Способ получения хиноновых производных Советский патент 1993 года по МПК C07C50/28 C07C50/02 C07C66/00 C07C69/95 

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, проявляющих более высокую биологическую активность против широкого круга заболеваний, обладающих низкой токсичностью.

Способ поясняется примерами.

П р и м е р 1 (соединение 1), D-камфоро- 10-сульфокислоту (0,| г) вводят в толу- ольныйраствор ; (50 мл), 2,3,5-триметил гидрохинона (3,1 г, 0,02 моль) и этил-6-ацетокси-б-(2-тиенил)гё| санрата 5,6 г, 0,02 моль), смесь нагревают при ;60°С в течение 6,5ч при одновременном перемё- шивании. После охлаждения в реакционный раствор вводят этанол (100 мл) и 10%-йый водный рартвор трихлорида Железа, после его смесь перемешивают втечение 10 мин,; Продукт реакций экртр йруиэт прЬсть)Л1 изопропиловым эфиром, органический Ьлрй промывают водой, в ысущ ива ют (над сульфаом магния) и концентрируют при пднижен ном давлении. Остаточный продукт подвергают хроматЬграфичёскЬму разделе-; нию в колонке с силйкагелетм при эдюйроеа- нйи смесью изопропилового простого эфира с гексаноМ (1:1), в результате получа;- ют 3Tnfl-6-(3,5,6-TpHMeTHn-1,4-6eH3 pxHHQHV 2-ил)-6-(2-тйенйл)гексаноат (5,6- т, 76%); Типичные физические свойства и спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процеду-; ру, описанную в данном примере; получают оединения 2-8. . - ;; ; ., V.:... :y.,;

Приме р 2 (соединение Si). 2.3.5-трйме- йлгидрохинон (3,1 г, 0,02 моль) и 8-ацетрк- сй-8-фенилоктановую кислоту (6 г, 0,021 моль) вводят в толуол (80 мл), в реакционную смесь вводят по каплям трифтрридэтилэтёт рат (0,3 мл) при комнатной температуре с олновременным перемешиванием. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение четырёх дней, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточный продукт отгонки растворяютв тетрагридрофуране (50 мл), в раствор 9ВОДЯТ 10%-ный водный раствор трихлорида железа С целью окисления хино- нового производного. Продукт реакции двукратно экстрагируют этилацётатбм; ор- ганический слой промывают водой, высушивают И концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, хиноно- вое производное перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира, в результате чего получают 8-фенил-8(3.5,6-трй- метил-1,4-бензохинон-2-ил)октановую кислоту (5,8 г, 78%). Типичные свойства и

данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру, описанную в данном примере, получают соединения 10-19, 48 и 49. ч

5П р и м е р 3 (срединение 20). D-камфо- ро-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуоль- ный раствор (50 м.л) 2-метил-1,4-нафтогидрохйнона (3,6 г, 0,02 моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил)гексановой кислоты (5,6 г, 0.021 моль), смесь нагревают при 60РС в течение 18ч при одноврёмеННОМ перемешивании. После лажД ения растворитель отгоняют при пони- :; жён ном давлений и затем в Достаточный

5 продукт вводят Тетра гидрофура н (2.0 мл). В

раствор вводят 10%-ный водный раствор

трихлорида железа, после чего его переме шивают в Течение 10 мин и продукт реакции

:; экстрагируют этилацетатдм. Органический

0 слой промывают водой, высушивают и крн- центрйрук т при пониженном давлений. 6с- та точны и п рЬд у кт кон центрирования подвергают хроматографическому разделе ниьо в колонке с силикагелем. где элюирова5 ние осуществляют простым мзопропиловым эфиром, в результате чего получают 6-(3-ме- тилН,4-нафтохйнрн-2-ил)-6-(4-мёТрксйфен- ил)гексанову1О кислоту (3,5 г, 45%)..Этотпрр- дукт подвергают перекристаллизации из

0. простого и.зопр опилового эфира/Типичные йвОйстваи спектр ЯМР этого продукта пред- ставлены в таб л. 1 и 2, Осуществляя процесс

; согласно данному примеру, получают сое : :;дине.ние;.21,:;::: :;:;-;;. ;:-: :-.ч.. ./ ::.:..:; .:...

5 :; ;; П р и мер 4 (соединение 22). D-камфо- рр-10-еульфЬкйслоту(0,1,г) вводят втрлуольг

/. ный.; №; раствор ;;: (60мл) 2,3,5-трйметилгидрохинбна (3,1 г, 0,02 Моль), 6-окси-6-(4-метоксйфенил)гексанов6й

0 кйслЬты (5,0 г, 0,021 моль), и смесь нагревают при 7Q°G в течение 20 ч с одновременным перёмёщйвэнием. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и вводят тетрагидррфуран (50 мл) с целью рас5 творения Ьстатрчногб продукта выпаривания, прсле чего вводят дополнительно 10%-ный водный раствор трихлорида железа и перемешивание прддолжают в течение 10 мин при комнатной температуре. Про0 дукт реакций экстрагируют этйлацёТаТом, . органический слой промывают водой, высушивают и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматогра5 фйчёскому разделению в колонке с силикагелем, элюирование осуществляют простым изопропиловым эфиром, в результате чего получают 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон- 2-ил)-6-(4-метоксифенил)гексановую кислоту (5,1 г, 76%). Типичные физические

свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру, получают соединения 23-24 и 60.

П р и м е р 5 (соединение 35). Хлористый алюминий (1,4 г, 0,01 моль) вводят в 1,2-дих- лорэтановый (20 мл) раствор 2,3,5-триметил- гидрохинона (1,5 г, 0,01 моль), смесь нагревают при 80°С. В смешанный раствор в течение 2 ч вводят по каплям 1,2-дихлорэ- тановый раствор (Ю мл) 4-фенилбутиролак- тона (1,6 г, 0,01 моль), реакция протекает при тех же условиях в течение еще 18ч. После охлаждения в реакционный раствор вводят 2 н. соляную кислоту (40 мл), после чего осуществляют перемешивание в течение 10 мин, продукт реакции экстрагируют простым изопропиловым эфиром. Органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают и остаточный продукт выла- ривания растворяют в тетрагидрофуране (30 мл). В данный раствор вводят 10%-ный водный раствор (5 мл) трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, продукт реакции экстрагируют двухкратно этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем, при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получают 4-(3,5,6-триметил-1,4-5ензохи- нон-2-ил)-4-фенилмасляную кислоту (1,2 г, 38%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединения 36-38;

П р и м е р 6 (соединение 40). Бортриф- ториддиэтилэтерат (0,25 мл) вводится по каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-ди- метокси-б-метил-1,4-гидрохинона (5,5 г, 0,03 моль) и 5-фенил-5-валеролактона (5,3 г, 0,03 моль) при комнатной температуре, реакционный раствор перемешивают при 50°С в течение 20 ч. и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяют в тетрагид- рофуране (20 мл), в раствор вводят 10%-ый водный раствор (10 мл) трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание в течение 1.0 мин. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом, органический слой про- мывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Остатбчный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в хроматограф ической колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получают 5- (5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензохинон-2- ил)-5-фенил-масляную кислоту (6,5 г, 57%). Этот продукт перекристаллизовывают из изопропи/тового простого эфира - этилаце- тата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 1 и 2, Осуществляя процедуру согласно данному примеру, получают соединение 39.

Пример (соединение 41). Бортриф- ториддиэтиловый простой эфир (0,5 мл) вводят в толуольный раствор (100 мл) 2-метил-1,4-гидронафтохинона (3.5 г, 20 ммоль) и 1,6-диацетоксигёксилбензола (6 г, 21 ммоль), смесь перемешивают при 60°С в течение 20 ч. После отгонки растворителя остаточный продукт растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и в раствор вводят 10%- ный водный раствор трихлорида железа. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем, осуществляют элюирование смесью простой изопропило- вый эфир- этилацетат в соотношении 1:1, в результате чего получают 6-ацетокси-1-(3- метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-1-фенил гексан (3 г) 38%. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединение 42.

ПримерЗ (соединение 43). 7-(2,5-ди- метоксй-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгеп танол (1,85 г, 5,0 ммоль) растворяют в смешанном растворе ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл), в этот раствор вводят по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор- нитратаммония церия (8,22 г, 5x3 ммоль) в 50%-ном водном растворе ацетонитрила (16 мл). После дополнительного перемешивания в течение 20 мин при охлаждении льдом ацетонитрил от гоняют при пониженном давлении и в остаточный продукт отгонки вводят простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой изопропилового эфира отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивает (сульфатом магния) и выпаривают. Остаточный раствор от выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получают 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилпентанол ( г, 90%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно этому примеру получа - ют соединения 9, 10, 35, 36, 43-53 и 64-67.

П р и м е р 9 (соединение 54). Используемая в качестве растворителя смесь ацето- нитрила (12 мл) и воды (6 мл) вводят в 2,01 г (5 ммоль) 7-{2,3,4 5-тетраметокси-6-метил- фенил)-7-фенилгептанола и 2,51 г (5x3 ммоль) 2,6-пиридинокарбоновой кислоты, в эту смесь вводят по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор 8,22 г (5x3 ммоль) нитратаммонйя це- рияв50%-номводномацетонитриле(16мл). После перемешивания еще дополнительно в течение 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывают и ацетонитрил отгоняют при пониженном давлении. В остаточный продукт вводят простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпари- вают. Остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с Силикагелем при элюирова- нии смесью изопропиловый простой эфир - этилацетат, в результате получают 1,56 г (84%) 7-(5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензо- хинон-2-ил)-7-фенилгептанол. Физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединение 55.

ПримерЮ (соединение 66). Толуол (15 мл) вводят в 0,76 (5 ммоль) 2,5,6-триме- тилгидрохинона и 1,28 г (5 ммоль) 7-(4-хлор- фенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревают при 60°С и перемешивают. В смесь вводят 0,19 мл (5x0,3 ммоль) бортриф- тордиэтилэтератэ, после чего осуществляют перемешивание при 60°С в течение 15 ч. После прекращения реакции отгоняют большое количество толуола и остаточный продукт отгонки растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). В раствор вводят водный раствор (10 мл) трихлорида железа (2,7 г, 20 ммоль), после чего осуществляют переме- шивание при комнатной температуре в течение 20 мин.

Тетрагидрофуран отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят этилацетат с целью экстракции продукта реакции. Орга- нический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и высушивают (сульфатом магния). Этилаце- татный раствор подвергают хроматографическому разделению в короткой колонке с

силикагелём (10 г), элюирование осуществляют этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, извлекают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый простой эфир и в результате получают 1,52 г (78%) 7-(4-хлорфенил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бен - зохинон-2-ил)гептановой кислоты.

П р и м е р 11 (соединение 74). Триме - тилгидрохинон (1,5 г, 10 ммоль) и 5-{1-окси- этил)-2-тиенилуксусная кислота (2,5 г, 8,5 ммоль) вводят в 50 мл толуола, в смесь вводят D-камфорсульфокислота (0,2 г), после чего осуществляют нагревание при 50°С в течение 5 ч с одновременным перемешиванием. После охлаждения реакционный рас- твор концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентри- рованйя растворяют в тетрагидрофуране. В раствор вводят водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируют простым изопропиловым эфиром, органический слой промывают водой и выпаривают при пониженном давлении.

Сы рой п родукт очищают в хроматогра- фической колонке с силикагелёмi при элюй- ровании смесью J PE - гекеан в С(отношении 1:1, в результате получают этйл-5-{1-(3,5,6- триметил-4-бензохинон-2-ил)этил -2-тиени- лацетат (2,4 г, 72%) IPE - простой изопропиловый эфир. В результате гидролиза этого соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получается (3.5,6 триме- тил-1,4-бензохинон-2-ил)эТил -2-тиенйлукс усная кислота (2,1 г, 90%)..

д 6,69 (2Н.М.), 4,61 (1Н.М.), 3,73 (2Н,с.), 1,98 (9Н,с.), 1,61 (ЗН,д., 7 Гц).

П р и м е р 12 (соединение 75). В 100 мл толуола вводят 2,2 г (2 ммоль) триметйлгид- рохинона и 3 г (1,5 ммоль) этил-4-(1ч Ксиэ- тил)фенилацетата, после этого вводят 0;2 г D-камфороСульфокиСлоты, реакционный раствор перемешивают в течение 18 ч с нагреванием при 60°С, охлаждают и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривания растворяют в тетрагидрофуране, в раствор вводят водный раствор трихлорида железа, в результате чего происходит окисление. В реакционный раствор вводят простой изопропиловый эфир(1РЕ), смешанный раствор промывают водой, высушивают и затем выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают в хроматографиче- ской колонке с силикагелём с использованием для элюирования раствора IPE, в результате получакгг этил-4-{ 1 -(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил фенилэцетат. После гидролиза этого соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получают (3,5,б-триметил-1,4-бензохи- нон-2-ил)этил фенилуксусная кислота (1 г, выход 31%). Данное соединение перекри- сталлизовывают из ТРЕ и получают конечный продукт с температурой плавления 142-143°С.

д 8,70 (1Н, СООН), 7,19 (4Н,с.), 4,52 (1Н,м.),3,58(2Н,с.), 1,98(9Н,с.), 1,57(2Н,д„7 /Гц).

П р им е р 13 (соединение 76). В 80 мл толуола вводят триметилгидрохинон (1,5 г, 10 ммоль) и 4,4-диметоксибензогидрол (2,4 г, 10 ммоль) ив эту реакционную смесь вводят D-камфоросульфокислоту (0,1 г), после чего осуществляют нагревание при 60°С в течение 6ч с одновременным перемешиванием, После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концёнтрй- рования растворяют в тетрагидрофуране, в раствор вводят вОдный раствор трихлорида железа, после чего осуществляют переме- шивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируют простым йзопрЬпилрвым эфиром, органический слой промывают водой, высушивают и затем выпаривают при пони- женнрм давлении, Сырой продукт очищают путем хроматбграфического разделения в колонке с силикагелью при элюировании РЕ: гексаном в соотношении 1:2, в результате получают бис(4-метоксифенил)- 3.5,б-тгрйметил-1,4-бензохинолилметан (2,9

г,,81%). .- :.:-.;:;..:- :-i

д7(04 (4Н,д., 8 Гц), 6,77 (4Н,д., 8 Гц), 5,83 (1Н ,С.). 3.76 (6Н,с.), 1,98 (6Н ,с;.), 1,82 (ЗН,с.).

П р и м е р 14 (соединение 77). В 100 мл толуола вводят триметилгидрохинон (4,4 г, 4 ммоль) и бензальхлорйд (2,3 г, 1,4 ммоль), после ввода бортрифторйддиэтилэтерата (0,5 мл) реакционный раствор нагревают при 50 С в течение 18 ч с одновременным перемешиванием, охлаждают и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривания растворяют в тетрагидрофуране, в раствор вводятся водный раствор трихлорида железа, после чего осу- ществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, В реакционный раствор вводят изопропиловый простой эфир (IPE), органический слой промывают водой, высушивают и выпарива- ют при пониженном давлении, Сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем при элюировании

IPE, в результате получают фенил-бис-3,5,6- триметил-1,4-бензохинонилметан (4 г, выход 74%).

б 7,17 (5Н,м.), 3,71 (1Н,с.), 2,0 (12Н,с.), 1,78 (6Н,с)

При мер-15 (соединение 78). Охлажденный раствор нитратаммония церия (1,37 г, 25 ммоль) в 50%-ном водном ацетонитри- ле (20 мл) вводят по каплям в раствор 7-(2,5- диметркси-3,4,6-триметилфенил)окстанов ой кислоты (2 г, 6,2 ммоль) в 30%-ном водном ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 20 мин и экстрагируется IPE, Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем при элюировании tPE, в результате получают 7-(3,4,6-триметил-2,5-бензохинон- 2-ил)октановая кислота (1,6 г, 72%).

д 2,92 (1Н,м,), 2,30 (ЗН,т„ 6 Гц), 2,02 (ЗН.с.), 1,99 (6Н.С,), 1,59(6Н,м,), 1,21 (ЗН.д., 7

г.ц);:.;-;:;;.;: ...:;;-;: {

Пример 16 (соединение 95). 1,2-дих- лорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5,0 ммоль) триметилгидрохинона и 1,45 г (5,0 ммоль) 7-(3-трифторметилфенил)-7-оксигептановой кислотьк смесь нагревают до 80°С с одновременным перемешиванием и смешивают с Q.19 мл (5,0x0,3 ммоль) бортрифторидэти- лэтерата, после чего осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 80°Ct Затем реакционный раствор охлаждают при отстаивании при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют и остаточный продукт растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). В данный раствор вводят раствор 2,7 г (10 ммоль) трихлорида железа вводе(Юмл), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетрагидрофуран отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят этилацетат с целью экстракции. Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования перекристэллизовыва- ют из смеси изопропиловый простой эфир - гексан, в результате чего получают 0,5 г (24%)7-(3-трифторметилфенил)-7-(3,5,6-три- метил-1,4-бензохинон-2-ил)-гептановой кислоты.

П р и м е р 17 (соединение 100). 1,2-дих- лррэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5 ммоль) триметилгидрохинона и 1,5.1 г (5 ммоль) ме- тил-7-окси-7-{4-0 -имидазолил)фенил гепта- ноатэ, после чего смесь нагревают при 80°С с перемешиванием. 1,42 мл (5,0x2,3 ммоль) бортрифторидэтилэтерата вводят по каплям в данную смесь, после чего осуществляют перемешивание этой смеси при 80°С в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор вводят метанол (15 мл) и осуществляют дополнительное пермешивание при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре растворитель отгоняют и остаточный продукт отгонки растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). В раствор вводят 2,7т (10 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетра- гидрофуран отгоняют, в остаточный продукт отгонки вводят хлороформ с целью экстракции. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем промывают водным раствором хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания подвергают разделению в хроматографической колонке с сили- кагелем при элюировании зтилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 1,7 г (78%) метил-7-{4-(1-имидазол л)фе- (3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) гептаноата.

Пример 18 (соединение 106). В уксусной кислоте (35 мл) растворяют 3,5 г (8,06 ммоль) метил-6- 4-(1-имидазолил)бен- (3.5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) гексаноата, в раствор вводят концентрированную соляную кислоту (16,1 мл), после чего осуществляют перемешивание при 100°С в течение часа. Растворитель отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят ацетон, после чего осуществляют концентрирова- ние при пониженном давлении. .

Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью хлоформ/метанол в соотношении 6:1. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывают, в результате чего получают 2,94т (87%) 6-{4- (1-имидазолил)-бензил -б-{3,5,6-триметил-1 ,4-бензохинон-2-ил) гексановой кислоты.

Исследования на биологическую активность.

Экспериментальный пример 1. Ингибирующее действие на 5-липокси- геназу: 107 клеток RBL-1 (базофильных клеток лейкемии кролика) суспензируют в 0,5

мл МСМ (среднетучных клеток) и предварительно приготовленные растворы для испытания (приготовленные из 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты, 10 мкг А-23187 и 1, 0,01 и 0,001 мкмоль как конечной концентрации хинонового соединения соответ ственно) вводят соответственно в суспензию, после чего реакция протекает при 37°С в течение 20 мин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводят

5 4 мл этанола и 1,4-диметокси-2-метил-3-(3- метоксипропил)-нафталина в качестве ле- карств а как внутреннего эталона, смесь тщательно взбалтывают и отстаивают при комнатной температуре в течение 10 мин.

0 Затем его центрифугируют (2000 об/мин) в течение 1.0 мин, поверхностный жидкостный слой отделяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. В продукте кон- центрирования вводят 0,5 мл 60%-го водно5 г° раствора метанола, получают 100 мкл раствора, который подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения и определяют количество 5-НЕТЕ (5-оксиэйкоза- тетрапелларгоновая кислота). Количество

0 5-НЕТЕ определяют путем замера линии поглощения 237 нм с помощью прибора, регистрирующего поглощение ультрафиолетовых лучей.,

Эффект ингибйрования получения SHE- 5 ТЕ (IE) выражают посредством формулы: (1

- -) х 100, где а - высота пика или площадь

О. . .

пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хино0 новое соединение отсутствует; в - высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение присутствует.

5 Результаты эксперимента, представленные в табл. 3, показывают, что хиноно- вые соединения обладают сильным ингибирующим действием на образование 5-НЕТЁ.

0 Экспериментальный пример 2.

Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобулином-G в организме морских свинок. Самцы и самки морских свинок Hartley весом примерно

5 350 г сенсибилизируют путем внутрибрюш- ной инъекции эмульсии (1 мл), состоящей из яичного альбумина (1 мг) и стимулятора Treund, Через 3 недели после такого раздражения (сенсибилизации) измеряют содержание антитела сыворотки в организме

морских свинок путем определения реакции на трехчасовую пассивную кожную анафилаксию (PC А) у морских свинок, Морские свинки, показывающие положительную РСАпри 1000-кратном разведении сыворотки, используют как сенсибилизированные животные. Бронхосуживающая реакция, являющаяся результатом реакции антиген-антитело, измеряют следующим образом: морских свинок закрепляют неподвижно в лежачем положении на спине при анестезии уретаном (1,5 г/кг при внутрибрюшинной инъекции). Делают разрез через трахею, которую соединяют с аппаратом искусственного дыхания через эндотрахейную трубку, боковой отвод которой (эндотрахейной трубки) соединен с датчиком бронхосужива- ния (типа 7020). Объем воздуха на каждый искусственный проход составляет 5-7 мл и скорость вентилирования доводят до 70 раз/мин при нагрузке на легкие 10 см Н20, при этом регистрируют избыточный объем воздуха, проходящего через датчик, с помощью прибора Rutigraphy-8S. После ввода в организм животного 1 мг/кг галламинтри- этиодата путем внутривенной инъекции вводят 1 мг/кг антигена, яичного альбумина, растворенного в физиологическом солевом растворе путем внутривенной инъекци и, который вызывает бронхосуживающую реакцию. Эту бронхосуживающую реакцию регистрируют в течение 15-минутного периода. Лекарство суспензируют в 5%-ном растворе аравийской камели и вводят в организм орально за час до ввода антигена. Процент ингибирования реакции бронхосу- живания, вызваннсГго иммуноглобулином GI, в организме морских свин ок приведен в табл. 4.

Экспериментальный пример 3.

Испытание на острую токсичность в организме мышей: 1000 мг на килограмм каждой серии испытательных образцов вводят орально в организм группы мышей пятинедельного возраста в виде 1GR, и подсчитывают число животных, погибших в течение семи дней.

Типичные примеры результатов данного испытания также приведены в табл. 5.

Экспериментальный пример 4, Ингиби- рующее действие на образование перекисей липида в мозговых гомогенатах крыс.

Используют мозговую ткань самцов крыс SD в виде 5%-го гомогената в фосфат- но-буферном растворе. После инкубации гомогената в течение часа при 37°С определяют количество образующихся перекисей липидов.

Испытываемые соединения используют в виде раствора диметилсульфоксида. Ингибирующее действие на образование перекиси липида выражают как процент ингибирования по сравнению с количеством, образующимся в контрольной группе.

Результаты приведены в табл. 6.

Экспериментальный пример 5. Проти- воэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольской песчанки.

0 В экспериментах используют самцов Монгольских песчанок (возраста 8-10 недель). Осуществляют анестезию легкимпро- стым эфиром, правую общую сонную артерию перевязывают и затем повторно

5 скрепляют при удалении лигатуры. Через час после повторного скрепления животное обезглавливают, мозг извлекают и делят на левую и правую полусферы. Определяют вес каждой полусферы в невысушенном состоя0 нии, затем определяют вес сухой полусферы после сушки в течение 24 ч при 96°С. Содержание воды (0) в каждой полусфере определяют согласно следующему уравнению

влажный вес - сухой вес

5 Содержание воды ------------ х 100

: влажный вес

Кроме того, в период связывания и повтор ного скрепления наблюдают симптомы ней- рологической недостаточности.

о Подвергаемые испытанию лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до связывания общей сонной артерии и в неанестезированном состоянии. Результа5 ты представлены в табл. 7.

Экспериментальный пример 6. Ингиби- рующее действие на приступы конвульсии при экспериментальном мозговом инфаркте у крыс с самопроизвольно вызванной ги0 пертонией.. Мозговую ишемию вызывают путем одновременного перевязывания двухсторон- ных общих сонных артерий у самцов крыс (SHR) 22-недельного возраста с самопроиз5 вольно вызванной гепертонией при незначительной анестезии пентобарбиталем. После этого примерно в течение 4 ч наблюдают поведение крыс, находящихся в сознательном состоянии. Испытываемые

0 лекарственные препараты вводят в организм оралъно в виде суспензии аравийской камеди за час до перевязывания двухсто- ронных общих сонных артерий в неанестезированном состоянии (табл. 8).

5 Экспериментальный пример. Влияние данных препаратов на вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок.

Бронхосуживание у морских свинок измеряют следующим образом: животных анестезируют уретаном (1,5 г/кг,

внутрибрюшинный ввод) и в трахею вводят канюлк. Кив6тным создают искусственное дыхание посредством респиратора (респиратор искусственного дыхания аппаратуры Харварда) при скорости 70 поДводов в минуту при постоянном объеме 5-7 мл. Давление раздува поддерживают постоянно равным

.10ем.Н20;.j.. -е; V: ,.--.v ;

Изменение потока воздуха от бокового ртврда канюли регистрируют через датчик 6рбнхбспаЗ(М1.г в течение 15 мин 1ДО4 (10 мкг/кг) вводят в сбн ную артерию через пр- стоянНуюкаьирлю. Каждый образец, суспен- йров;анныЙ5%-нЙ1МграетвЬрРм аравийский камеди, вводят через ту же канюлю за 1. или 24 ч до вводаi Ltp4 (табл. 9); V; ; v ;

Экспериментальный пример 8. Б|ЭОНХР- сужйвание у морских cBrtti&kV активирующим ф1актором крбвян х пластинок:

:(( . 15 данном экф1еримеЯтео

ту же процедару,-что iti s эксперименте с вызванным LTU4 описанным в экспериментальном примере 7.

, Используют PAF при внутренной дозе1 мкг/Kf. КаждЦй образец eyeпензиро вйн ный в 5%-нбм растворе аравийской камеди, вводят организм ораль о до

PAF (табл;;10); ; К; - й Экспериментальный пример.-9. Прврёж- дение почкиУкрыЬ, вызвайире нитридотри ацетатом железа (Fe - NTA),

В данном испытай используют сам; цов крыс Wlstar четырехнедельного возрастабесом примерно 80 г. осуидествляют поверждение почки. Смесь нитрата трехвалентного железа и NTA в сортнощении;1:4 вводят путем внутрибрюш11мной иньёкций; железо вводят в количестве 5 мг/кг в течение 3 дней, а затем в количестбе 10 мг/кг в течение 0 дней, спустя 12 дней животны уМеродвляют, Измеряют привес животных; мочи, белок мочи и мокрый и рухой вес почки. Лекарства суспензируют в 5%- ; ном растворе аравийской камеди и вводят орально один раз в день дозой 0 мг/кг

...

, Экспер1ИмеНтальный пример 10. Влия;ние препарата на повышенную проницае- мрсть сойудоб и медленно реагирующее вещество генерации анафилаксии (SRS-A) у крыс с обратным пассйбйым плевритом

. Arthus;::-; ;.;:,:;-;:{; :;;:: i::v -,:;-;.:;;.- . В организм крыс вводят внутривенно 1 мл солевого раствора, содержащего 5 мг яичного альбумйнй, после чего вводят в плевральную полость 0,2 мл антисыворотки противозионного альбумина кролика, Сразу же после этого в организм крыс вводят путем внутривенной инъекции 0,5 мл солевого

раствора, содержащего 1 % красителя Эван- сэ синего. Спустя 30 мин животных умерш- вл я ют Путем кровопускания и плевральную прлрсть промывают 2 мл солевого раствора.

Измеряют концентрацию красителя в плев- ральнРм эксудате и в крови периферических сосудов, на основании чего рассчитывают объем сыворотки, который просочился в плевральную полость. Проницаемость сосудов(крйцёнтрацйя красителя и плевральмой прлрстй, концёятрация красителя в кррви

периферических сосудов) выражается через Мкл сывРрРтки/30 мин. С другой стороны, определяют количествЬ SRS-A, образую- щейся ;б плевральной полости согласно сле дуК)Щм 1i;процедурам. Через 3Q мин после индуциррвания плеврита животных умерщвляют путём кровопускания и плевральную полость промывакуг 2 мл соЛёвЬгр рйстврра, в промывочный раствор сразу же ВВРДЯТ 9 мл холодного абсрлютногр этанола. Смесь выстаивают при4ьС втеченйеЗО мин. Затем смесь Центрифугируют со скоростью центрифуги ЗОрбрб/мин в течение 10 мин, после чего пбеёрхнрстный слой крнцентрируют путейк выпаривания. НЬлученный остаточный прЬдукт крн ентрйрования растворяют в 0,5 мл солевого растврра, Образующаяся SRS-A пбдвергают биранализу с использо- ван йём гтодвздо ш ной кмшки Морскрй свинки (данные приведены в табл. 12,и 12,а).

Экспериментальный пример 11.

Ьбразование Перекиси (da-) в брюшинных микрофагах морских свинок.

В организм самЦЬв морских свинок весом 400-500 г вводят путем внутрибрюшин- нРй инъекций 5 мл жидкого парафина. Спустя 4 дня в брюшинную полость вводят 15 мл буферного раствора для сбора брюшинных клеток. Чистрта акрофагов составляетболее 95%.Реакционную смесь содержит 75 мкл макрофагов (1 х 1Q7 клеток/мл), 5 мкл люминала, 10 мкл ацетата форболмйристата.и 10 мкл лекарства в общём объеме 100 мкл. Продукт О подвергается анализу методом хемилюминесценции. Лекарства растворяются в 10%-ном диме- тилсульфрксиде (данные приведены в табл.

1% ;- ;.,-/.:,: :г -;ч-г-; /; .: .-: Экспериментальный пример 12, Медленно реагирующее вещество генерации анафилаксии (SRS-A) в брюшинной полости

крыс. у/---; ;v;;,:-;;.;i :/,.-...V.:..-. . -.;.-. . - АнТйсыворотка противояичного алтубимина крыс разбавляют в два раза солевым раствором, 2 мл этой анТисыворотки ВВРДЯТ в организм крыс путем внутрибрюшинной инъекции. Спустя 2 ч вводят путем внутри- брюшинной инъекции яичный альбумин 2 мг

мл раствора Тирода, содержащего гепаR,WMe

Таблице)

.:::iz::i ::n;i;:riziELi::i

Продолжение табл.I

Изобретение касается хиноновых производных, в частности получения соединений общей ф-лы С(СНз)С(Х)-С(0)- CR2 CRi-C(0), где X CHR3-(CH2) (CH2)k m-R4; Ri и RajCHa. метокси или (Ri + )-rpynna -CH CH-CH C.H-; Rs-3,5,6- трйметил-1,4-бензохйнон-2-ил, тиенил, который замещен Ci-4-алкилом, фенил, который м,б. замещен Ci-4-элкокси, галогеном, трифторметилом, Ci-4-алкилом, имида- золилом, имидазолилметилом, нафтил; (0)OH, СНз, Ci-4-алкоксикарбонил, гид- роксиметил, который м.б, замещён аминокарбонилом; Z - группа а)....... fT af ЬО B)VS Л г) cH}, n 2-8, m 0 или 1, k О или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы CfcHahCRe-CRi-CRa-CfC RsFCX, где Rs-H, СНз, Re-OH, Н, Метоксйгруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл.

68Ю

6910

7010

7110

7210

73 10

79 2

80 2

822

85 2

86 2

88 2

89 2

90 2

2

Продолжение табл.1

IZEZE

10S18

lie

Me

M-,

f /N-CH,-/V cotn

US/Ј - t

1091

110 1

1111

.

-CH-CH- CH CHMeO

HeO

MeO

MeO

OlHe COOK

OMe

tieo ЦА ОМе

OMe ,,.

HeO

IfeO

HcO

Mftj

OMe

00011

соои

ооои

i i.2i(3H,T), ;.iu-i.eq/(;4H,«iV/ CW6ii).:i.:6

2 ; I;.2C3 Ш,т)Д.ID-I.80(4H,M),1.9&Ш,о), 1.97(ЗЙ,о),

C3H,o), 2.0D-2V40 (4Н,м)/ 4.09(2Н,кв.),4.29(Ш,т),7.24(5Н,м)

3t.I9(3H,T), I.IO-I. 2.22(311,0), .40 (4Н,м), 4.07(2Н,кв),4.65(Ш,т),е.95(2Н,м), 7.13(1Н,м), 7.7б(2Н,м),

.. ;8.01(2Н,м) -. ;;;... . --. :Тл; ., .;:;:,.::- ./ :.;: ...... . -.

4i.IO-I.80(I2H,M), 1.97 (Щ.с), Й,04(ЗН,р),2.00-2.40 (4Н,м), 3.64(ЗН,с), 4.29(1Н,т), 7.24(5Н,м) ,

Продолжение Г 7Т 8 I 9 10

Отеут.5 С„НЮК,0, 1Т8-123 .- (434.54) С, 71,87) Н, 6,96; N, 6.45

5С„Н,00 133-134 5 CjjIIjjO, I10-I11

5CaH 04162-163

5 c Hzs°«118-119

5С„Н3,0,86-87

ЬCj,H.66S55-56

СИН«°7

Отсут.

Отйут.

Отсуг.

Отсут.

Отсут.

Та б я и ц а 2

Продолжение табл.2

:L::::I;;:;:::;:;::;;;;:I::;;:::;I;;;:::;;;:;:;;;:;;:;:;;;;:

7-1.21( ЗН,т)., 1.10-1.80(4Н,м), 2.03(ЗН,с), 2.00-2.30(4Н,м), 4.06(6Н,с), 4.08(2Н,кв.), 4.27(1Н,т)

81,10-}.80{12Н,м), 2.02(3H,c), 2.00-2.40(4Н,м), 3.64(ЗН,с), .4.01(6Н,с), 4.27(1Н,т), 7.24(5Н,м), 7.24(5Н,м)

9I.IO-I.80 (8Н,м), 1.97(6Н,с), 2.00-2.40(2Н,м), 2.04(ЗН), 2.3К2Н), 4.29CIH), 7.24(5Н), Ю.9(Ш)

10I.IO-I.60(2H), 1,67(2Н), 1.97(6Н), 2.00-2.40(2Н),2.04(ЗН), 2o33(2H),4.30(IH), 7.24C5H), Ю.7(Ш) :

111ЛО-1.80(12Н,м), 1.96(6Н ,с), 2.04(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), ; 4,29(1Н,т), 7.24(5Н,м) /

- . .

:7.25(5Н,м), 7.65(2Н,м), 8.02(2Н,м)

/

15 1.10-1.80(12Н,м), 2.19(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 4.48(1Н,т),

16 : 1,30-1.90(4Н,м), 2.02(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м), 3.94(6Н,с), . 4.27(Ш,т), 7.24(5Н,м):

171ЛО-1.80(4Н,м), 2.04(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.97(6Н,о), . 4.45(Ш,т), 6.85(2Н,м), 7.12(Ш,м)

Продолжение табл.2.

i:::iz2:zi;:

19 I.IO-2.00(I2H,M), 2.0I(3H,c), 2..40(4Н,м), 3.94(6H,c), - 4.26ХШ,т, 7.24(5Н,м)

20 I.IO-I.80(4H,M), 2.21(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.75(ЗН,с), 4.40Ш,т)г6.80(2Н,д), 7.23(2Н,д), 7.63(2Н,«0, 8.03(2Н,м)

211ЛО-1.80(Ш,М), 1.83(ЗН,с), 1,96(ЗН,с), 2.01(ЗН,с), 2.002.40(4Н,М), 5.06(Ш,т), 7.20-7.80 (7Н,м)

221ЛО-1.80(4Н,м), 1.96(6Н,с), 2.06(3H,c)t 2.00-2.40(4Н;м)

:3.75(ЗН,с)(1Нл), 6,78(2Н,Д), 7Л9(2Н,д)

23 1ЛО-1.80СШ,м), 1.95(6Н,с), 2,,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.74(ЗН,с)| 4Л9(Ш,т), 6.77(2Й,д), 7.18{2Н,д) ;

24 IЛО-1.80(6Н(м), 1,97(6Н,с), 2.,С),2ЛЮ-2.40(6Й,М), 2.84(4Н,м)/4.23(1Н,т); 7,U7(3HtM) : I :

25 ГЛО-1.80(8Н,м), 1.96 (6Н,с), 2.0ё{ЗН,с), 2.Ш-2.40(бН,м); 2.85(4Н,м), 4.23(1Н,т), 7.08(ЗН,м) ;

26 1ЛО-1.80(6Н,м), 2.21(ЗН,о), 2.00-2.,м), 3.76(ЗН,о)/ 4.39(Ш,т), 6.79(2Н,д), 7.24{2Н,д), 7.59(2Н,м), 8.,м)

27 1Лб-1.80(6Н,м), 1.96(ЗН,с), 2.00-2.40(4Й,м), 5.26(Ш,т), 7.00-8.00 (Ш.мЬ : :

; 28 j.IO-I.80{6H,M)V 1.90-2.40 (4Н,М), 2.20(ЗЙ,сУ. 2.83(4Н,м), 4.41(Ш,т), 7.07(ЗН,с), 7.66(2Н,м), 8.04(2Н,м)

29 ; I.iO-I.80(8H,M), 2.21{ЗН,с), 2.00-2.40(), 2.85(4Н,м), 4.43Ш,т), 7.20(ЗН,м), 7.65(2Н,м), 8.05(2Й,м)

30 1.10-1,80С4Н,м), 2.03(ЗН,с), 1.90-2.40(4Н,м), 3.74(ЗН с), ; 3.95(6Н,с), 4.23(1Н,т), 6.78(2Н,д), 7.18(2Н,д)

31 I.id-I.80(6H,M), 2.01(ЗН,с), 2.00-2.45(4Н,м), 3;.95(6Н,с), 4.24(Ш,т), 7.24(5Н,м):

.;- .-.-.--:.,. .,.-.;- ... ., Продолжение табл.2

.м.в .(-.........,.«..,.......«-... - - «г I мни MM н Mi. MtMIBiB il

32 ,86(8H,M), 1.9р-2.20(4Н,м), 2.04(ЗН,с), 2.31(2Н,м) v ::2.85(4Н,м),3.99(6Н,м) 4.22(21,1), 7;09(ЗН,м)

.33 1.10-1.80(6Н,м)г 1,98(6Н,с), 2.05(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м) :; ; /; ;2.3а(ЗН,с), 4,36(Ш,т), 6.40-6.65(2Н,м)

; 4.54(1Н,т), 6.54(1Н,м), 6.67(Ш,л«), 7.64(2Н,м), 8.04() Ш; ;:J 1.96(6Н), 2.06(ЗН), 2.38(2Н), 2.52(2Н), 4.35(Ш), 7.2б(5Н),

;; ;:;-; 8.10(ш) ;.

3 1,30-1.80(2Н,м) 1.97(6Н,о), 2.07(ЗН,с)/ 2.00-2.40(4Н,М),

:;: Й;Щ 4.30();,7.25( Ту. . V: .. Т,. -,.:-S .vii...

37 ; Г 2.21(ЗН-с), 2v30-2,), 4.47(Ш,т),. 7.21(5Н,м),

- I :: 7,57(2Н,м), 7.91(2Н,м) : ; ;;;,. ., -. ; , - . .-..,:

38 1.20-1.80(2Н,м),2,,с), 2.00-2.40(4Н,н), 4.49(Ш,т); у X - Т 7.27(5Н,м); 7.64(2Н,м), 8.02(2Н,м). : Т ; .

-39 2.04(ЗН,с), 2.10-2.80(4Н,м), 4.рб(Ш,с), 4.33(1Н,т),

.z5(m,ri :

40 Т, : 1.3Ш1.ЙО(2Н(м), 2.03(ЗН;с), 2,20-2.50(411), 3.95(),

.v 4.28(1Н,т), 7.24(5Н,м) . -; J.. ;;- .

41 у 1.10-1.,С), 2.о6(ЗН,с),; Й.20(ЗН,с), 4.01(2Н,м), 4.49 : Т Ш,т), 7.28(Щ,м), 7.66(2Н,м), 8.03(2Н,м) ;

42 1.10-1.80(ОН с), 2.00(ЗН,с), 2.20(ЗН,с), 3.75(ЗН,С), 4.01

(2Н.м), 4.49(1Н/т), 6.80С2Н,д), 7.23(2Н,д), 7.66(2H,M);S,03 (Щм) . ,::. ;: V.-V-:- ..-.;::-.:;-v, .-..:.-. ..,.,..- ..л,, 43 I.IO-I,7Q(8H,M), 1.9-2,4 (ЗН), 1.97(6В), 2.05(ЗН), З.бё

;: V.X J2HK 4.29(1Н), 7.24(5Н) : ;::.,/.- : .,Т: ,;;;;;..;. ::-v. -;-.

44 I.4-i.6(2H), r.6ltlH), I,95(6HJ, 2.0-2,4(2H), 2.03(ЗН),

Продолжение табл.2

ZZIZZZZZZZIZZZZZZIZ

46 I.I-I.8U2H), 1.72(110, I.96(6H), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 3.58(211), 4.29UH), 7.24(511)

47 0.85(ЗН), I.I-I.5(8H), 1.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН),

48 I.I-I.8(6H), 1.97(611), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 2.32(2Н), 4.29(111), 7.24(5Н), 8.50 (Ш).

49 1.93(ЗН), 1.97(ЗН), 2.07(ЗН), 2.82(2Н), 4.24(2Н), 4.52(Ш), 6,92(1Н), 7.13(Ш), 7.29(5Н), 7.50(1Н), 8.14(1Н), 12.2(Ш)

50 1.4-1.8(2Н) 1.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.05(ЗН), 2.38(2Н), . 4.3KIH), 5.70(Ш), 7.24(5Н)

51 Т.1-1.6(6Н), 1.17(611), 1.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 4.27(1Н), 7.23(5Н), П,0(Ш)

52 1.1-1.7(6Н),-1.75(210, 1.95(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН)/ 3.84ОН), 3.94(2Н), 4.30(IH)t 6.84(2H), 7.23(5Н), 7.94(2Н)

53 1Л-1.7(6Н)Р 1477(2Н), 1.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН),

54 1Л-1.7(8Н), 1.65(110, 2.0-2.4(2Н), 2.0КЗН), 3.5Э(2Н), 3.94(6Н), 4.27(Ш),; 7.23(5Н)

55 1.1-1.6(610, 1.17(610, 2.0-2.4(2Н), 2.ОКЗН), 3.94(6Н), 4.25(1Н), 7.23(510, 8..00(1Н)

56 -1.3-1.8(410, 1.84(110, 1,9-2.5(8Н), 1.96(6Н), 2.05(ЗН), 4.2К2Н), 4.33(1Н), 7.25(5Н)

57 I.51(210, 1.93(1Н), 1.96(6Н), 2.0-2.4(4Н), 2.05(ЗН), 4.2К2Н), 4.32(110, 7.25(5Н)

58 1.2-1.7(4Н), 1.9-2.4(5Н), 1.96(6Н), 2.04(ЗН), 2.36(2Н),

3,6I(2H), 4.3KIH), 7.23(5Н)

59I.I-I.7C8H), I.85UH), 1.97(6Н), 2,.4(4Н), 2,05(ЗН),

611Л-1.8(бН), I.2K3H), 2.0-2.4(4Н)Г 2.2Ь(ЗН), 4.08(2Ю,

; ;; 4.49(1Н), 7..4(5Н)V 7.5-7.8(2Н), ,9-8,2(2Н)

62 / I.I-I.8C6H), 2.0-2.3(2Н), 2.19(ЗН), 2.30(2Н),4.47(1Н) , ; ;: 5.50Ш), 7,0-7,4(Й), 7/5-7,е(2Й)7,9-8,2Ч2Н)

63;:;;:;v; I.i-r.6(6H), i,(2H), :E,95(3HJ, 1.97(ЗЙ), 2.04(ЗЯ : ;; :4&S: 2ЖШ),4.2i(iB), 6.9-7.3(1Н), 6.), 7.ё2(2Н)

i

; vV: 3,94(ЗН), 4.20(1Н), 6.9-7.3(1Н), 6.9Й(2Н), 7. 22(2Н)

.2.30(2Н), 4.2KIH): Р ;:;;,;:;; 6.9-7.4(1Н), 6.94(2Н), 7.28(2Н), 7.5-7.8(gH)V 7.9-8.2(2Н)

66;;;;;: ;1.1-г.8Ш),

(,;:4.ШЩ 7.0-7.3(Ш), 7.20(4Й)

: 67 ;; .8(6H),: 1,9-2.3(2Н), 2.02(ЗН), 2.31(2Н), 3.93(ЗН), ;;;; V:;;J ; Ч3.94(ЗН), .4Л9(Й), 6.9-7.2(1Н), 7.ЙО(4Н)

; И; :; 1 Л-.8(6Н), 2.0-2.3(2Н), 2.ЙО(ЗН), 2,Зб(2Н)t 4.39(IH),

; JH

; 1Л-1.8(бН), 1,9-2.3(2Н), I.96(6H)t 2.04(ЗН), 2,), ;;:; i;:; 2.30(2Н), 4.22(1Н), 6.9-7.2(1Н), 7.02|2Н), 7.15(2Н) 7(J1Л-± 8(6Н), 1.9-2;3(2Н), 2.0КЗН), 2.27(ЗН), 2.3К2Н)/ 3.94(Ш, 4.21(Ш), 6.9-7.2(Ш), 7.02(2Н), 7Л5(2Н)

71 ; 1Л-1.8(6Н), 1.20(6Н); 1.9-2.3(2Н), 1.96(6Н), 2.04(ЗН), V 2.30(2Н), 2.84Ш), 4.23СШ), 7,0-7.2Ш), 7Л2(4Н)

Продолжение табл.2

;:&;: -,1807985 4о /

-: :/:.. ; - . . Продолжение табл.2

Ш:2 ЕО1;;ш 1Ш 1 11-

72 ; ; ,; Ai;i-I.8(6H), ll20(6H), ;13-.3(2Й), 2.02(ЗЙ), 2.31(2Н),. . :J

73 ,; I.I-I.(6H), 1.96(6Н)f 2.); 00-2.45(Й), 3.83(бН,с),

:;Ј;.(Й1 .. :.

Ш;2

Щ:Щ: 4,2(.,. ; ,.; ;.; .; ::;; |Щ i..B(ibH),; 1.9. 2.oiШ) ;. г.з(2Н) з,94(Ш),

ЩЩ. ;;,. -:-:;; .-.; Д :

;- 6.2.3К2Н),

ШШВ (зн): ),S

ЙйХК ;Й:Й1 ЙШ : -2.зсгйу,;|.шу;;2 з1(2н), з.б9(зн),;.

: Й ШЙ1Г ::Й

1 №8(Ш), 1.9-2;.3(2Н), 1,9е (ЗН 1.97(ЗН), 2.04(ЗН),

., : .4 .: &Ј;ЙЬК.: Й: :: : , - s-

ШШ :13::vV..:;;: 31(2Й),)).V ;/ : . : ;

91- : 1.1Ч.8(ён) Л ki8;4 3Јty,); 2il№| i)i: 2.32(2Ю,

.9|(ёН)У 4.39ШЬ: 7.0-17.6(4Н) (1Н)-,; и ; , -::- .

;;ᥠ; : ;1.-1.Й(бН)r i,9-2.3(2H), 1.97Ш), Й.ОЗ(ЗН), 2.31(2Н), 5f ..26(1Й)i 6.fr-7.3(5H)д1,г;:; ,;-: , ;.. . ;. / I & I.I-i.8(6H), I,9-2.3(2H)VI;96(3H), I.97(3H)V 2.04(3H)t ШЩ. 2.31Ш), 4.23(1Н), 6.0б(1Н, ,3(4

411807985 ;42

Продолжение табл.2

. .« . W . HM (.«(V н«ж .«( ««.MB Н . „ W IV М «ВОТАМ ...............„„„„„..„.„„.„.„.„.„......„„„

84I.I-I.8(6H), 1.9-2.3(2Н), 2.ОЗОН), 2.3К2Н), 3.96(6Н), 4.21Ш), 6.57(IH)F 7.I-7.3(4Н)

85I.I-I,8(4H), 1.9-2.3(2Н), 1.95(ЗН), 1.96(ЗН), 2.04(ЗН), 2.32(2Н), 4.2KIH), 4.0-4.7(1Н), 6.91(2Н), 7.22(2Н)

861Д-1.8(4Н), I.9-2.3C2H), 1,95(ЗН), Г.96(ЗН), 2.04(ЗН), 2.32(2Н), 4.2KIH), 4.0-4.7CIH), 7.20С4Н)

87I.I-I.8(4H), 1.9-2.3(2Н)( 1.96(6Н), 2.04(ЗН), 2.27(ЗН), 2.32(2Н), 4.23(Ш), 7.0-7.3(1Н), 7.04(2Н), 7.15(2Н)

88Г.±-1.8(6Н), 2.0-2.3(2Н), 2.20(ЗН), 2.27(ЗН), 2.30(2Н),

: .4.42(Ш), 7,0-7.3(1Н), 7.05С2Н), 7.21(2Н), 7.5г-7.8(2Н),

л7.9-8.2(2Н)

89I.I-I.8(6H), I.9-2.3C2H), 1.95(ЗН), 1.97(ЗН), 2.04(ЗН), 2.3К2Н}, 4.I8(IH), 7.0-7.5CIH), 7Л2(2Н), 7.37(2Н)

90I.I-I.8(6H), 1.9-2.3(2Н), 1.95(ЗН), 1.99(ЗН), 2.05(ЗН), 2.32(2Н), 4.30аН), 7.3-7.6(5Н)

92I.5-I.8(2H),I.96(3H), 1.99(ЗН), 2Д2(ЗН), 2.1-2.4(2Н),

гмсдн), здоон)

94 1.0-1.7(4Н), 1.92(6Н), 2.03(ЗН), 1.9-2.3(4Н), 2.7-3.8(1Н), 4.27(Ш), 7.06(Ш), 7.37(2Н), 7.5I(2H)f 7.62(Ш), 8.14(Ш),

97 1.88 (ЗН), 1.92(ЗН), 2.02(ЗН), 2.0-2.5(4Н), 3.0-4Л(Ш)

2,34(2Н), 3.63(ЗН), 4.26dH), 5.06(2Н), 6.88(Ш), 7.05(2Н), 7.06(1Н), 7.28(2Н), 7,50(1Н)

99 1.2-1.6(2Н), 1.89{6Н), I.98C3H), 1.9-2.2(2Н), 2,21(2Н),

(Щ). 7.25(2Н), 7.77(1Н)

... . - .,.

100I .2-I.9(4H), I.94(3H)f I.96(3H), 205(3H), 2.0-2.3(2H),

ЮТ 1.0-Г.7(4Н), 1.87(ЗН), 1.89(ЗН), 1.98(ЗН), 1.9-2,2(2Н),

2Л6(2Н), 4.23(1Н), 5.23(2Н), 7Л9Щ), 7.25(4Н), 7.39(Ш), 8.38(1Н), 9.20(1Н) ...-

1021Л-1.8(6Н), 1.95(ЗН), 1.97(ЗН), 2.04(ЗН), 2.(2Н),

Продолжение табл.2

; .. .. :.-.. ;. - ..... Продолжение табл.2

: , -.« --- ----------- ---. ..-. .... - ..... .. . . . . . ... ,:

.„.„.

103Л I.O-I.7(6H), I.88(3H), I.90OH), 1.99(ЗН), 1.9-2.2(2Н),

/ ;; ;:;; (4Й):7.з2Ш;),(Б);;;; V:;- ;- :i/:.. .:i; 35 3 S

104 ;;Јф(й$):|: :;:S-V 4 fii)r i5.(

IQ5 г Г i.40(8l), 1.9S

.;: : -::;:У(Г.7;

106 Щ4Х)(8Н,м), ,о), (2Н,м) 4,40Ш,т) (м),

Л;Л ,УА:,(2НfМУ У ; j: ; Ж J.i;; ;Ґ:г -ШЙ-ЙЈЖЙ5

107 ; , 2.22

;; ЙЬ;;:::,.;;;:7.,&.ОЗШ,М)УУ

Ш; 6 зйЩьОг 2.04(31

);-;:-; Н йй

109 1,40(), 2.02(ЗН,М), 2.30(2Н,1я), .Зб(ЗН,Ь), 3,95(Ш,о);

.:. /.;;. .-Г4.,.58Ч,м):;: ;;-; -г 1Ю; (8Н,м) 2,Ь4Й,оЬ 2.25i:4H MJll 2,,м) 3.9ё(Й,о).

.(iS&V-7

III f /I.,Mi, 2

.: ;;::; -::,::;:::;4Л9С1Н,т)/б.78{2н,ш, ;7.i8(2H,M) ;r :; SVHSy- -Sv r: Диметилсульфоксид

Ингибирующее действие на образование 5-НЕТЕ

Ингибирующее действие на образование 5-НЕТЁ (1 ОБО) выражается как концентрация ( моль) препарата, при которой высота пика или площадь пика для 5-НЕТЕ на хроматогрэммах (жидкостной хроматографии высокого разрешения) снижена на 50%,

Таблица 4

Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобу- лином-GI, в организме морских свинок и испытание на острую токсичность на мышах

Таблица 3

Доза: 20 мг/кг оральное введение.

Статистическое значение Р 0,005.

Статистическое значение Р. 0,01.

В графе острая токсичность числитель обозначает число погибших животных, знаменатель - число испытуемых животных.

Таблица 5

Результаты сравнительных испытаний по ингибированию действий имму- ноглобулина (IgGi), вызывающего реакцию бронхиального сужения у мышей

№ испытуемого соединения

N: 63 (соединение данного изобретения)

№ 2 (соединение патента США 4272083)аналог

№ 3 (соединение Британского 2 074

158 и Европейского 38 160 патента)

аналог

Продолжение табл. 4

Ингибирующее действие. %

95% (при 5 мг, п.о.)

50-63% (при 20 мг, в.в.)

0% (при 20 мг, в.в.)

51

Ингибирующее действие на образование перекиси липида в мозговых гомогенатах крыс

--. .. . .- - . Тэ блица 7 :. ;:.

Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольских песчанок

- . -- : -:.-.- . ; . -w 4 ::- : .; у -}-; v1,- .-/: : v. ; JV } -;V Ч : . . . ; . ; . . -::- ..

Р 0,05 по cpaeHfeMHioc Нормальной стороной (парное испытание).

;: Я-ЧЧ , -- ;..-.. - . :; ;Ч-Я ;; : ;- : ; :;.-:: Чт-а:б/1 9сца 8 /..

Ингибирующее Действие на индуцйрованиейшёмйчёских приступов Конвульсии, вызванных двусторонним перевязыванием общей сонной

.- I/ ; . . -; :артё йй кры ЗЙЙ Щ : ; ;;;;;;:-;;;. ; :

Р 0,05, rib сравнению 6 Контрольным;

Влияние Препарата на вызванное LTD4 бронхосужйванйе у морских

. . . . I. ... - СВИНОК-. .-,; :... .;. .. :. : - . - :. ..:,/. 1807985

5Q

Таблица 6

Т а б л и ц а 9

5Ъ

а) число используемых животных;

. Р 0,05; Р 0,01, по сравнению с контрольной труп пой.

;Таблица 10

Влияние препарата на вызванное PAF бронхосуживание у морских

:. -. -..-...- . ;-.,: свинок ; ; :. : . .

Р 0,05; Р 0,01 - по сравнению с контрольными группами.

18079855Н

Продолжение табл. 9

Таблица 11 Ингибирующее действие на повреждение почки крысы, вызваное Fe3 - NTA

Р 0,05, Р 0,01 - по сравнению с контрольными группами.

Та блиц а 12

Влияние препарата на проницаемость сосудов в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом

Р 0.01 - по сравнению с контрольными группами

Таблица 12,а

Влияние препарата на генерацию SRS-A в плевральном эксудате крыс в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом

Р 0,01 - по сравнению с контрольными группами

57

Ингибирующее действие на образование 02 в брюшинных макрофагах морских свинок

- .::л : : ,:( : - ,г , -.V: V. -, ; - ,: ;-.; ,: -. - :. .. :- /Т. а б л и.ц а 14 . Влияние препарата на иммуногенно стимулированную генерацию в брюшной полости крыс

Р 5 Q.01 - по сравнению с контрЬльными группами.

1807985

58 Таблица 13