Способ получения производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D233/06 A61K31/404 A61P1/04 

3-Х, 4-NH2 , 6-ORi-C6H2-C(0)NRg-CHR7-C N-CR3R4-CR5Rg--NR

Изобретение касается гетероциклических замещенных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы 3-X,4-NH₂,6-OR₁-C₆H₂-C(O)NR₈-CHR₇-C=N-CR₃R₄-CR₅R₆-NR₂, где X - хлор, бром

R₁-H,CH₃, аллил

R₂-H, CH₃, C₂H₅, аллил, бензил, циклопропилметил, циклогексенилметил

R₃-R₈ - H или CH₃, или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса без побочных действий. Их синтез ведут из соответствующих цианометилбензамида и замещенного диамина в присутствии сероуглерода при 100-140°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые вещества не затрагивают в значительной мере, как это имеет место у известных аналогов, центральные допаминергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических растройств и оказывают хорошее гастромоторное действие при токсичности LD₅₀-14,6-59,3 мг/кг и активной дозе 1-9 мг/кг. 4 табл.

где X - хлор, бром; R - Н, СНз; аллил; R - Н, CHj, , аллил, бензил, циклопропилметил, циклогексе- нилметил; - Н или СН, или их фармакологически приемлемых осей, которые оказывают гастромоторное действие, что может быть испольт зовано в медицине. Цель - созда- fiHe новых активных веществ указанного класса без побочных действий. Их синтез ведут из соответствующих цианометилбензамида и замещенного диамина в присутствии сероуглероИзобретение относится к новым бензамидным соединениям и их фармакологически приемлемым солям, которые оказьшают гастромоторное действие, которое может сопровождаться проти- ворвотным действием.

Цель изобретения - синтез новых бензамидов, которые не затрагивают в значительной мере центральные допада при 100-140°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде необходимых солей. Новые ведества не затрагивают в значительной мере, как зто имеет место у известных аналогов, центральные допам нергические рецепторы (рвота) при практическом отсутствии неврологических расстройств и оказывают хорошее гастромоторное действие при токсичности 14,6- 59,3 мг/кг и активной дозе 1-9 мг/кг. 4 табл.

(О

(Л

G5 о

01

со ю

4

минергические рецепторы и вызывают незначительное или не вызывают неврологические расстройства, KOTgi iie могут иметь место при использовании известных метоксибензамидных соединений.

Пример 1. Н-(1-этил-2-ими- дазолин-2-ил)мепш -2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид,

Ь

ы

На первой стадии получают Ы-(циа- номети.п)-2-метоксн-4-эмино-5-хлор- бензамид. В резервулр емкостью 3 л., снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром н капельной воронкой, вводят 100 г 2-метокси-4- -амино-5-хлорбензойной кислоты (0,5 моль), 655 см хлороформа, осушенного на CaCl,

г триэтилами-

на, осушенного на едком кали (0,5 моль).. После растворения кислоты наблюдают быстрое выпадение в осадок образовавшейся соли. Полученную суспензию охлаждают до 0-5 С и вливают каплями 54 г этилового эфира хлоругольной кислоты (0,5 моль). Остаток растворяется по мере вливания и в конце добавления получают раствор которьй перемешивают в течение 1 ч при О С.

Затем по каплям вливают раствор 51 г хлоргидрата аминоацетонитрил а (0,5 моль 10% избытка) в 150 см

Полученный продукт содержит немного исходного нитрила. Он снова растворяется в воде и в необход.имом количестве уксусной кислоты. Нерастворенный осадок отфильтровывают и раствор подщелачивают посредством добавления 30%-ной ш;елочи натрия до изменения окраски фенолфталеина. Продукт выпадает в осадок и его сушат, промывают до нейтрального сост,ояния промывной воды и сушат при 40 С, получая 20 г при выходе очистки 80%.

Соединение получают в виде белых 2Q кристаллов, растворимых в разбавленной уксусной кислоте нехорошо растворимых в хлороформе (т.пл.175176°С).

Пример 2, Н-С(1-аллил-2-ими15

VU,J моль; IU/0 иаишичл/ и i- --..- , „,

сл nnv- дазолин-2-ил)метил |-2-метокси-4-ами- хпороформа и 5о г трпэтиламина, осу Ь - J

30

40

шенного над едким кали (0,5 моль , 10% избытка), поддерживая температуру 5-10°С, в результате чего образуется осадок.

После окончания добавления ведут перемешивание в течение 1 ч при 10 С. Затем удаляют больвгую часть хлороформа, извлекают влажный остаток и под- ш,елачивают посредством добавления 30%-ной щелочи натрия. Оставшийся осадок сушат, промывают водой до нейтрального состояния промывной воды и сушат при 40°С в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 106 г искомого вещества, т.пл.196 С, выход

Q о С S

oo,:i/c,.

На второй стадии получают К-Ц17 -этил -2-имидазолин-2-ил)-метил -2-ис- токси-4-амино-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 250 см , снабженньш герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 26 г N--(дианометил)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамида (0,109 моль), 19 г N-этилзтчлендиамина (2x109 моль) и 5 капель сероуглерода. Получают густую трудно размешиваемую массу, которую нагревают в масляной ванне. При по С получают раствор, а образовавшийся аммиак вьщеляется. Продолжают нагревать до 120-130 С и через 12 мин выделение гпза прекращается. Масляную ванну убирают и ох- паждают с перемешиванием до О

но-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, деф легматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 54 г Н-(ци- анометил)-2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамида в тонкодисперсном состоянии и 45 г Н-аллилэтилендиамина. Получают густую трудно размепшваемую массу, которую нагревают при 100 С при помощи масляной ванны. Затем добавляют 15 капель сероуглерода, наблюдая быстрое увеличение температуры до 11 и выделение значительного количества газа. Одновременно исходная масса постепенно растворяется. Через 10 мин выделение газа замедляется и добавляют еще 12 капель сероуглерода. Выд,еление аммиака возобновляется, исходный продукт полностью растворяется, а образовавшееся производное кристаллизуется, при этом температура увеличивается до 135°С. Через 5 мин выделение газа заканчивается, сразу охлаждают до 15-20°С и реакционную смесь извлекают 1 л воды. Полученный продукт сушат, обильно промывают водой и 55 сушат при 40°С в вентилируемом шкафу получая 63 г вещества (выход 27%). 63 г полученного продукта снова растворяют при высокой температуре

50

затем добавляют 200 см ледяной воды. Образовавшийся осадок сушат, промывают водой и сушат при 40 С в вентили- руемом шкафу, получая 25 г искомого веш;ества, выход 74%.

Полученный продукт содержит немного исходного нитрила. Он снова растворяется в воде и в необход.имом количестве уксусной кислоты. Нерастворенный осадок отфильтровывают и раствор подщелачивают посредством добавления 30%-ной ш;елочи натрия до изменения окраски фенолфталеина. Продукт выпадает в осадок и его сушат, промывают до нейтрального сост,ояния промывной воды и сушат при 40 С, получая 20 г при выходе очистки 80%.

Соединение получают в виде белых Q кристаллов, растворимых в разбавленной уксусной кислоте нехорошо растворимых в хлороформе (т.пл.175176°С).

Пример 2, Н-С(1-аллил-2-ими5

.- , „,

; дазолин-2-ил)метил |-2-метокси-4-ами- Ь - J

0

0

но-5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 54 г Н-(ци- анометил)-2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамида в тонкодисперсном состоянии и 45 г Н-аллилэтилендиамина. Получают густую трудно размепшваемую массу, которую нагревают при 100 С при помощи масляной ванны. Затем добавляют 15 капель сероуглерода, наблюдая быстрое увеличение температуры до 11 и выделение значительного количества газа. Одновременно исходная масса постепенно растворяется. Через 10 мин выделение газа замедляется и добавляют еще 12 капель сероуглерода. Выд,еление аммиака возобновляется, исходный продукт полностью растворяется, а образовавшееся производное кристаллизуется, при этом температура увеличивается до 135°С. Через 5 мин выделение газа заканчивается, сразу охлаждают до 15-20°С и реакционную смесь извлекают 1 л воды. Полученный продукт сушат, обильно промывают водой и 55 сушат при 40°С в вентилируемом шкафу получая 63 г вещества (выход 27%). 63 г полученного продукта снова растворяют при высокой температуре

50

в 126 см 2-метоксиэтанола. Кипящий раствор фильтруют через древесный уголь, а затем охлажд.ают, Рекристал- лизованное основание сушат, промывают 2-метокснэтанолом и сушат при , получая 46,5 г искомого вещества (выход 74%) , т.пл.177-178 с, общий выход процесса 64%.

Пример 3. Хлоргндрат N-(1- -бензил-2-имидазолин-2-ил)-метилJ- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N-(1- -бензил-2-имидазолин-2-ил)-метил |-2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамид. В

Д

резервуар емкостью 500 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузьфьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 82,5 г Н-(цианометил) -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и 102 г Ы-бензш1этилендиамина и нагрвают до 105 С. Затем вливают 15 ка-: пель сероуглерода. Исходная суспензия быстро становится текучеобразной Температура увеличивается до 125 С и одновременно выделяется значительное количество газа.

Через 10 мин вьзделение газа замед ляется и добавляют еще 15 капель сероуглерода. Выделение газа сразу же возобновляется, температуру увеличивают до 129 С и все растворяется. После окончания вьщеления газа реакцию прекращают и охлаждают. Продукт кристаллизуется и сразу же его извлекают при помощи 500 см зфира, затем проводят сушку, промывают эфиром, сушат на воздухе, а затем при , получая 125 г продукта (выход, 98%), которые затем рекристалли- зуют в 125 см 2-метоксиэтанола. Получают 84 г вещества при выходе крис таллизации 67%.

84 г полученного вещества снова раст .воряют в воде и необходимом количестве уксусной кислоты до получения величины рН 4. Полученный раствор фильт-50 - гматором, на котором установ,пен

руют через древесный уголь, затем -подщелачивают посредством добавления 20%-ного гидрата окиси аммония до изменения окраски фенолфталеина. Выпадающее в осадок основание сушат, промывают водой до нейтрального состояния промывной воды и сушат при 40 С, получая 61 г про;тукта при выхо ,де очистки 73%, т.пл. 165-166 с.

0

0

Полученное основание имеэ - окраску и все еще содержит некоторь е примеси, поэтому его рекристаллизуют еще раз в 61 см 2-этаксиэтанола. После осушения его промывают 2-этоксиэтано- лом в ледяном состоянии, затем водой для удаления всех следов растворителя, а затем сушат при , получая 57,5 г вещества при выходе кристаллизации 94%, при этом выход очистки составляет 46%, а общий выход. 45%,., i t

На второй стадии получают хлоргидрат N- {1-бензил-2-имидазолин-2-ил)- 5 -метшт -2-метокси-4-ям1но-5-хлорбенз- амида.

57,5 г основания растворяют в горячем состоянии в 2,30 см абсолютного этанола и раствор 5,7 г газообразного хлористого водорода в 15 см этанола добавляют до изменения окраски конго красного.

Полученный раствор охлаждают. Образовавшийся хлоргидрат медленно кристаллизуется. Его сушат в течение нескольких часов, промывают абсолютным этанолом и сушат при . Получают при первом потоке 60 г, мол,масса (AgNO О,IN) 413, а при втором потоке 3 г продукта (общий вес 63 г, выход 100%).

63 г полз ченного хлоргид.рата рекристаллизуют в 190 см абсолютного этанола, получая 54 г вещества при 5 выходе рекристаллизации 86%.

Полученный хлоргидрат сохраняет следы этанола, не исчезающие даже при : лительной сушке в вакууме при 45 С, а затем при 70 С. В заключение 0 продукт извлекают водой и сушат, получая 40 г вещества при вькоде очистки 74%, мол.масса (Aj-NO у) 410,5,

т.пл. 258 С. Общий вькод процесса 63%. с Пример 4. N (1-циклoпpoпил- мeтил-2-имидaзoлин-2-Iш)-мeтил l-2- -мeтoкcи-4-a a нo-5-xлopбeнзa п д . В резервуар емкостью 500 см , снабженньй гермет1гчной мешалкой, деф5

0

5

счетчик пузырьков, содержаиии вазелиновое ,масло, термометром и капельной воронкой. вво,дят 45 г мелкодисперсного Н-,(цианометил)-2-метокси-4-амино- 5-хлорбензамида и 43 г N-циклопрошш- .метилэтилендиамина. Получают густую массу, которую нагревают в масляной ванне до . Затем медленно до- -бавляют 20 капель сероуглерода. Срапу же наблюдают интепсипное выделение аммиака и быстрое укеличенне температуры до IZO c. Одиопремеино среда становится текучей и через 6 мин все растворяется.

Некоторое премя спустя продукт кристаллизуется. Затем снижают температуру и выделение газа заметно уменьшается, а затем полностью прек- раи1ается.

После охлал дения осадок извлекают эфиром. Он обезвоживается, промывается эфиром и сушится на воздухе, а затем при 50 С. Получают 64 г продукта, выход 100%.

6А г продукта снова растворяют при высокой температуре в 225 см абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют через древес ный уголь, а затем охлажд.ают. Рекристаллизованное основание быстро обезвоживают, промывают этанолом, затем эЛиром, сушат на воздухе, а затем при 50 С, получая 29 г вещества при выходе рекристаллизации 45,5%, т.пл. 184 С. Второй поток позволяет получить 11 г продукта, который сразу же рек- ристаллизуют в 33 см абсолютного этанола, получая 7 г. Получают общий вес продукта 36 г при общем вьтходе рекристаллизации 56%.

36 г полученного основания рек- ристаллизуют в 125 см абсолютного этанола. 29 г полученного продукта рекристаллизуют в 145 см изопропано ла, получая 27,5 г вещества при выходе рекристаллизации 76,5%, т.пл. 182,5-184,5°С (общий выход 43%).

Пример 5. N-(1-ЭТИЛ-2-ИМИ- дазолил-2-ил)-метилЗ-2-аллилокси-4- -амино-5-хлорбензамид.

На первой стадии получают 2-гидро кси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила В резервуар емкостью 3 л, снабжен- ный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 2,58 г 2-Г1-1дрокси-4-ацетаминобензоата этила и 1150 см уксусной кислоты и нагревают в водяной бане при 40 С до растворения. Затем добавляют 153,5 N-хлорсукцинимида и продолжают нагрвание при 40-50°С до полного растворения. Затем полученный раствор оставляют в шкафу при 50 С в течение 48 ч. Получают кристаллизованный продукт, KOTopbrii извлекают 8 л воды Эти кристаллы обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального состояния пром.1вной BO/IW и гутпт при 40 С в ве11ти:и1руемом шкафу, получая 266 г вещества (вькод 89%), т.пл. 150 С.

266 г полученного веш;ества рекристаллизуют в 300 см уксусной кислоты. Получают 198 г продукта, выход рекристаллизации 74,5%, т.пл. 159°С (общий выход 66%).

На второй стадии получают 2-алли- локси-4-ацетамино-5-хлорбензоат этила. Б резервуар емкостью 1л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором и термометром, вводят 53 г диспергированного карбоната калия, 5,6 г хлорбензилтрибутиламмония 220 см ацетонитрила и 46,5 г аллил- бромида, а затем 99 г 2-гидрокси-4- -ацетамино-5-хлорбензоата этила. Полученную суспензию нагревают в обратном холодильнике в течение 3 ч до тех пор, пока проба прозрачного раствора, разбавленного в небольшом количестве спирта, не дает никакой окраски с трихлоридом железа. Затем дистиллируют часть ацетонитрила и остаток извлекают водой. Минеральные соли растворяются. Осажденный сложный аллилоксиэфир обезвоживают, про- мывают водой до удаления ионов Вг и сушат при 34°С в вентилируемом сушильном шкафу, получая 130 г продукта (теоретический выход 114 г).

Полученный продукт наполовину кристаллизован. Его снова растворяют в 260 см кипящего 60%-ного этанола, получая мутный раствор. Его фильтрую через древесньш уголь, затем охлаждают. Рекристаллизованный сложный эфир обезвоживают, промывают 60%-ным этанолом и сушат в вентилируемом шкафу при 40 С. Получают 70,5 г продукта при выходе рекристаллизации 62% и т.пл. 80°С (общий выход 62%). На третьей стадии получают 2-ал- лилокси-4-амино-5-хлорбензойную кислоту.

В резервуар емкостью 1 л, снабженный дефлегматором, вводят 68 г 2-ал- лилокси-4-ацетамино-5-хлорэтилбенл

зоата, 172 см этанола и 50,5 см 30%-ной щелочи натрия и нагревают с обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч. Извлекают полученный раствор 2 л воды, фильтруют через древесньпт уголь для удаления мутности, подкисляют добавлением 45 см концентрированной хлористоводородной кислоты (изменение окраски конго красного) . (д,аемую кис- .лоту обезвоживают, после охлаждения промывают водой до нейтрального состояния промывной воды и сушат при , получая 50 г продукта (выход 95%), т.пл. 1А2°С, мол.масса (КОН О,1 N-потенциометрическое титрование) 232.

На четвертой стадии получают N- -(цианометил)-2-аллилокси-4-амино- -5-хлорбензами7). В резервуар емкостью 500 см 5 снабженньй герметичной мешалкой, дефлегматором,термометром и капельной воронкой, вводят 51 г 2-аллилокси-4-амино 5-хлорбе- зойной кислоты, 220 см хлороформа и 23 г триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0°С и соль триэтил- аммония кристаллизуется. Затем в эту суспензию по каплям добавляют 24,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддерживая температуру 0- 5 С путем охлажд.ения в ледяной ванне. Постепенно осадок растворяется и, наконец, получают раствор, который перемешивают в течение 30 мин. Затем в него добавляют раствор 21 г хлор- гидрата аминоацетонитрила в 220 см хлороформа и 23 г триэтиламина. Тем-, пературу увеличивают до 32°С. Закончив добавление, продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Затем удаляют большую часть хлороформа и обрабатывают осадок водой. Полученный продукт обезвоживают, промывают водой, разбавленным едким натром, затем снова водой и сушат при 40 с в вентилируемом сушильном шкафу, получа я 49,5 г продукта (выход 83%), т.пл. 149°С.

На пятой стадии получают N-Ql-этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2- -аллилокси-4-амино 5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелино- вое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 49 г Н-(цианоме- тил(-2-аллилокси-4-амино-5-хлорбенза мида и 32,5 г N-этилэтилендиамина и нагревают до при помощи масля- ной ванны, предварительно нагретой до 120°С. Сразу же получают раствор, в который добавляют 10 капель сера- углерода, наблюдая образование бе

0 5

лесого пара внутри резервуара г. выделение газа.

Продолжают нагревать при до окончания вьщеления газа или в течение 1,5 ч. Затем охлаждают до 40°С и добавляют хлороформ. Промывают по- лученньш хлороформный раствор до удаления избытка амина, а затем его IQ сушат на сульфате натрия Выпаривают хлороформ в небольшом вакууме и обрабатывают остаток этилацетатом. Рекристаллизованньп продукт обезвоживают, промывают этилацетатом и J5 сушат при получая 39 г вещества (выход 63%), Kotopoe снова растворяют в горячем состоянии в 75 СМ метилэтилацетона, Кипящий раствор фильтруют через древесный 0 уголь, затем охлаждают. Кристаллизованное основание обезвоживают, промывают метилэтилацетоном и сушат при 40 Cj получая 31 г вещества (выход рекристаллизации 80%). 5 31 г основания рекристаллизуют в 65 см изопропанола. После обезвоживания рекристаллизованный продукт промывают изопропанолом, а затем эфиром, сушат его на воздухе, а по- 0 том при 40°С, получая 27 г продукта (выход рекристаллизации 87%), т.пл. 136 , 5-137,5 С при выходе рекристалли- -зации 70% (общий выход 44%).

Пример 6. N-(1-ЗТИЛ-2-ИМИ- 5 дазолин-2-ил)-метш1 2-метокси-4-ами- но-5-бромбензамид.

На первой стадии получают N-(HHa нометил(-2-метокси-4-амино-5-бромбенз- амид. Б резервуар емкостью 2 л,, снаб- 0 женньм герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной во-- ронкой, вводят 107 г 2-метокси-4- . -амино-5-бромбензойной кислоты в тонком дисперсном состоянии, 531 см 5 хлороформа и 44 г триэтиламина и на- гревают до растворения. Затем охлаждают до О С и в полученный раствор по каплям вливают 47 г этилового эфира

хлоругоЛьнои кислоты, поддерживая температуру 0-5°С путем охлаждения. Закончив добавление, перемегшвают еще в течение 1 ч при 0-5 С.

Одновременно в резервуар емкостью 1 л, снабженный мешалкой, вводят 44 г хлоргидрата аминоацетонитрила и 531 см хлороформа и после охлаждения до 0°С добавляют 48 г триэтиламина. Образуется тонкий осадок. Эту суспензию медленно добавляют в свежеполученный смешанньй хлороформный раствор ангидрида поддерживая температуру 0-5 С. Закончив введение, перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 0-5 С, а за- тем повышают температуру.

Получают осадок серого цвета, студ необразньш, суспензированный в хлороформе. Добавляют 1 л воды и удаляют весь хлороформ дистилляцией. За- тем охлаждают и добавляют Ю см ЮХ-ной щелочи натрия так, чтобы снова растворить следы кислоты, которая не вступила в реакцию. Оставшийся продукт обезвоживают, промывают во- дои до удаления ионов С1 и сушат при 50°С, получая 117 г продукта (выход 95%), т.пл. 200°С.

Продукт переводят в суспензию в 1 л воды и 10 см 10%-ного натрового щелока, обезвоживают, промывают водой до нейтрального состояния промывной воды и суиат при 50°С получая 108 г продукта (выход очистки 92%), т.пл. 206 С (общий выход

-

На второй стадии получают N-(1- -этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2- -метокси-4-амино-5-бромбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабжен- нъй герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 85 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-бромбензамида в тонкодисперсном состоянии и 53 г N-этилэтилендиамина и нагревают при помоши масляной ванны до 105 С, по- лученную густую суспензию. Добавляют 20 капель сероуглерода и сразу же начинается реакция с выделением аммиака. Среда разбавляется и быстро превращается в густую жидкость. Че- рез некоторое время образованный прдукт кристаллизуется, который сразу же охлаждают и извлекают эфиром. Полученный продукт обезвоживают,, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 102 г его с выходом 96%. Эти 102 г снова растворяют в 200 см хлороформа. Остается небольшое количество нерастворенного вещества, которьш фильтруют в вакууме Затем полностью удаляют хлороформ. Кристаллизованный остаток сразу же растворяют снова в 153 см кипящего этанола. Полученный раствор охлаж

ают до 10°С. Рекристаллизрванное снование обезвоживают, промьгеают едяным этанолом, затем эфиром, суат на воздухе, а затем при 50°С и вакууме при 50 С.

Получают при первом потоке 43 г родукта, т.пл. , а при втором отоке 24 г продукта, т.пл. 178 С (обш,ий вес 67 г), выход кристаллизации 66%, мол.масса ( О,IN) 355,5, т.пл. 176,5-178,5 С (общий выход 63%). ,

П р и м е р 7. Метансульфонат- -N-мeтил-N- ( 1-этил-2-имидазолин-2- -ил) -метил -2-метокси-4-амино-5-хлор- бензамид.

На первой стадии получают N-ме- тил-Ы-(цианрметил)-2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 2 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, вводят 101 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты, 250 см хлороформа и 50,5 г триэтиламина. Нагревают до растворения, а затем охлаждают до О С, образовавшаяся соль триэтиламмония кристаллизуется. В полученный раствор по каплям вливают 54,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддерживая температуру 0-5 С. Закончив добавление, перемешивают еще в течение 30 мин при . Одновременно в резервуар емкостью 1 л. снабженный мешалкой, вводят 400 см хлороформа и 55,5 г триэтиламина и все это ох-- лаждают в ледяной ванне. Затем медленна добавляют 59 г тонко распыленного хлоргидрата метиламиноацетонитрила.

Полученный раствор добавляют постепенно в свежеполученный раствор ангидрида, поддерживая температуру . В конце добавления перемешивают раствор еще в течение 1 ч при 5°С, затем поднимают температуру и оставляют реакционную смесь на . ночь. Затем дистиллируют хлороформ в небольшом вакууме. Остаток извлекают водой и последние следы хлороформа удаляют водой. Оставшийся продукт кристаллизуется. Добавляют несколько капель щелочи натрия для легкого подщелачивания среды, обезвоживают полученный продукт, промы- вают его водой до удаления ионов С1 и сушат при 40 с, получая 92 г продукта (выход 72,5%), т.пл. 128 С.

3

На j3Topoii стадии получают N-ме- тил-М |( 1 -этил-2-имидазолин-2-ил) - -метил -2-метокси- 4-амино-5-хлор- бензамид. В резервуар емкостью 250 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, вводят 50 г N-метил- -Ы-(цианометш1)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамида в тонкодисперсном д состоянии и нагревают до 80°С. Добавляют ,35 г N-этилэтилендиамина и нагревают до 120°С полученньш раствор. Затем добавляют 5 капель сероуглеро- . да и поддерживают температуру 125- 130°С до окончания выделения аммиака или в течение 2 ч. Раствор извлекают ледяной водой, подкисляют, добавляют уксусную кислоту, фильтруют через древесный уголь и подщелачи- 20 вают, хорошо охлаждая, большим избытком 30%-ной щелочи натрия. Отделяемое масло отстаивается и удаляется из хлороформа 3 раза. Хлороформный раствор дважды промьшают водой,а затем 25 сушат на сульфате натрия. Хлороформ дистиллируют в вакууме до получения постоянного веса, получая 73 г (тео- рически 64 г). Полученный таким образом продукт содержит 25% хлороформа, что равно 55 г правильного продукта или 86%-ному выходу.

Для очистки 129 г продукта (соответствующего 96% чистого основания) растворяют в горячем состоянии в 200- см этанола и 26 г щавелевой кислоты.После охлаждения оксалат выпадает в осадок в виде студнеобразной массы, которая затвердевает

30

35

На третьей стадии получают гетаи- .сульфонат N-метил- К-Г1-этил-2-ими- дазолин-2-ил)метил р-2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамида.

93 г продукта (соответствующего 75 г чистого основания) растворяют в 220 см изопропанола и 22,5 г метян- сульфокислоты. Начинается кристаллизация. Образовавшийся метансульфо™ нат кристаллизуется медленно. Его оставляют на ночь, затем обезвоживают промывают изопропанолом и сушат при 40 С, получая 74 г продукта (выход 76%). Эти 74 г метансульфоната рекристаллизуют в 185 см изопропанола . После обезвоживания, промьшания и осушения получают 70 г вещества при выходе рекристаллизации 95%.

ПолученньпЧ таким образом продукт содержит изопропанол, не удаленный длительной сушкой гфи 40 С при небольшом давлении. Поэтому его снова растворяют в 45 см воды. Раствор переливают в большой кристаллизатор и оставляют сначала на воздухе, а затем в вентилируемом сушильном шкафу при 20 С для вьтарения максимального количества воды. Оставшийся продукт сушат при 40 С, получая 67 г его (выход очистки 96%), мол. масса (С1 после минерализации) 421, выход очистки 91%, т.пл. 163,5-164 С, общий выход реакции 69%).

Пример 8, Хлор гидрат N-(1 - -метил-2-имвдазолин-2 нл) - метил -2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N-f(l- -метил-2-имид;азолин-2-ил) -метил -2Полученньш продукт обезвоживают, про-до метокси-4-амино-5-хлорбензамид, В мывают этанолом и сушат при 40°С, резервуар емкостью 250 см, снабжен- получая 110 г его с выходом 91,5%. ньш герметичной мешалкой, дефлегма110 г полученного оксалата растворяют в I л воды, а оставшуюся нерастворимую часть фильтруют через древесный уголь. Полученный раствор подщелачивают, охлаждая снаружи в ледяной ванне, путем добавления 150 см 30%-ного натриевого щелока.

Отделяемое масло отстаивается и удаляется хлороформом. Алороформ- ньй раствор дважды промывают водой и суспендируют на сульфате натрия..Затем хлороформ дистиллируют в вакзгуме до получения постоянного веса 93 г. Полученный продукт содержит 19-20%- хлороформа, что дает фактический вес 75 г (выход очистки 78%).

д 20 25

30

35

На третьей стадии получают гетаи- .сульфонат N-метил- К-Г1-этил-2-ими- дазолин-2-ил)метил р-2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамида.

93 г продукта (соответствующего 75 г чистого основания) растворяют в 220 см изопропанола и 22,5 г метян- сульфокислоты. Начинается кристаллизация. Образовавшийся метансульфо™ нат кристаллизуется медленно. Его оставляют на ночь, затем обезвоживают, промывают изопропанолом и сушат при 40 С, получая 74 г продукта (выход 76%). Эти 74 г метансульфоната рекристаллизуют в 185 см изопропанола . После обезвоживания, промьшания и осушения получают 70 г вещества при выходе рекристаллизации 95%.

ПолученньпЧ таким образом продукт содержит изопропанол, не удаленный длительной сушкой гфи 40 С при небольшом давлении. Поэтому его снова растворяют в 45 см воды. Раствор переливают в большой кристаллизатор и оставляют сначала на воздухе, а затем в вентилируемом сушильном шкафу при 20 С для вьтарения максимального количества воды. Оставшийся продукт сушат при 40 С, получая 67 г его (выход очистки 96%), мол. масса (С1 после минерализации) 421, выход очистки 91%, т.пл. 163,5-164 С, общий выход реакции 69%).

Пример 8, Хлор гидрат N-(1 - -метил-2-имвдазолин-2 нл) - метил -2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают N-f(l- -метил-2-имид;азолин-2-ил) -метил -25

0

5

тором, на котором установлен счетчик пузьтрьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 48 г К-(цианометил)- -2-метокси-4-ам15но-5-хлорбензамида и 30 г К-метилзтилендиамина. Нагревают до 105 С при помощ масляной ванны полученный раствор и добавляют 15 капель сероуглерода. Сразу же начинается вьщеление аммиака и исходная суспензия растворяется. Поддерживают температуру 105 С до окончания выделения газа или в течение 25 мин и охлаждают.

Продукт, который начинает кристаллизоваться, извлекают эфиром, обезвоживают, промывают эфиром.

затем этанолом ,, сушат, и получают 45 г вещества (выход 76%), т.пл. 228 с.

45 г полученного продукта рекрис- аллизуют в 180 см 2-метоксиэтано- а. Рекристаллизованный продукт при охлаждении обезвоживают, промывают 2-метоксиэтанолом , , сушат при 50 С и получают 36,5 г вещества (выход рекристаллизацией 81%),, мол,масса (HClOjj 0,1 N-потекциометрическое титрование) 229, т.пл. 216-219 0.

На второй.стадии получают хлоргпд- рат N- (1-метил-2-имидазолин-2-ил)- -метил -2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида. К 45 г тонкой дисперсии основания в суспензрш в 90 см этанола добавляют раствор 5,5 г газообразного хлористого водорода в 8 см абсолютного этанола. После растворения основания образовавшийся хлор- гидрат кристаллизуется. Его обезвоживают, промывают абсолютным этанолом, сушат при 50 С, а затем - в вакууме при 40°С для удаления всех следов, растворителя, получая 43 г продукта, мол.масса () 344,

что соответствует продукту, (Фи- шер) 3%, содержавшему около 1/2 моль воды, т.пл. 207-,5-210°С (выход гид- ротированного продукта 84%).

Пример 9. N-(1-этил-4-ме- тил -2-имидазолин-2-ил)3 -метил-2-мето- кси-4-амино-5-хлорбензамйд.

В резервуар емкостью 250 см , снабженный герметичной мешалкой,дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое маспо, термометром и капельной воронкой,.вводят 35 г К-(цианоме- тил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида и 26 г 1-этиламино-2-аминопро- пана (предварительно осушенньш) и нагревают до полученную суспензию. Добавляют 10 капель сероуглер о- да и сразу же наблюдают сильное выделение аммиака при одновременном ра:збавлёнии среды. Через 45 мин выделение газа прекращается и исходная

суспензия превращается в густой раст- вор каштанового цвета, в котором

затем появляется осадок. Охлаждают

реакционную среду до 30 С и продукт

извлекают эфиром.

Полученный продукт обезвоживают, промывают эфиром и сушат на воздухе,

- -

о-

0592416

получая 49 г его (по теории 47 г). ЯМР-спектр указывает на наличие примесей (например, диамида) и 70%

требуемого соединения.

49 г полученного продукта растворяют при кипении в 15 см 2-этокси- этанола. Полученный раствор фильтруют через древесный уголь. Продукт очень быстро рекристаллизуется. Его обезвоживают, промывают 2-этоксиэтанолом, а затем эфиром, сушат на воздухе и

при 40°С, получая 25 г вещества (выI ход рекристаллизации 51%),

Эти 25 г продукта рекристаллизуют

10

15

20

25

30

40

в 60 см 2-этоксиэтанола, Полученный продукт после обезвоживания, промывания и сушки рекристаллизуют в 26 ск 2-этоксиэтанола. Получают 10 г продукта (выход рекристаллизации 40%) , т.пл, 219-221°С (выход рекристаллизации 20,5%, общий выход 20,5%).

Пример Ю. Нитрат К-(2-ими- дазолин-2-ил)-метил -2-метокси-4-ами- но-5-хлорбензамид,а.

На первой стадии получают N-L(2- -имидазолин-2-ил)-метил -2-метокси- -4-амино-5-хлорбензамид. В резервуар емкостью 500 см, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержаш {й вазелиновое масло, и термометром, вводят 120 г N-цианометил- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и 60 г этилендиамина и нагревают при помощи мас.пяной ванны полученную густую суспензию. Через 15 г.отн нагревания температура ванны достигает 140°С. Наблюдают выделение газа, которое быстро увеличивается. Одновременно среда разбавляется и в заключение дает раствор темно-каштанового цвета.

Реакционную смесь поддерживают ;. при до окончания выделения газа или в течение 1 ч. После охлаждения эту смесь извлекают сухим хлороформом и перемешивают в течение 30 мин. Продукт, который кристаллизовался, обезвоживают, промывают хлороформом, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу. Получают 135 г продукта (выход 95%)

На второй стадии получают нитрат N-(2-имидaзoлин-2-ил)-мeтил-2-мeтoк- си-4-амино-5-хлорбензамида. 80 г тонко расплавленного основания переводят в суспензию в 120 см воды, и

716059

27,5 см5 азотной кислоты (d 1,33).: Основание растворяется, затем сразу же кристаллизуется нитрат. Его ох- лал(дают, обезвоживают ледяной водой до нейтрального состояния про- мывной воды и сушат при 50 С, Получают 35,5 г вещества (выход 36%).

35,5 г полученного вещества раст- воряют в горячем состоянии в 175 см Q 2-метоксиэтанола. Кипящий раствор фильтруют через древесньш уголь. Рекристаллизация происходит очень быстро. После охлаждения рекристал- лизованньм продукт обезвоживают, 15 промывают 2-метоксиэтанолом и сушат при . Получают 26 г вещества (выход, рекристаллизации 73%) .

26 г основания рекристаллизуют в 180 см 2-метоксиэтанола, Рекристал- 20 лизация также проходит очень быстро. После охлаждения, обезвоха вания и сушки получают 21 г продукта (выход рекристаллизации 81%). 21 г этого, продукта рекристаллр5зуют в 125 см 25 2-метоксиэтанола, получая 18 г вещества (выход рекристаллизации 85%), мол.масса (НСЮ,-) 351,5, т.пл. 229-232 С (выход рекристаллизации 50%, общий выход 18%). ЯМР про- 30 дукта совместим с требуемой структурой.

Пример 11. N- Ц1-этил-4-ди- мeтил--2-имидaзoлин-2-ил)-мeтил -2- -мeтoкcи-4-aминo-5-xлopбeнзaмид . 35

В резервуар емкостью 500 см, , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержапщй вазелиновое масло, термометром и ка- 40 пельной воронкой, вводят 78 г N-(циан ометил)-2-мет окси-4-амино-5-хлор- бензамида, 79 г (2-амино-2-метил- пропил)-этиламипа и 5 капель сероуглерода. Полученную суспензию на- 45 гревают при помощи масляной ванны.

При 1ЗО С добавляют 5 капель серо- углеводорода дополнительно. Среда слегка растворяется и аммиак выделяется медленно. Поддерживают на- зО гревание при 130 С в течение 6,5 ч до получения густого прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают и извлекают 320 см хлороформа. Частк растворяется, другая часть кристал-. 55 лизуется. Кристаллы обезвоживают, промывают хлороформом и сушат. Таким образом получают 21 г исходного нитрила.

4 18

Хлороформньш раствор фильтруют через древесньй уголь и концентрируют в вакууме до постоянного веса. Остаточное масло сразу же извлекают эфиром и оно кристаллизуется. Крис- таллы обезвоживают, промывают ром и сушат на воздухе. Получают 32 г продукта (выход 47%). Выход по сравнению с нитрилом ., вступившим в реакцию составляет 64%.

Продукт темно-бежевого цвета рекристаллизуют в 150 см метилэтил- ацетсна, подучают 23 г вещества при выходе кристаллизации 44%.

Эти 23 г продукта рекристаллизуют в 92 СМ метилэтилацетона, получая 20,5 г вещества (выход peкpиcтaлJП - зации 89%). 20,5 г этого продукта снова растворяют в горячем состоянии в 205 см метиленхлорида и полученный раствор в горячем состоянии фильтруют через древесный уголь. Затем 90 см метиленхлорида дистиллируют в небольшом вакууме и оставшийся раствор охлаждают. Рекристаллизо- ванное основание обезвоживают, промывают эфиром, сушат на воздухе, а заем при 40°С и получают 16 г продука (выход рекристаллизащ1и 77%) , мол. масса (НС10 0,1 N-пoтeнuиo ieтpичe- ское титрование) 337, т.п. 185-186 С (выход рекристаллизации 30%, обцщй выход 14%).

Пример 12. Хлоргидрат N-(1- -этил -2-ию1дазолин-2-ил) -метил -2-гид- рокси-4-амино-5-хлорбензамида.

На первой стадии получают 2-ацето- кси- 4-ацетамино--хлорбензоилхлорид. В резервуар емкостью 2л, снабженный дефлектором, вводят 501 г хлорида тиснила, затем 71,5 г 2-ацетокси-4- -ацетамино-5-хлорбензойной кислоты и нагревают при помощи водяной бани в обратном потоке до растворения. Несколько охлаждают и добавляют 71,5 г .-ацетокси -4-ацетамино-5-хлорбензой- ной кислоты. Также нагревают с обрат- Hbw холодильником в течение 1 ч, но без растворения кислоты.

Добавляют 63 г хлорида тионила. Кислота сразу же растворяется и в холодном состоянии кристаллизуется образовавшийся хлорангидрид кислоты. Дистиллируют в вакууме часть хлорида тионила и кристаллизованньм остаток извлекают петролейным эфиром.

Полученный хлорангидрид кислоты обезвоживают и быстро промывают

петролейны -( эфиром и сушат в вакууе на Рrj., получают 143 г продукта (выход 93%) мол,масса (С1 после минерализации) ;:: 288„

На второй стадии получают М(циан ометил)-2-ацет окси-4- ацета№-шо-5- лорбензоил, В резервуар емкостью 3 л, снабженный герметичной мешалкой, дефлет матором и термометром вводят 104 г триэтиламша и 980 см хлороформа и полученный раствор охаждают до 5 С. В нег о добавляют порциями 51 г ггслоргидрата аминоаце- тонитрнла, поддерживая температуру 5-1 о С, затем порциями в.. течение 30 мин II при 0-5 С 143 тонко распыенного 2 ацетокси--4-ацетамино-5- -хлорбензоилхлорида. Получают темный раствор, который перемеищвают еще в

течение 2 ч при 10°С, а затем BVте., чение 2 ч при температуре окружающей среды.

Дистиллируют хлороформом в вакууме. и заканчивают удаление последних еле- дов азеотропной дистилляцией с водой, Хлоргидрат триэтиламина растворягтс51, образовавагайся нитрил кристаллизуется. Его обезвоживают, обильно промывают водой до удаления, ионов С1 и сушат при 50°С в вентилируемом сушильном шкафу, получая 143 г вещества (выход 94%), Т.ПЛ.201 С„

На третьей стадии получают К-(1- -этил -2-им.1дазолин--2-ил)-метил J- -2--ГИД- рокси-4-ацета Ино 5-хлорбензамид.

В резервуар емкостью 1 л, снабженный герметичной мешат кой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и жапельной воронкой, вводят 143 г N- (злрапометил) -2-ацетокси-4-ацетамино-5--хлорбен- замида, затем по каплям быстро 123 г N-этилэтилендиамииа, Реакция экзотермическая о Температура повышается до и начршается значительное вьщеление газа. Получают г устой раствор, который нагреваю .с до 120 С, Через 25 мин нагревания добавляют 5 ка- пель сероуглерода и поддерживают температуру 120°С еще в течение 20 мин до прекращения выделения газа,

Полученный густой раствор слегка охлаждают и извлекают приблизительно 200 см хлороформа. Образуется мелкодисперсный осадок, который обезвоживается очень медленно, поэтому промывается очень плохо. Его сушат

на воздухе, получая 76 г продукта (выход 43%), мол.масса (,1N) 298, Я 1Р-спектр совместим со смесью

25% продукта 4-амино- и 75% 4-ацета- мино. Расчетная мол,масса этой смеси составляет 291.

На четвертой стадии получают хлор- гидрат N - j( 1-этил-2-имидазолин-2-ил)-метил -2-гидрокси-4-амино-5-хлор-бензамида, В резервуар емкостью 1 л снаблсеннь й дефлегматором, вводят 76 г N-ft 1 -этил-2-инидазолин-2-ил)-метил - -2-гидрокси-4-адетамино-5-хлорбенза5 .шдa и 380 см метанола, содержащего 25 г газообразного хлористого водорода, Полученньм раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, Затем его концентрируют до объема

0 300 си и охлаждают. Кристаллизованный хлоргидрат обезвоживают, промывают метанолом и сушат при 40 С, получая 29 г продукта (выход 39%),

29 г хлоргидрата снова растворяют

5 в горячем состоянии в 145 см метанола. Кипящий раствор фильтруют через древеспы уголь.Ио продукт быстро ре- кристаллизуется и частично на фильтрате. Однако соки охлаждают и крис0 та.ллизованный хлоргидрат обезвоживают j промывают метанолом и сушат при , получая 7 г продукта, мол. масса (AgNO3 О,IN) 336. ЯМП-спектр указывает на структуру искомого единения и на присутствие небольшой примеси.

Содержимое фильтра снова растворяют -в горячем состоянии в соках кристаллизации и полученный раствор

0 концентрируют,, фильтруют и охлаждают. Поела обезвоживания, промывания и сушки получают 8 г продукта с примесями. Эти 8 г сразу же рекристалли- зуют в 56 см метанола, получая 2,5 г 5 продукта, мол.масса (AgNO, О,IN) 338. ЯМР спектр соответствует искомому продукту, но указывает на небольшие

примеси.

f

50 Получают общий вес 9,5 г при вы- - ходе рекристаллизации 33%.

Рекристаллизацию в метаноле проводят два раза для получения чистого продукта.

5 Получают 6 г продукта (выход рекристаллизации 21%), моЛ.масса .(AgNOj О,IN) 339, т.пл. около 270°С, (общий вьжод 8%). ЯИП-спектр совместим со структурой искомого продукта.

211605

Пример 13. (цнклогек- сен-1-ил-метил)-2-(нмидазолин-2-ил)- -метил -2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амид.

В резервуар емкостью 500 см , снабженньй герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазе

ной воронкой, вводят 38 г N-(iijiaHo- метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбенз- амида и 54 г N-(циклoгeкceн-1-ил)- мeтилJ-этилeндиaминa и нагревают при помощи масляной ванны при 115-120 С. Затем добавляют 5 капель сероуглерода и продолжают нагревать до начала вьщеления аммиака или до . Температуру 135-140°С поддерживают в течение всего периода выделения газа (65 мин), затем добавляют снова 3 капли сероуглерода для окончания реакции ,

Исходная суспензия постепенно становится текучей и затем переходит в раствор каштанового цвета. Закончив реакцию, проводят охлаждение до 50°С, Начавший кристаллизоваться продукт обрабатывают смесью 50 см эфира и 25 см ацетона. Затем его обезвоживают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 42 г продукта (выход 70%), т.пл, 158 С. Эти 42 г ре- кристаллизуют в 65 см абсолютного этанола. После охлаждения рекристал-, лизованный продукт обезвоживают, промывают холодной смесью этанола М воды (50:50) и сушат при 44°С. Получают при первом потоке 32,5 г (т.пл. 154°С), а при втором потоке 4,5 г (т.пл.156 С, продукт бледно- желтого цвета).

Обш;ий вес полученного продукта 37 г при выходе рекристаллизации 88%.

Эти 37 г снова растворяют в горячем состоянии в 148 см абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют через древесный уголь, 111 см

fO

15

20

этано- вала удаляют путем дистиллях т в кууме, не превышая 30°С. Остаток 50 обрабатывают 37 см ледяной воды. Кристаллизованный продукт обезвоживают, промывают ледяной водой и су- шат при 40°С в вентилируемом сушиль- ном шкафу, получая 33 г продукта, (вы-сс ход рекристаллизации 89%), т.пл.158°С.

32 г полученного продукта раст- воряют в 96 см хлороформа. Раствор

25

30

2J 40 45

22

фильтруют через древесный уголь и растворитель сразу же удаляют дистилляцией в небольшом вакууме. Оставшуюся массу обрабатывают 85 см ме- тилэтилацетона. Кристаллизованный продукт обезвоживают, промывают ме- тилэтилацетоном и сушат при 40°С, получая 23,5 г при выходе рекристаллизации 74%.

Затем 21 г продукта растворяют в 84 см хлороформа. PacjBop фильтруют через древесный уголь и хлороформ удаляют дистилляцией в небольшом вакууме до получения постоянного веса. Оставшееся твердое вещество диспергируют и переносят в бюхнеровскую воронку, промывают эфиром и сушат. Затем извлекают водой, обезвоживают, промывают водой для удаления всех следов растворителя и снова сушат при 40 С в вентилируемом сушильном

шкафу. Получают 17 г продукта (выход рекристаллизации 81%), мол.мас- са (НСЮ 0,1. N -потенциометрическое титрование) 375, т.пл.152-153°С (выход рекристаллизации 47%, выход 33%).

Пример 14. (1-этил-2- имидазолин-2-ил)-этил 1-2-метокси- -4-амино-5-хлорбензамид.

На первой стадии получают N-(1- -цианоэтил)-2-метокси-4-амино-5- -хлорбензамид. В резервуар емкостью 2л, снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, термометром и капельной воронкой, вводят 86,5 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты, 550 см хлороформа и 43,5 г триэтиламина и нагревают до полного растворения кислоты. Охлаждают до

0С и по каплям вливают 46,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты, поддерживая температуру 0-5 С путем охлаждения в ледяной ванне. Закончив добавление, перемешивают в течение

1ч при 5-10 С и добавляют по каплям раствор 33 г 2-аминопропионитрила в

99 см хлороформа. Затем поднимают

температуру до 20 С и нагревают в течение 2 ч при 50 С.

В полученный раствор добавляют воду и удаляют весь хлороформ. После охлаждения подщелачивают среду для повторного растворения кислоты, не вступившей в реакцию, затем обезвоживают образовавшийся осадок, промывают его водой до удаления ионов

.Cl и сушат при . Получают 80 г продукта (выход 73,5%).

Эти, 80 г рекристаллизуют в 320 см 2-этоксиэтанола, получая 43 г :веш.е- ства (выход рекристаллизации 54%, общий выход 39,5%), т.пл.220°С.

На второй стадии получают (этил-2-имидазолин-2-ил)-этил .-2-ме- токси-4-амино-5-хлорбензамид. В ре- Q зервуар емкостью 250 см , снабженный герметичной мешалкой, дефлегматором, на котором установлен счетчик пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной во- jj ронкой, вводят 43 г Н-(1-цианоэтил)- -2-метокси-4-ам11но-4-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 30 г N-этил- этилендиамина и нагревают полученную суспензию при помощи масляной ванны до 110°С. Затем добавляют 10 капеть сероуглерода. Сразу же образуется белый дь1м, выделяется агдаиак и среда постепенно становится текучей, образуя густой раствор.

Нагревание продолжают до окончания выделения газа или в течение 1 ч. После охлаждения продукт кристаллизуется. Его извлекают эфиром, обезвоживают, промывают эфиром,сушат на воздухе, а затем при 50 С. Получают 50 г вещества (выход 91%), т.пл.

20

25

30

162°С.

Эти 50 г продукта снова растворяют в горячем состоянии в 200 см ацето35

нитрила. После охлаждения продукт оченн быстро кристаллизуется. Его обезвоживают, промывают адетонитрилом и суша.т при 50°С, получая 42,5 г при выходе рекристаллизации 85%. 40

42,5 г полученного продукта снова растворяют в 180 см хлороформа. Раствор фильтруют через древесный уголь и концентрируют в вакууме до полного

пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 39 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 38 г N-этил -2,3-бутандиамина и нагревают полученную густую суспензию при помощи масляной ванны до 130 С. Затем добавляют 6 капель сероуглерода. Сразу же начинается выделение газа и среда постепенно разбавляется. Через 1 ч нагревания добавляют 1 каплю сероугл рода, а через 1 ч еще одну каплю: в это время исходная суспензия превращ ется в густой раствор каштанового цвета. Продолжают нагревание до окончания выделения газа или еп;е в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают и получают наполовину кристаллизованный продукт, кото рый обрабатывают эфиром, промывают эфиром и сушат на воздухе, а затем в вакууме и эксикаторе, получая 56 г продукта (теоретически 55 г). Эти 56 г продукта снова растворяют в 160 см высушенного хлороформа. Полученный раствор фильтруют через древесный уголь, затем хлороформ дистиллируют в вакууме до получения постоянного веса. Остаток, обработанный эфиром, кристаллизуется медленно. Полученные кристаллы обезвоживают, промывают.эфиром и сушат на воздухе, получая 56 г вещества, т.пл

130°С.

Продукт снова растворяют в 250 см воды и 10 см хлористоводородной кислоты в концентрированном виде. Полученньш раствор фильтруют через древесньш уголь, затем охлаждают в ванне со льдом и солью. Затем его переносят в отстойник. Добавляют

250 см- 3

холодного хлороформа, затем

;дал;ниГ;лороформаУ остаток обрабаты-дз .4 см 20%-ного гидрата окиси ам- вают эфиром. Рекристаллизованный мония (изменение окраски фенолфта- продукт обезвоживают, промывают

эфиром и сушат на воздухе и при 5С С, получают 39 г продукта (выход очистки 91%), т.пл.180°С, мол. масса 0 ( 0,1 N-потенциометрическое титрование) 327 (выход очистки 77%, общий выход 70%).

Пример 15. Н- 1-этил-4,5-ди-. метил-2-(имидазолин-2-ил)-метил -2- -метокси-4-амино-5-хлорбензамид. . .

В резервуар емкостью, 500 см-, снабженный герметичной мешалкой дефлегматором, на котором установлен счетчик

леина на бледно-розовьй цвет). Основание, выпадающее в осадок, сразу же переходит в хлороформ. После отстаивания органической фазы водный раствор снова дважд.ы извлекают хлороформом. Объединенные хлороф орм ные фазы сушат на сульфате натрия, затем на молекулярном сите и фильтруют через древесньй уголь. Хлрроформ дистиллируют в .вакууме до получения постоянного веса. Извлеченный эфиром остаток сразу же кристал лизуется. Полученные кристаллы обез

Q j

0

25

30

35

40

пузырьков, содержащий вазелиновое масло, термометром и капельной воронкой, вводят 39 г N-(циaнoмeтил)- -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида в виде тонкой дисперсии и 38 г N-этил- -2,3-бутандиамина и нагревают полученную густую суспензию при помощи масляной ванны до 130 С. Затем добавляют 6 капель сероуглерода. Сразу же начинается выделение газа и среда постепенно разбавляется. Через 1 ч нагревания добавляют 1 каплю сероуглерода, а через 1 ч еще одну каплю: в это время исходная суспензия превращается в густой раствор каштанового цвета. Продолжают нагревание до окончания выделения газа или еп;е в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают и получают наполовину кристаллизованный продукт, который обрабатывают эфиром, промывают эфиром и сушат на воздухе, а затем в вакууме и эксикаторе, получая 56 г продукта (теоретически 55 г). Эти 56 г продукта снова растворяют в 160 см высушенного хлороформа. Полученный раствор фильтруют через древесный уголь, затем хлороформ дистиллируют в вакууме до получения постоянного веса. Остаток, обработанный эфиром, кристаллизуется медленно. Полученные кристаллы обезвоживают, промывают.эфиром и сушат на воздухе, получая 56 г вещества, т.пл.

130°С.3

Продукт снова растворяют в 250 см воды и 10 см хлористоводородной кислоты в концентрированном виде. Полученньш раствор фильтруют через древесньш уголь, затем охлаждают в ванне со льдом и солью. Затем его переносят в отстойник. Добавляют

250 см- 3

холодного хлороформа, затем

-дз .4 см 20%-ного гидрата окиси ам- мония (изменение окраски фенолфта-

.4 см 20%-ного гидрата окиси ам- мония (изменение окраски фенолфта-

леина на бледно-розовьй цвет). Основание, выпадающее в осадок, сразу же переходит в хлороформ. После отстаивания органической фазы водный раствор снова дважд.ы извлекают хлороформом. Объединенные хлороф орм- ные фазы сушат на сульфате натрия, затем на молекулярном сите и фильтруют через древесньй уголь. Хлрро . форм дистиллируют в .вакууме до получения постоянного веса. Извлеченный эфиром остаток сразу же кристаллизуется. Полученные кристаллы обезвожипают, гп омыплют (1м и сушат нл воздухе. Получают 31 г продукта (выход 56%), т.пл. .

31 г полученного основания снотза растворяют в 200 см кипящего ацет;о- на. Затем добавляют раствор 3,35 г газообразного хлористого водорода в 20 см ацетона. Образовавшийся хлор- гидрат сразу же выпадает в осадок в виде пасты, которая, охлаждаясь, кристаллизуется. Полученн1)1й продукт обезвоживают, промывают ацетоном и сушат. Получают 35 г вещества. 5ГМР- спектр совместим с требуемой структурой, но с 1/2 моль воды. Выход гид ратированного продукта 100%.

35 г полученного хлоргидрата снова растворяют в 300 см воды. Раствор фильтруют 3 раза через древесный уголь, затем подщелачивают 20%- ным гидратом окиси аммония.

Получают 22 г продукта (выход очистки 71%), т.пл. 152-154°С (обвдпЧ выход 40%).

Проводят токсикологические исследования с применением предлагаемых соединений и определяют летальные дозы 50 (ДП g ) у мьпией мужского пола при этом соединения вводят внутривенно) . Данные по токсичности сведены в табл.1 .

Таблица 1

Проводят фармакологические исследования с целью оценки г-астромоторно- го действия предлагаемых соединений. У крысы измеряют потребляемое ство стандартной пищи через 60 мин после ее приема, причем исследуемое

соедине1П1е вволяч- крысе виутрибрю- шинно за 30 мин до приема vrot i пиши в три разные дозы (1,3 и9мг/кг). Результаты сведены в табл.2, причем активность предлагаемых соединений сравнена с активностью метокло- прамида, взятого в качестве сравнения .

Таблица 2

10

14

Проводят измерение центральных антидоф.аминергических эффектов

Инактивный при Инактивный при

100 200

Ииактивньш при 100

Табл.3 указывает, что соединения оказывают незначительный антагонизм, а исследуемый в тех же условиях мето- клопрамид показывает значительное Ингибиторное свойство стереотипии.

Исследуют проявление центрального действия предлагаемых соединений, которое отличается от действия метокпопрамида и обнаружено при оценке каталептигенной способности соединений (которпе оказалось практически равным нулю.

предлагаемых соединений с оценкой ности их антагонистического действия по отношению к стереотипным движениям, вызываемым апоморфином в двух разных дозах (1,25 мг/мг внутривенно и 0,5 мг/кг - подкожно) для крыс.

Данные по активности предлагаемых соединений /стереотипии на апоморфин - у крысы) приведены в табл.3.

Таблица 3

00 00

00

19% при 64

Ингибиторное действие 26% при 32

Ингибиторное действие 8% при 32

Ингибиторное действие 20% при 32 Инактивный при 64 Ингибиторное действие 8% при 64

Ингибиторное действие 5% при 64

Ингибиторное действие 4% при 64 Инактивный при 64 Ингибиторное действие 2% при 50

Ингибиторное действие 18% при 64

Каталептигенная активность исследованных соединений приведена в

табЛо 4.

Таблица 4

Пример

Каталептическая активность при подкожном введении, мг/кг

1|1зодолже 1ио табл„4

2

3 4

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14

етокло- рамид

Инактивиый при 200

|Г

||

Ннактивньп1 при 100 Инактивный при 200

Инактивный при 80 ЛЕ (подкожно) 30-38

50

Отсутствие или почти отсутствие побочных действий позволяет применять предлагаемые соединения для гастромоторных эффектов с повышенной надежностью в области терапии.

Формула изобретения

Способ получения производных бенз- амида общей формулы

где X -галоген, такой как хлор или бром;

0

5

0

F. -низший алкил, такой как ме- ил, низший алкенил, такой как аллил, или водород;

R -водород, низший алкильный радикал, такой как метил, этил, низший алкенильпьп радикал, такой как аллил, бензил, циклоалкилалгил, такой как циклопропилметил, или циклоалкенилалкил, такой как циклогексенилметилj

Rj, V 6

К-,иКд - НИЗШИЙ алкил, такой как

метил, или водород,

или их фармакологически приемлемых солей, отличают и и с я тем, что производное цианометилбензамида общей формулы

R

8

7

20

25

CO-N-CH-CN

OR

30

NH.

.где X, R , RV

и Kg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с замещенным диамином общей формулы

R NH-CR R -CRjR -NH,, ,

в присутствии сероуглерода при 100- 140 С и выд.еляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.