СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА Российский патент 2005 года по МПК C07D499/16 

Настоящее изобретение относится к микробиологической промышленности, в частности к способу получения натриевой соли бензилпенициллина, обладающего антимикробным, противовоспалительным действиями и относящегося к группе β-лактамов.

Бензилпенициллин является веществом, продуцируемым различными видами плесневого гриба пенициллиума Penicillium chrysogenum и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 2000).

Известен способ биосинтеза бензилпенициллина путем ферментации продуцента Penicillium chrysogenum в аэробных условиях в питательной среде с введением по ходу ферментации предшественника антибиотика (пат. РФ 1517361). В качестве предшественника используют гидролизат цианистого бензила, являющегося промежуточным продуктом синтеза фенилуксусной кислоты.

В отечественной промышленности натриевую соль бензилпенициллина получают путем биосинтеза в процессе ферментации с применением продуцента Penicillium chrysogenum, фильтрации культуральной жидкости, очистки нативного раствора термической и химической коагуляцией, экстракции бензилпенициллина бутилацетатом из нативного раствора, осветления углем экстракта, реэкстракции раствором едкого натра. Из полученного водного концентрата натриевая соль выделяется путем вакуум-упарки с бутанолом, последующей кристаллизации в бутаноле, центрифугирования и сушки.

Известны способы выделения β-лактамных антибиотиков в форме кислот или их солей (К, Na и др), заключающиеся в экстракции антибиотика из водного раствора органическими растворителями (этилацетатом, бутилацетатом, хлористым метиленом и др.) с последующим осаждением целевого продукта из экстракта действием ацетата К (Na), поташа или этилгексаноата Na (К). Полученную соль используют или самостоятельно или переводят в кислоту (пат. РФ №2059640).

Известен способ получения соли щелочноземельного металла взаимодействием бензилпенициллина с ацетатом калия путем введения бутилацетатного раствора бензилпенициллина в раствор ацетата калия с получением раствора калиевой соли бензилпенициллина. Процесс ведут с использованием насыщенного водного раствора ацетата калия в смеси с бутилацетатом и уксусной кислотой (пат. РФ 1512094).

Основными недостатками указанных способов являются сложность и многостадийность технологического процесса и использование большого количества органических растворителей.

При производстве калиевой соли бензилпенициллина в качестве растворителей применяются бутанол, бутилацетат и вода. В ходе технологического процесса происходит смешение растворителей и загрязнение их биологическими примесями. Это приводит к невозможности повторного использования бутанола и бутилацетата без регенерации, необходимости очистки сточных вод.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому способу является способ получения натриевой соли бензилпенициллина взаимодействием бензилпенициллина путем пропускания водного раствора калиевой соли бензилпенициллина через сульфокатионит, выделения готового продукта (авт свид. СССР №178048).

Недостатками данного способа являются низкое качество получаемой соли натрия бензилпенициллина и необходимость пропускания К-соли БП через батарею из пяти последовательно соединенных ионообменных колонок.

Цель заявляемого способа - устранение перечисленных выше недостатков способа, упрощение технологического процесса при одновременном получении соли натрия бензилпенициллина высокого качества.

Поставленная цель достигается использованием способа получения натриевой соли бензилпенициллина взаимодействием бензилпенициллина путем пропускания водного раствора калиевой соли бензилпенициллина через сульфокатионит, выделения готового продукта. При этом используют сульфокатионит типа КУ-2-8 в Na⁺-форме, через который пропускают 31-38%-ный раствор калиевой соли бензилпенициллина при 8-10°С со скоростью 2-3 объема раствора на 1 объем смолы/час.

В отличии от действующих технологий предлагаемая схема исключает попадание в препарат сопутствующих пенициллину продуктов биосинтеза и его распада, получаемых при переводе антибиотика из одной формы в другую и термического воздействия. Достигаемый выход Na-соли бензилпенициллина от К-соли составляет 80-82% против 67% от нативного раствора по применяемой технологии. Качество получаемой субстанции Na-соли бензилпенициллина соответствует требованиям ВР, ЕР-2001 и ФСП 42-00882804-02 по всем показателям. Способ позволяет исключить применение в большом количестве растворителя бутилацетата для экстракции, экстракционного оборудования, активированного угля и не требует воспроизведения длительного технологического процесса (биосинтез, химочистка, бутилацетатная экстракция), гарантирует качество препарата по всем показателям.

Приведенные примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Получение калиевой соли бензилпенициллина (К-соль БП). В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 10 мл бутилацетата, 0,1 мл (0,103 г 100%-ной) ледяной уксусной кислоты, 1.05 мл (1,03 г 100%-ного ацетата калия, 0,0105М) насыщенного водного раствора ацетата калия и 30,9 мл бутилацетатного экстракта (БАЭ) бензилпенициллина (0,412 100%-ного, 0,0011 М БАЭ) при 35-40°С. После перемешивания реакционной массы 5-10 мин образуется суспензия крупнокристаллической К-соли БП. Отделяют осадок К-соли от маточного раствора фильтрованием и промывают на фильтре 50 мл бутанола. После сушки под вакуумом получают 6,52 г К-соли БП.

Пример 2. Приготовление Na-соли бензилпенициллина.

Из К-соли БП примера 1 готовят 31-38%-ный водный раствор К-соли БП с содержанием активного вещества 600-500 тыс.ед/мл. Через стеклянную колонку, содержащую сульфокатионит Ку-2-8 в Na⁺-форме, пропускают раствор К-соли БП при температуре 8-10°С со скоростью 2-3 объема на один объем смолы/час. В результате обмена иона Na⁺ (в катионите) на ион К⁺ (из раствора) получают концентрат натриевой соли БП с активностью 500-400 тыс. ед/мл. Выход по ионному обмену - 97-99%. Концентрат Na-соли БП фильтруют, упаривают под вакуумом (20 мм рт.ст.) в присутствии 3-5 объемов бутанола к объему концентрата, кристаллизуют, промывают безводным бутанолом, сушат.

Пример 3. Приготовление Na-соли бензилпенициллина.

Из К-соли БП примера 1 готовят 31-38%-ный водный раствор К-соли БП с содержанием активного вещества 600-500 тыс. ед/мл. Через стеклянную колонку, содержащую карбоксильный катионит типа КБ-4П-2 в натриевой форме пропускают раствор К-соли БП при температуре 8-10°С со скоростью 2 объема на один объем смолы/час. В результате обмена иона Na⁺ (в катионите) на ион К⁺ (из раствора) получают концентрат натриевой соли БП с активностью 315 тыс. ед/мл. Выход по ионному обмену -77-79%.

Как видно из приведенного примера 3, упрощение технологического процесса достигается за счет сокращения циклов (с 5 в прототипе до 1) на пропускания через катионит К-соли БП для получения высокой активности натриевой соли БП (активность натриевой соли БП 315 тыс. ед/мл). Кроме того, необходимо чаще промывать катионит типа КБ-4П-2 от биологических примесей. Качество получаемой субстанции Na-соли бензилпенициллина соответствует требованиям ВР, ЕР-2001 и ФСП 42-00882804-02 по всем показателям.

Настоящее изобретение относится к микробиологической промышленности, в частности к способу получения натриевой соли бензилпенициллина, обладающей антимикробным, противовоспалительным действиями и относящейся к группе β-лактамов. Способ включает пропускание 31-38%-ного водного раствора калиевой соли бензилпенициллина при 8-10°С через сульфокатионит КУ-2-8 в Na⁺-форме со скоростью 2-3 объема раствора на 1 объем смолы/час и выделение готового продукта. Технический результат - упрощение технологического процесса при одновременном получении соли натрия бензилпенициллина высокого качества.

Способ получения натриевой соли бензилпенициллина путем пропускания водного раствора калиевой соли бензилпенициллина через сульфокатионит и выделения готового продукта, отличающийся тем, что используют сульфокатионит КУ-2-8 в Na⁺-форме через который пропускают 31-38%-ный раствор калиевой соли бензилпенициллина при 8-10°С со скоростью 2-3 объема раствора на 1 объем смолы в час.