Способ получения производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07D451/04 C07D453/02 C07D487/08 

Изобретение относится к химии производных .ароматических кислот, конкретно к спосооу получения новых производных бензамида общей формулы

С1

RjUHnfebCONHL

M0(CH2)mR2

где ,1 или 2,

при

L1Ји

N

см

R, - водород, метил или ацетил;

R2 С 5 С6-циклоалкил, циклогек- сенил, метокси, трифторметил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксоланил или феноксигруппа, и при . Г

1-(сн2)п/ьк:н2-Кз

17398 9. k

где RA, R и m указаны выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

5 LNH&,

R - ВОДОРОД;

R - CyCg-циклоалкил или метокси группа;

R - водород, фенил, 1,3 диоксол- анил или тетрагидрофурил;

п 2 или 3,

или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают способностью противостоять центральному или периферическому действию допамина, а также могут способствовать, выделению ацетилхолина в мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, и могут найти применение в качестве противорвотных средств и для лечения широкого спектра желудочно-кишечных заболеваний соматического, психосоматического и атроген- ного происхождения.

Известен ряд новых бензамидов, среди которых Н-(1-азабициклоЈ2,2,J- окт-3-ил)-2-метокси- -амино-5-хлор- бензамид (1 NN Закоприд) в качестве сильного противорвотного средства.

В противоположность другим известным противорвотным соединениям типа метаклопрамида (N-2-(диэтиламиноэтил) 2-метокси-А амино-5-хлорбензамид) известные соединения не дают антидо- паминоргииеского эффекта, связанного с экстрапирамидальными симптомами, и побочных эффектов, относящихся к ги- перпролактинемии. Однако, указанные бензамиды дают более ограниченный спектр противорвотной активности по сравнению с метаклопрамидом, в частности они неактивны в таких испытаниях, как вызываемая с помощью CuSO,j. рвота у собак.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных бензамиДа, проявляющих не только широкий спектр противорвотной активности, но и показывающих отсутствие побочных антидопаминэргических эффектов.

Поставленная цель достигается тем, что бензойную кислоту общей формулыЈ4

RtNH- Cb-COOH

ОССН2)

LNH&,

где L указано выше,

с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

Пример 1. К раствору 2-цикло- пропилметокси -амино-5 хлорбензойной кислоты (3,2 г, 0,013 моль) в пиридине (15 мл) добавляют раствор дихлоргидрата 3-аминохинуклидина (2,5 г, 0,0125 моль) и гидроксида натрия (0,5 г, 0,0125 моль) в воде (15 мл). К полученному раствору добавляют М,н -дициклогексилкарбодиимид (3,1 г, 0,ОЙ6 моль) и смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре Добавляют дополнительное количество карбодиимида (3,1 г, 0, моль) и перемешивание продолжают еще 2А ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме при . Твердый остаток переносят в воду, подщелачивают гидроксидом

натрия, выпавший осадок отфильтровывают и после высушивания получают И-(1-азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2- циклопропилметокси-А-аминб-5-хлор- бензамид Й,1 г), т.пл. 183-185°С (после перекристаллизации из ацетонитрила).

Пример2. К перемешиваемому раствору 2-метоксиэтокси- -амино-5- хлорбензойной кислоты (2,8 г,

0,0113 моль) в хлористом метилене (125 мл) при (-5)-(-Ю)°С последовательно прибавляют триэтиламин (1,6мл. 0,113 моль) и этилхлорформат (1,15мл 0,0113 моль). После перемешивания

при той же температуре 2 ч добавляют раствор 3 амино-8-метил-8-аза- бицикло 3,2,fjоктана (1,6 г, 0,0113 моль) в хлористом метилене (-10 мл). Температуру 1 ч поддерживают (5)-(-Ю)°С, после чего оставляют на сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой, водным раствором гидроксида натрия и снова водой. После высушивания

(Na2-1 0) растворитель удаляют в вакууме с получением масла, которое вводят в реакцию со стехиометрическим количеством фумаровой кислоты. Кипящий раствор разбавляют .изопропа

.нолом и при охлаждении кристаллизуют фумарат N-(8-метил-8-азабициклоЈ3, 2,1 окт-3-ил)-2-(2-метоксиэтокси)-4- амино-6-хлорбензамида, т„пл. 211- 213°С (разл.).

П р и м е р 3. Смесь Н-(8-азаби- цикло З ,2,lJoKT-3-ил)-циклопропилмет окси-4-амино-5 хлорбензамида (2,3 г, 0,007 моль), 2-бромметил-1,3-Диокса- лана (1,3 г, 0,0077 моль), карбоната калия (1 г, 0,007 моль) и ацетонит- рила (100 мл) кипятят 48 ч, после чего прибавляют дополнительное количество 2-бромметил-1,3-диоксалана (0,5 г, 0,003 моль). Реакционную . смесь кипятят еще 48 ч, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор суша (), обесцвечивают активированным углем и после удаления растворителя в вакууме получают сырой N-f8- 2-(1,3-диоксаланил)метил 8-азаби- циклор 2,13-окт-3 ил|-2-циклопропил метокси-4-амино 5 хлорбензамид (2,2 г), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле с при-;, менением в качестве растворителя сме метанол-гидроксид аммония (100:1,5), т.пл. 125-127°С.

Пример . Суспензию N-(1- азабицикло. ,2,2 окт-3-ил)-2-гидрок- си-4-ацетамидо-5-хлорбензамида (6,75 г, 0,02 моль))т.пл. х лоргидрат 315 317°С (разл.), карбоната калия (2,76 г, 0,02 моль), 91,5% бромметил циклопропана (3,54 г, 0,024 моль) и метилизобутилкетона (40 мл) кипятя 48 ч. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, 1 н. водным раствором гидроксида натрия и снова водой. Органический раствор сушат ( .обеспечивают активированным углем и после удаления растворителя в вакууме получают сырой N-O-аза- бицикло| 2,2,2 окт-3-ил) -2-циклопро- пилметокси-4-ацетамидо-5-хлорбензамид (6,6 г) в виде масла, которое кристаллизуют из ацетонитрила, т.пл. 211-213°С (разл.).

П р и м е р 5о Раствор М(1-аза- бицикло 2,2,2 |окт-3-ил)-2-циклопро- пилметокси-4-ацетамидо-5 хлорбензами да (3,9 г, 0,01 моль), гидроксида натрия (2 г, 0,05 моль), этанола (50 мл) и воды (20 мл) кипятят 2 ч. Затем этанол удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой, нерастворимое

10

15

20

25 и

7398496

вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой. Полученный N-O-аза бицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопро- пилметокси-4-амино-5 хлорбенэамид (3,2 г) очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, т.пл. 183-185°С.

Примерб. К раствору N-(1- азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-цикло- пропилметокси-4-амино-5 хлорбензами- да (3,5 г, 0,01 моль) в ацетоне (200 мл) добавляют йодметан (2,8 г, 0,02 моль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Выпавший осадок собирают, промывают ацетоном и после высушивания получают N-(1 -азабициклор ,2,2 окта- )-2-циклопропилметокси 4-амино- 5-хлорбензамида в виде метилйодидз (3,9 г), т.пл. 274-276°С (разл), после перекристаллизации из смеси ацетонит рила с водой.

Пример. К раствору N-(1азабици кло Ј2,2,2Докт-3-ил)-2-цикло- пропилметокси-4-ацетамидо 5 хлорбенз- амида (2,6 г, 0,007 моль) в уксусной кислоте (20 мл) прибавляют 30%-ную перекись водорода (1,8 моль) и полученный раствор перемешивают 15 ч при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают водой, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлористым метиленом Органический раствор сушат (), растворитель удаляют в вакууме, полученное в остатке желтое вещество обрабатывают диэтиловым эфиром и собирают. После промывания диэтиловым эфиром и ацетонитрилом получают 1,4 г (после высушивания при 50°С) Н(1-азабициклоГ2,2,2 окт-3- ил)-2-циклопропилметокси-4-ацетами- до-5 хлорбензамида N-оксидэ в виде белого вещества, т.пл. 234-236 С (разл.).

Предлагаемые соединения приведены в табл. 1-3.

Примерб. 50000 таблеток, каж- «j дая содержащая 1 мг Н-(1-азабицикло- Ј2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметок- си-4-амино-5-хлорбензамида получают из следующего состава, г:

К-(1-Азабицикло 2,2,27

окт-3 ил)-2-циклопропилметокси-4-амино-5

хлорбензамид50

Микрокристаллическая

целлюлоза950

30

35

40

45

SS

Высушенная разбрызгиванием лактоза 950 Карбоксиметилкрахмал 200 Натрий фумарилстеарат 50 Коллоидная окись кремния50Все порошковые компоненты пропускают через сито с отверстиями 0 ,6 мм, затем смешивают в подходящем смесителе в течение 20 мин и прессуют в таблетки по 125 мг с применением круглого и плоского скошенного пуансона на 6 мм. Время разрушения таблеток примерно 60 с.

П р и м е р 9. 2000 бутылочек, каждая из которых содержит раствор L 25 мг N-(1-азабицикло 2,2,2 окт-3- ил)-2-циклопропилметокси- -амино-5 хлорбензамида, получают следующим образом.

Состав, г:

N- (1 -Азабицикло 2,2, окт-3 ил)-2-циклопро- пилметокси- -амино-5- хлорбензамид50

Сорбит120000

Сорбиновая кислота 250 Лимонная кислота 250 Дистиллированная вода g.s.250 л Отдушка g.So

N-(1-Азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)- 2-циклопропилметокси- -амино-5-хлор- бензамид и сорбиновую кислоту растворяют в 150 л воды и затем при перемешивании до растворения добавляют сорбит, лимонную кислоту и отдушку. Смесь разбавляют до 250 л и разливают в бутылки по 125 мл с использованием соответствующей заливочной машины.

ПримерЮ. 10000 ампул, каждая из которых содержит по 0,5 мг N-(1-азабицикло 2,2,2 окт-3 ил)-2- циклопропилметокси-4-амино-5 хлорбенз- амида, получают на основе следующего составаf г:

N-(1-Азабицикло 2,2, окт-3-ил)2-циклопро- пилметокси- -амино-5 хлорбензамид5

Хлорид натрия 250 Молочная кислота 7 1 н. раствор гидрокси- да натрия g.s. До рН 3 Вода для инъекций g.s. 50 л

10

15

20

25

бензамид, молочную кислоту и хлорид натрия растворяют в 0 л воды. Полу- ченный раствор нейтрализуют до рН 3 j раствором гидроксида натрия, разбавляют до 50 л, затем пропускают через задерживающий бактерии фильтр и известным способом в стерильных условиях заполняют стеклянные ампулы на 5 мл.

П р и м е р 11. 5000 свеч, каждая из которых содержит 1 мг Ы-(1-эза- бицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопро- пилметокси- -амино-5-хлорбензамида, получают следующим образом, г: . N-(1-Азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметокси- -амино-5хлорбензамид5

Теобромное масло 9995

Теобромное масло расплавляют и в нем суспендируют активное соединение. Затем смесью заполняют соответствующие формы для свеч с получением свеч по 2 г.

П р и м е р 12. 100000 капсул, каждая из которых содержит 1 мг N-(1- азабицикло 2,2,2 окт-3 ил)-2-цикло- пропилметокси- -амино-5-хлорбензами- 30 да получают следующим образом.

Состав, г:

N- (1 -Азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметокси- -амино-5хлорбензамид

Лактоза

Кукурузный крахмал

Коллоидная окись

кремния

Стеарат магния

Все порошковые компоненты предварительно пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм, затем перемешивают 20 мин, затем полученной смесью заполняют ампулы нужного размера (100000 шт.) с помощью дозирующей машины.

N-Замещенные бензамиды предлагаемой формулы проявляют сильную гастро- кинетическую и противорвотную активность и блокируют 5-TTj-рецепторы без антагонистического действия к допа- мину и обладают низкой токсичностью.

Фармакологический отбор соединений с целью оптимизации указанных эффектов проводят с использованием следующих испытаний: стимуляция пу35

40

100

10500

9000

200 200

45

50

55

Н-(1-Азабицикло 2,2,2 -окт-3-ил)- тем 5-ГТ из 5-ГТ -рецепторов, распо- 2-циклопропилметокси- -амино-5-хлор- ложенных в вагусных эфферентных ткаг-оернз-о

10

15

20

25

7398498

бензамид, молочную кислоту и хлорид , натрия растворяют в 0 л воды. Полу- ченный раствор нейтрализуют до рН 3 j раствором гидроксида натрия, разбавляют до 50 л, затем пропускают через задерживающий бактерии фильтр и известным способом в стерильных условиях заполняют стеклянные ампулы на 5 мл.

П р и м е р 11. 5000 свеч, каждая из которых содержит 1 мг Ы-(1-эза- бицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопро- пилметокси- -амино-5-хлорбензамида, получают следующим образом, г: . N-(1-Азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметокси- -амино-5хлорбензамид5

Теобромное масло 9995

Теобромное масло расплавляют и в нем суспендируют активное соединение. Затем смесью заполняют соответствующие формы для свеч с получением свеч по 2 г.

П р и м е р 12. 100000 капсул, каждая из которых содержит 1 мг N-(1- азабицикло 2,2,2 окт-3 ил)-2-цикло- пропилметокси- -амино-5-хлорбензами- 30 да получают следующим образом.

Состав, г:

N- (1 -Азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметокси- -амино-5хлорбензамид

Лактоза

Кукурузный крахмал

Коллоидная окись

кремния

Стеарат магния

Все порошковые компоненты предварительно пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм, затем перемешивают 20 мин, затем полученной смесью заполняют ампулы нужного размера (100000 шт.) с помощью дозирующей машины.

N-Замещенные бензамиды предлагаемой формулы проявляют сильную гастро- кинетическую и противорвотную активность и блокируют 5-TTj-рецепторы без антагонистического действия к допа- мину и обладают низкой токсичностью.

Фармакологический отбор соединений с целью оптимизации указанных эффектов проводят с использованием следующих испытаний: стимуляция пу35

40

100

10500

9000

200 200

45

50

55

- тем 5-ГТ из 5-ГТ -рецепторов, распо- - ложенных в вагусных эфферентных тка

91

нях-, приводит к снижению сердцебиени и кровяного давления у анестезированных крыс (рефлекс Бецольда-Яриша); вызванная цис-платином рвота у собак с введением соединений пероральным или внутривенным путем; вызванная CuSCty рвота у собак с введением соединений подкожно или внутривенно; вызванная апоморфином рвота у собак с введением соединений подкожно или внутривенно; опустошение желудка у с введением соединений перораль но.

N-Замещенные бензамиды предлагаемой формулы сравнивают с метоклоп- рамидом (N- Јz- (диэтиламино) метокси-А-амино-5-хлорбензамид) и Закопридом (Ы-(1-азабицикло 2,2, окт-3 ил)-2-метокси- -амино-5- хлор- бензамид), в результате чего показан что эти соединения обладают проти- ворвотными свойствами за смет новых заместителей в 2-положении бензамид- ной группы.

Как видно из табл. 3, соединения общей формулы в сильной степени ин- гибируют рефлекс Бецольда-Яриша у крыс при дозировках в 100-800 раз более низких по сравнению с метокло- прамидом. Такая активность приписана способности противодействовать вызванной лекарствами цитотоксичной рвоте. Все соединения ингибируют вызванную цисплатином рвоту у собак, в частности предлагаемое соединение показывает одинаковую с Закопридом активность.

Метоклопрамид уменьшает число случаев, вызванных у собак рвоты,

новые соединения проявляют значительную активность в том же испытании, в то время как Закоприд полностью неактивен.

Подобно Закоприду новые соединени не проявляют противорвотной активностью в испытании с вызванной апоморфином рвотой у собак, в то время как метоклопрамид является очень активным соединением в том же испытании. Все соединения показывают хорошую прокинетическую активность в испытании на крысах с опустошением желудка от стеклянных шариков.

Таким образом, N-замещенные бензамиды предлагаемой формулы обладают более широким спектром противорвотной активности по сравнению с Закопрдом без антагонистической активности

0

5

0

10

к допамину метоклопрамида и, как следствие, без потенциала к сопутствующим экстрапирамидальным побочным эффектам.

N-Замещенные бензамиды общей формулы вследствие своей анти-5 ГТ - активности также проявляют обезболивающую, транквилизирующую и проти- вомигреневую активность.

Фармацевтические композиции могут содержать в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение предлагаемой формулы или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Активный компонент используют в колич е- стве 0,0001-99 мас.%, предпочтительно 0,001-90 мас.% от композиции в зависимости от -природы состава, и потребуется дальнейшее разбавление перед использованием. Композиции рекомендуют изготовлять в форме, приемле5 мой для перорального, общего,через кожу или парентерального введения.

Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, смешиваемые с активным соединением или соединениям или солями этих соединений с образованием предлагаемой композиций хорошо известны, и выбор конкретного наполнителя зависит от предлагаемого способа введения композиций. Композиции рекомендуют приготовлять для

5 введения per. os.,8 этом случае композиции для перорального введения могут иметь вид таблеток, капсул, облаток или шипучих гранул, или жидких композиций, таких как, смеси, элексиры, сиропы или суспензии, каждая из которых содержит одно или несколько соединений изобретения. Такие препараты могут быть получены известными способами.

Разбавители, которые могут быть использованы при изготовлении композиций, включают такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным компонентом, в смеси с красителями или отдушками. Таблетки или капсулы обычно содержат 0,1-20 мг активного компонента или эквивалентное количество соли с кислотой.

0

0

5

0

Предназначенные для перорального введения жидкие композиции могут + иметь вид растворов или суспензий. Это может быть водный раствор растворимой соли или другого производного

1117

в смеси, например с сахарозой, с образованием сиропа. Суспензии могут включать нерастворимое активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с водой, суспендирующим средством или отдушкой.

Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены из растворимых солей, которые могут быть высушены или не высушены вымораживанием и которые могут быть растворены в воде или приемлемой для парентеральных инъекций жидкости.

Способ лечения различных желудочно-кишечных нарушений, в том числе и рвоты у млекопитающих, включая человека, осуществляют путем введения эффективного количества соединения или соли предлагаемой формулы с использованием описанных композиций и путем введения. Эффективные дозы обычно образуют интервал 0,1-100 мг активного соединения в день.

Соединения общей формулы могут быть смешаны с активными противо- кислотными или противоязвенными средствами (за исключением противохоли- нергических средств) для перорально- го или, в соответствующих случаях, парентерального использования.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные бензамида, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Формула изобретения

Способ получения производных амида общей формулы

С1

RtNH- U-CONHL №Н2)тЯг

где ,1 или 2, при

12

LЪ

N

- водород, метил или ацетил; СуСб циклоалкил, циклогек- сенил, метокси, трифторме- тил, тетрагидрофурил, 1,3 диоксоланил или феноксигруппа, и при L №Н,)П

р

N- СН2

3

водород;

С3-Св-циклоалкил или мет- оксигруппа;

Кз водород, фенил, 1,3-диоксо- ланил или тетрагидрофурфурил;

или 3,

или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что бензойную киспоту общей формулы

С1

RlNH- U-COOH

0(CH2)mR2

где R,, R и m имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

LNH2,

где L имеет указанное значение, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

13

1739849

Cl

14 Таблица 1

Изобретение касается производных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы fo CCl-ClNHR,CH-C№)-teH21mR2 C-CtO)-NH-L, где , при L , R« - И, СН3, ацетил; Rj - С -С -циклоалкил, цикло- гексенил, метокси, CF, тетрагидро- фурил, 1,3-лиоксоланил или фенокси- группа; при l--Xp NCH2-R3 R -H, Р - метокси илиС -С«-циклоал- кил, R,-H, Фенил, 1,3-риоксоланил или тетрагирроФурфурил, или 3,или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антидопаминовым действием и способствующих выделению ацетилхо- лина в мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Цель - создание новых широко активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующей замещенной бензойной кислоты с амином с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества обладают широким спектром про- тиворвотной активности при отсутствии побочных антидопаминэргических эф- , фектов. 3 табл. (О (Л -vl СО со оо Јь СО

RtHN- -CONH- j 0(CH2)ffiR2 N.

15

1739ВЧ9

Фумаровая кислота.

Примечание. Соединение 11: И-(1-ээабицикло 2,2,2 окт-3-ип-2-метоксиэтокси- -амино-5-хлорбенз- амид; соединение 1: И-(1-аза6ицикло 2 2.2 окт-}-ип)-2-циклопропилметокси- (-амино-5-хлорбеиэамид; соединение 23: н-(8-иетил-В-азабицикло 3.2,иокт-Зр-ип)-2-мвтоксиэтокси- |-амино-5-хлорбензанид; соединение 16: Н(8-метип-8-азабициклор,2,1 окт-Зр-ия)-2,-циклопропилметокси- (-анино-5-хлор6енээмид.

«

Продолжение табл. 2

Т-а блица 3