Способ получения бензамидов Советский патент 1983 года по МПК C07D207/09 

Изобретение относится к способа получения новых химических соединений, которые воздействуют на цен ральную нервную систему и могут на ти применение в медицине. Известны способы получения амид путем взаимодействия аминов с производными кислот l и образования пирролидинового цикла взаимодействием 1,4-дигалогеналканов с амином 2J . Цель изобретения - получение но Bfcox соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени бензамидов общей формулы .Jo-WH-(iHi-4|J; о«1нэ i где R циклопропил или циклопро пилметил, водород или аминогруппа, сульфамоил или этилсульфамоил. имеют указанные значе, ния; R - хлор или карбоэтоксиоксигруппа-взаимодействует с. хлоргидратом 2,5 -дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последующей дбработ кой полученного бензамида формулы R1 иЯ имеют указанные значе . ния амином общей формулы R имеет вышеуказанные значен при температуре от до темпера туры кипения реакционной смеси., В качестве растворителей, инерт ных по отношению к реакции аминиро вания, используются, например, спи ты, многоатомные спирты, кетоны, бензол, толуол, дисксан, хлороформ диметиловый эфир диатиленгликоля. Можно использовать также избыток используемого в качестве исходного вещества амина. Реакционную смесь во время аминирования нагревают, например до точки кипения указанных растворителей. Пример 1. М-(1-Циклопропил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.. Хлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина. В колбу емкостью 10 л, снабженную механической мешалкой, холодильником, связанным с барботером, содержащим серную кислоту, и трубкой для ввода газа, вводят 1010 г (10 моль) тетрагидрофурфуриламина и пропускают ток хлористого водорода, предварительно высушенного барботированием, через серную кислоту, поддерживая температуру 100-11О С. Сначала реакция экзотермическая. Когда расход газа идентичен на входе и на выходе, вынимают трубку, оставляют охлаждаться до 60°С., и добавляют 4 л хлороформа при перемешивании. Температуру понижают до , и прикапывают 1500 мл хлористого тионила. После кипячения в течение 2 ч с обратныг холодид ником осаждается хлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина. Его отфильт ровывают, промывают хлороформом и сушат при 70С. Получают 1512 г (выход 78,5%) продукта с т.пл. 1бО°С. 2-Метокси-5-сульфамоилбензоилхлорид. В колбу емкостью 1 л, сна бженную механической мешалкой, капельной воронкой и холодильником, вводят 23,1 г (0,1 моль) 2-метокси-5-сульфамоилбенЗОЙной кислоты в 400 мл дихлорэтана и 1 мл диметилформамида. При перемешивании быстро добавляют 11 мл (0,15 моль) хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником до полного растворения. После охлаждения до 50°С фильтруют. Полученный хлорангидрид.высушивают в эксикаторе под вакуумом. Получают 20,2 г 2-метокси-5-сульфомоилбензоилхлорида с т.пл. 167°С (с разложением). Найдено,%; С1 14,6. Вычислено,%: С 14,2. N-(2,5-Диxлopпeнтил)-2-мeтoкcи-5-cyльфaмoилбeнзaмид. В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой,, вводят 77,5 г (0,4 моль) хлоргидрата 2,5-дихлорпентиламина, растворенного в 500 мл дихлорэтана, затем 112 МП триэтиламина. Поддерживая температуру 20°С, приливают раствор 100 г (0,4 моль) 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида в 1 л метилэтилкетона. После протекания реакции в течение 1 ч осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом досуха. осадок растворяют в 1 л воды. Остаются кристаллы, которые отфильтро вывают и промывают 2 раза в 100 мл изопропанола. Эти кристаллы добавляют к остатку после выпаренного фильтрата и перекристаллизуют твердое вещество из 1600 мл изопропанола. Отфильтровывают/ промывают изопропанолом и сушат в сушильном шка фу при 40°С. Получают 102 г .(68,4%) N-(2,5-дихлорпен.тйл)-2-мeтoкcи-5-cyльфaмoилбeнзaмидa с т.пл. 148с. Найдено,%: СР 19,4. Вычислено,%:Ср 19,2. N -(1-циклрпропил-2-пирррлидинияметил)-2-метокси-5-суяьфамоилбензамид, , . ; в колбу емкостью 250 мл вводят 36,9 г (0,1 моль) М-2,5-дихлорпропи амина. Кипят.ят с обратным холодильником 6ч, оставляют стоять в течение ночи, затем вновь кипятят с о ратным холодильником 5ч. Полученную суспензию выливают в 300 мл вод и 50 г льда. Осадок белого цвета промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 60 С. Получают 29,5 г 83,6%) продукта с т.пл. 163с.: Продукт растворяют в 2 л ацетонитри ла и фильтруют в присутствии газово сажи. Фильтрат оставляют кристаллизоваться. Полученные кристаллы отфильтровы вают , промывают ацетонитрилом и сушат при . Получают 67 г (выход 74,9%) сульфамоилбензамида с т.пл.. . Найдено, %:С 54,1,Н 6,6, N 11,7, 592. Вычислено,%:С 54,4,Н 6,6, N 11,9 59,2. Пример 2. N-(1-Циклопропил ме тил-2 пиррол (ОДИНилметил)-2-метокс -4-амина-5-этилсульфанилбензамил, 2-Метокси-4-амин-5-этилсульфанилкарбоэтоксибензоат. В колбу, снабженную перемешивахелем, термсялетром, холодильником и капельной трубкой, вводят 77,7 г 2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензойной кислоты,500 мл безводного диоксана и по каплям 30,3 г тризтилакина. Смесь охлаждают до 20 С, после чего вводят в нее по каплям 32,5 г этилхлорформиата. ЧЗмесь перемешивают 1ч, затем фильтруют, а полученный фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 500 мл тетрахлорметана. Кристаллы отфильтро-Г вывают, промывают в тетрахлорметане и затем сушат. Получают 74 г (74,5%) 2-мвтокси- -4-амин-5-этилсульфанилкарбэтоксибен зоата с т.пл. 77°С. Найдено,%: 59,40, Вычислено,%: S 9,66. N-(2,5-Дихлорпентил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензси1Лид. В колбу, снабженную перемешивателем, термометром и холодильником вводят 4,33 г 2,5-дихлорпентиламинхлоргидрата 65 мл диметилформамида, 2,27 г триэтиламина, а затем 7,47 2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилкарбэтоксибензоата. Смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, после чего в нее вводят 1000 мл воды и 10 мп соляной кислоты. Полученную суспензию вьтаривают под вакуумом, после чего остаток растворяют в 100 мл воды. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают,, промывают в воде, затем сушат в сушильном шкафу при . Получают 6j5 г N-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамида с т.пл. 109°С (выход 73%). Найдено, %: СЕ 17,4. Вычислено, %: СЕ 17,9. N - (1-Циклопропилметил-2-пирролИдинилметил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамйдВ колбу, снабженную перемешивателем, термометром и холодильником, вводят 31,7 г N-(2,5-диxлopпeнтил)-2-мeтoкcи-4-aмин-5-этилcyльфaнилбeнзaмидa и 39, 7 г ЦИКлопроп илме тиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение несколь- )сих часов и нагревают до в течение 8ч. Затем смесь выливают в 350 мл воды, после чего обрабатывают в 50 мл 40%-ного NaOH. Образовавшиеся к исталлы отфильтровывалот, промывают в воде и сушат в сушил.ьном шкафу при , после чего рекристаллизуют в 180 мл 90%ного этанола.. - ч; Получают 18,8 г М-{1-циклопропилмег метил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамида с т.пл. 178°С (выход 59%). .Найдено, %: С 57,7,5 8,06 Вычислено,: С 57,7; S 8,11. Продукты согласно предлагаемому способу используются в форме жeлa ткнозных капсул, таблеток, пилюль, гранулированных таблеток, растворов для инъекций, которые готовятся известным образом Можно использовать инертные вещества, такие как лактоза, стеарат магния, крахмал, тальк, целлюлоза, левилит, лаурилсульфаты щедючных металлов, йахароЗа, и зксципиенты, используемые для изготовления лекарств в медицине. Соединения вводят в дозах 50 750 мг в день в один или несколько приемов. Пример 3. Состав желатинозtboc капсул, мг: N -(1-Циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидинилмeтщI -2-метокси-4-амино-5-этилсульфанилбензамид .-50 Микрюкристаллическая целлюлоза 50 Метилцеллюлоза 1500 ср 1 Стеарат магния5 - Тальк2 Пример 4. Состав раствора для инъекции: N -(1-Циклопропилметил -2-пирролидинилметил г2-метокси-4-амино-5100 м -этилсульфанилбензамид 0,250 Соляная кислота 1 и , 8 мг Хлористый натрий на 2-мл Для приготовления таблеток соединение смешивают с крахмалом и лактозой методом последовательны разбавлений, смесь гранулируют с метилцеллюлозой. Левилит, стеарат магния и тальк добавляют к гранулам до прессования. Можно заменять метилцеллюлозу любым другим соответствующим агентом гранулирования, таким как, например, этилделлюлоза, поливинилпирролидин, крахмальный клей. Стеа %)ат магНия может быть заменен стеариновой кислотой. Для приготовления растворов для инъекций, соединение растворяют в соляной или ленулиновой или глюконовой или глюкогептоновой кислоте Раствор, приготовленный стерильным способом, делают изотониче ким с помощью хлорида щелочного ме талла, такого как хлористый натрий затем добавляют консерванты. Его можно готовить и без добавки консервантов, причем ампулу заполняют под азотом и стерилизуют в течение получаса при . Фермакодинамические испытания, особенности изучение способности оказывать противорвотное действие антагонизм-и.апоморфину у собаки (подкожно) в 5-20 раз выше, чем к известным соединениям, показали что соединения оказывают более сильное воздействие на центральную нервную систему. Соединения по изобретению характеризуются слабой токсичностью и отсутствием вторичных нежелательных эффектов, таких как каталепсия. Острая токсичность соединений H3y4ajiacb; на мышах. Летальные дозы представлены в таблице ( мышей (самцы мг/кг) Соединение 1 N-(-циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидинилмeтил) -2-метокси-4-амино-5-этилсульфанилбензамидимеет нулевую каталитическую активность. Соединение 2 N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5сульфамоилбензамид имеет каталитическую активность от 20% до 200 мг/кг. Измерение противорвотной способ ности по отношению к апоморфину осуществлялось на собаках методом С h е m и Ensor. Соединения вводились подвижно за 30 мин до апоморфина в дозе 100 мг/кг Получены следующие результаты: Соединение 1 2 Собаки, мг/кг0,4 8 Соединения изобретения практически лишены каталептической активности. Бензамиды вводятся подкожно самцам крыс. Критерием каталептического состояния являются .неподвижность животного в течение 30 с,передние конечности которых раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой 4 см, что ставит животного в непривычную и реудобную позу. Каталептическая активность измеряется максимуме эффекта, т.е. спустя 5-6 ч после введения продукта.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗАМИДОВ общей формулы ClO- lH-6l -k 0(Нз В где R- циклопропил или циклопропилметил, водород или аминогруппа, R- сульфамоил или этилсульфомоил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы Odlla 1 : где R и R имеют указанные значения, и хлор или карбэтрксиоксигруппа, взаимодействует с хлоргидратом 1,5дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последуиядей обработкой полученного бензамида общей фор(Л мулы do -WH-dHz odHj - d R и R имеют указанные значегде ния, О амином общей формулы R NH2 : ;о 4;; 1 где R имеет указанные значения, при температуре от до температуры кипеНиз реакционной смеси.