оставляют до утра в холодильнике, после чего раствор дважды промывают 350 мл холодной воды, 500 мл фосфатного буфера рН 7, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40° досуха. По данным ЯМР-анализа, остаток представляет собой сахаримид сульфоксида бензилпенициллина с выходом 33,7 г. Пример 21. Получение 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты (феноксиметилдезацетоксицефалоспорамина). Смесь 36,6 г (0,1 моля) феноксиметилпепициллинсульфоксида, 360 мл (3,6 моля) а-пиколина и 81 мл (0,64 моля) триметил.хлорсилана в 360 мл хлороформа перемешивают в течение часа нри комнатной температуре. Образуется триметилсилиловый эфир феноксиметилпенициллинсульфоксида. Смесь нагревают в течение 24 час при 80°, выливают в воду и подщелачивают раствором едкого натра до рН 7,9. Водный слой промывают 500 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем и после фильтрации в присутствии 250 мл этилацетата доводят рП до 1,5. Водный слой экстрагируют (один раз) 250 мл этилацетата, этилацетатпый слой промывают 500 мл воды и упаривают досуха. Остаток растирают с этилацетатом и нолучают 8,31 г (25% от теоретического) феноксиметилдезацетоксицефалоспорина. Предмет изобретения 1. Способ получения замещенных в положении 7 производных амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы /Ч N-CH-CH СН г с-N Ь-сн,, в которой N- представляет собой

13

фенилацетамидо-, ее - амшюфени.ищстг.мидоили 2-этокси1-1афтамидогру:1пу, илн R; и R2 совместно со связанным с нимн атомом азота представляют сукцинимидо, фталнмидо, эксазолидинил или имидазолинилгруппу;

Кз - группа - ORs, где R - водород, ион щелочного или щелочноземельного металла, или низщий алкил, бензил или бензгидрил, или RS - сахаримидогруппа.

путем внутрилюлекулярной перегруппировки сульфоксида пенициллина при температуре до 160° с последующим выделением продуктов известными способами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продуктов, сульфоксид не1ииилли1 а общей формулы

О

/Ч

СН С.„

(11)

I I

NCHCOR.,

в которой Ri-Rj имеют указанные значения,

R илиN- представляет а-(бепзилоксиR/

14

карбамоил) - фенилацетамидогруппу,

подвергают перегруппировке в безводных условиях в присутствии по крайней мере 5 молей вторичного или третичного алифатического, циклоалифатического, ароматического или гетероциклического амина на 1 моль производного сульфоксида пенициллановой кислоты и кремпийгалоидного соединения общей фор:мулы.

Л

v/

(П1)

X ,

в которой YI-Yg каждый представляет галоид или алкил, содержащий 1-4 углеродных атома, фенил или фенилалкил, содержащий углеродных атома в алкиле, причем не более чем два из YI-YS означают галоид, а X - атом галоида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кремнийгалоидного соединения используют диметилди-, триметил-, дихлорметилдиметил-, метилнропилди- и дифенилдихлорсилап.