Способ получения производных дипептиданилида Советский патент 1992 года по МПК C07K5/06 C07C233/07 

R.,OH

RjCI/D

R3R2OH ч-Н2Н-jfORs J

0

ь С6)

f5) .m

где R означает бензоил (CePsCO) или бензи- локси (CeHgCHaOH) группу; Ri - бром; R2 - остаток глицина (СОСНаМН) или а-аланина СОСИ(МН) Рз - карбобензилоксигруп- пу (OCOCbteCeHs); R4 - водород или метил; RS - метил или этил.

Схема 1.

Недостаток этого способа состоит в необходимости предварительного синтеза ди- пептида 4 (см. схему 1). Процесс синтеза следующий. На аминокислоту 5 в водно-щелочном растворе действуют хлоридом 6. Полученный продукт R2RsOH после очистки и высушивания вводят во взаимодействие с эфиром 7, получаемым из кислоты 8 и соответствующего спирта. Выделенный эфир дипептида 9 подвергают щелочному гидролизу и получают дипептид 4.

Если выход дипептиданилида I по стадии а и б составляет 40-89%, то в расчете, например, на аминокислоту 5 он будет составлять 10-30%.

Известен способ 3 получения производных дипептиданилмда типа I без использования дипептида типа 4,

R2

О

КАРБОБЕШОКШМИНО- ; КИСЛОТА

R2

№Ь/чин, R О

(11)

Н8г

R

Ч Я И ХЧГО

о

где R означает бензоил (CeHgCO) или орто- хлорбеизоил (о-С СбН/|СО); Ri - хлор или нитрогруппа; R2 - водород (Ак-глицин) или метил (Ак- -аланин); RS - карбобензилоксиг- руппа (ОСОСИаСеНз); R4 - водород (Ак-глиО

В качестве прототипа выбран указанный способ.

Процесс получения производных пептиданилида {схема 2) следующий.

диКарбобензилоксиаминокислоту IV в ацетонитрил-гексаметилфосфотриамиде (1 ;3,5) при минус 4-5°С обрабатывают хлористым тионилом, затем дозированными порциями аминобензофенона II, смесь выдерживают при нормальной температуре 10-12 ч, нейтрализуют водным бикарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, органический слой обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром и получают полупродукт 10 (см. схему 2).

Полупродукт 10 обрабатывают 30%- ным бромистым водородом в уксусной кислоте 1,5 ч при нормальной температуре, прибавляют избыток эфира, отфильтровывают осадок, промывают эфиром, сушат в вакууме и получают полупродукт 11.

г

- О

(10)

О

Ъ-1

Ri-R ° (П цин) или оензил (Ак--фенилаланин). Ак означает аминокислоту. Схема 2,

Далее карбобензилоксиаминокислоту в гексаметилфосфотриамнде при минус 3-5°С

обрабатывают хлористым тионилом, затем прибавляют дозированными порциями полупродукт II, смесь перемешивают 10-12 ч при нормальней температуре, промывают водным бикарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают содой, обезвоживают сульфатом натрия, концентрируют, остаток разделяют колоночной хроматографией и получают ди- пептиданилид I с выходом по последней стадии 47-92%. Выход промежуточных продуктов 10 и 11 составляет соответственно 80-89 и 90-95% (литературные данные). При пересчете на исходные выход производных дипептиданилида I будет составлять 20-60%,

Недостатком этого способа является необходимость стадии получения полупродукта 10 и стадии выделения из реакционной смеси полупродукта 11 (см.схему 2). Кроме того, применяемый в качестве растворителя гексаметилфосфотриамид (т.кип. 232°С, смешивается с водой) сложно регенерировать и отходы не обезвреживаются.

Указанный недостаток устраняется предлагаемым способом.

Цель изобретения - упрощение способа путем сокращения числа стадий синтеза.

Цель достигается предлагаемым способом получения производных дипептиданилида общей формулы I

Rl

-NHY4 NHR2R3 -R О

где R означает бензоильную (CeHsCO) или ортохлорбензоильную (o-CICeH/iCO) группу; RI - хлор или бром; На - остатки аминокислот: глицина (COCHaNH), а- или/ -аланина СОСН(МН)СНз или COCH2CH2NH а- и л и у -а м и н о м а с л я н о и кислоты СОСН(МН)СН2СНз или CO(CH2)3NH, вз- лина СОСН(МН)СН(СНз)2, лейцина ГСОСН(МН)СН2СН(СНз)2, глутамина COCH(NH)CH2CH2CONH2,пролина

(CQCjHNCHgCHjC, На), фенилаланина COCH(NH)CH2CoH5 : Rs - карбобензилокси (COOCHaCeHs), тригильную С(СбНб)з, фта- лоильную СбН/1(СО)2 или бензоильную (СбНбСО) группу.

Ь1Н2

согласно которому в качестве производного глицима используют улорангидрид хлоргидрата глицина (III), в качестве производного аминобензофенона соединения формулы II

,ОГЫН2 «Л-Ч

где R и RI указаны выше, и взаимодействие проводят в соотношении 1,2:1 в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к охлажденной до мин 3-б°С реакционной массе прибавляют триэтиламин и этилформиатный ангидрид N-защищеиной аминокислоты общей формулы V HORaRa, где Нз и Нз указаны выше, в соотношении из расчета аминобензофе- нон II: N-защищенная аминокислота IV 1:1, с последующим повышением температуры до нормальной и перемешиванием в течение 2-3 ч.

Существенным отличием предлагаемого способа является указанная совокупность признаков. Неизвестно использование указанной совокупности признаков для достижения поставленной цели.

Существенная особенность предлагаемого способа состоит в том, что он позво- ляет проводить процесс получения целевого продукта в однореакторном приеме вследствие исключения стадии получения полупродукта 10 (см. схему 2) по способу-прототипу и исключения стадии выделения из реакционной среды полупродукта типа 11 (схемы 2 и 3).

Пояснение процесса получения с обоснованием (граничных значений режима и параметров процесса.

На раствор аминобензофенона II (см. схему 3) в хлороформе при нормальной температуре действуют хлорангидридом хлоргидрата глицина (в соотношении соответственно 1:1,2). При этом образуется хлоргидрат 11. Окончание взаимодействия контролируют тонкослойной хроматографией. Время взаимодействия составляет 1,5-2 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до минус 3-6°С, прибавляют тризтиламин до щелочной реакции (контролируют индикаторной бумагой) и получают раствор А.

3CRNVNH

t R(12)

Способ получения производных ди- пептиданилида. Использование: в медицинской промышленности. Сущность изобретения: продукт - производные ди- пептиданилидс формулы I CH-CH C-NH-C(0)-CH2-NHR2R., R,-C-CH C-R где R означает бензоильную или о-хлорбен- зоильную группу; R2 - Gly, а или /3 -Ala, ff,- или/ -аминомасляная кислота, Val, Len, Glu, Pro, Phe; Rs- группы: карбобензилокси, три- тил, фталил, бензоил. Реагент 1: производное аминобензофенона формулы II сн-сн С-МН, IIi 2 VC-CH C-R Реагент 2: производное глицина (III). Условия реакции-соотношение lll:ll 1,2:1, процесс ведут в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к реакционной массе, охлажденной до минус 3-60°С, прибавляют триэтиламин и этилформиатный ангидрид М-защищен- ной аминокислоты общей формулы IV HOR2R3 при эквимолярном соотношении реагентов И и IVс последующим повышением температуры до комнатной и перемешиванием при зтой температуре в течение 2,5-3 ч. сл С

Мн- rrNHY NHR2R5

UV) °

Ki К t ч

СП

t ч

СП

где R, Ri, R2 и Рз указаны выше (стр. 4) п формуле I.

Схема 3.

При обработке реакционной смеси три- этиламином хлоргидрат амина 11 превра- щается в амин 12.

Использование реагентов II и 12 в соотношении 1:1 или 1:(1,3-1,5)уменьшает выход целевого продукта на 8-15%, кроме того, в последнем случае увеличивается расход триэтиламина пропорционально увеличению количества реагента II и усложняется очистка конечно, о продукта. Понижение температуры реакциидо 10-15°Сувеличива- ет время ее протекания на 3-4 ч. Кипячение после смешения реагентов II и III понижает выход и осложняет очистку конечного продукта,

Для последующего этапа получения целевого продукта I готовят алкилформиатный ангидрид N-защищенной аминокислоты IV следующим образом. К. раствору аминокислоты IV в хлороформе и триэтмламине в соотношении У:триэтиламин 1:1 при минус 4-5°С прибавляют этилхлорформиат, в соот- ношении У:этилхлорформиат 1:1, перемешивают в течение 15-20 мин и получают раствор Б,

Затем к раствору А при минус 3-6°С прибавляют раствор Б, перемешивают 15- 20 мин, температуру повышают до нормальной, перемешивают 2,5-3 ч (окончание реакции контролируют тонкослойной хроматографией), реакционную смесь промывают водой, органический слой обезвожизают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этанола, этилацетата или смеси последнего с петролейным или диэтиловым эфиром и получают целевые продукты I с выходом до 90% вместо выхода до 60% по способу-прототипу из расчета на исходные И и IV.

Повышение температуры выше минус 3°С (минус 2°С) или понижение ниже минус 6°С (минус 7°С), уменьшение времени ме- нее 15 мин (10 мин) или увеличение времени более 25 мин (30 мин) понижает выход целевого продукта на 10-15%.

Положительный эффект достигается при использовании безводных реакцией- ных сред, что соответствует условиям общеизвестных реакций,

Пример. М-(Бензилоксикарбонил)гли- цил-глициланилид(2-бензлоил-4-бром).

А. К раствору 2,76 г (0,01 моль) 2-амино- 5-бромбензофенона в 20 мл безводного хлороформа прибавляют 1,56 г (0,012 моль) хлорангидрида хлоргидрата глицина и смесь перемешивают при нормальной температуре до окончания реакции, которое

контролируют тонкослойной хроматографией (1,5-2 ч).

Затем к смеси при минус 4-5°С прибавляют безводный триэтиламин до щелочной реакции (контролируют индикаторной бумагой) и получают раствор А.

Б. К раствору 2,09 г (0,01 моль) М-карбо- бензилоксиглмцина в 20 мл хлороформа и 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина при минус 4-5°С прибавляют 1 мл (0,01 моль)этилхлор- формиата, смесь перемешивают 20 мин и получают раствор Б.

В, К раствору А при минус 4-5°С прибав- ляют раствор Б, смесь перемешивают 20 мин, температуру повышают до нормальной и перемешивают 2,5-3 ч (окончание реакции контролируют тонкослойной хроматографией).

Затем реакционную смесь промывают водой (3x10 мл), органический слой обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этанола и получают 4,7 г (88%) целевого продукта, т.пл. 162-163°С. R+ 0,23 (ацетон-гексан 2:3) (определено на пластинках Sllufot UV 254).

Найдено.%. С 57,4; Н 4.1: N 8,1.

C25H22N30sBr.

Вычислено.%: С 57.3: Н 4,2; N 8,0.

ИК-спектр, v, 1635, 1670, 1695 (); 3350 (N-H). (ИК-спектры записаны в таблетках КВг на приборе Perkin-Elmer).

В аналогичных условиях получают:

М-(Бензилоксикарбонил)глицил-глици- ланилид(2-ортохлорбензоил-4-бром) из 2- амино-2 -хлор-5-бромбензофенона, хлорангидрида хлоргидрата глицина (ХГ) и N-карбобензилоксиглицина. Выход 91%, т.пл. 176-177°С (из этанола). Rf 0,21 (ацетон- гексан 2:3).

Найдено,%: С 53,8; Н 4,0; N 7,6.

C25H2lN305BrCi

Вычислено,%: С 53,7; Н 3,8; N 7,5.

ИК-спектр, V, 1655, 1705 (); 3280-3320 (N-H).

М-(Бензилоксикарбонил)глицил-глици- ланилид(2-бензоил-4-хлор) из 2-амино-5- хлорбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксиглицина.

Выход 90%, т.пл. 162-163°С (из этанола) Rf 0,24 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 62,4: Н 4,8; N 8,9.

C25H22N305CI.

Вычислено,%: С 62,5; Н 4,6; N 8,7.

ИК-спектр, v, 1640, 1675, 1700 (ОО); 3340 (N-H).

N-(Be нзилокси карбон ил)-а-а лани л- глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2- а -амино-5-бромбензофенона, ХГ и N- карбобензилокси- а -аланина.

Выход 84%, т.пл 139-140°С (из этанола). Rf 0,28 (ацетон-гексан 2:3),

Найдено.%: С 57,8: Н 4,5: N 7,9.

С2бН24Мз05Вг.

Вычислено,%: С 58,0; Н 4,6; N 7,8.

ИК-спектр, v, см 1:1655,1685 (); 3300 (N-H).

Ы-(Бензилоксикарбонил)-р -аланил-гли- циланилид(2-бензоил-4-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофеиона, ХГ и N-карбобензилокси- / -аланина.

Выход 63%, тЖ 129-130°С(изэтилаце- тата). Rf 0,23 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено, %: С 57,9; Н 4,7; N 8,0.

С2бН24Мз05Вг.

Вычислено,%: С 58,0; Н 4,5; N 7,8.

ИК-спектр, v, 1630, 1680 (); 3280-3340 (N-H).

М-(Бензилоксикарбонил)- ct-аминобу- тироил-глициланилид(2-беизоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофенона, ХГ и N-кар- бобензилокси-а-аминомасляной кислоты.

Выход 78%, т.пл. 147-148°С(изэтилаце- тата). Rf 0,32 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 58,9; Н 4,9; N 7,5.

С27Р2б№ОбВг

Вычислено,%: С 58,7; Н 4,7; N 7,6.

ИК-спектр, v, см 1:1640,1650,1685.1695 (); 3300-3340 (N-H).

(Бензилокси карбон ил)- у-аминобу- тироил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилокси- у-аммномасляной кислоты.

Выход 66%, т.пл. 113-114°С (из этилаце- тата). Rf 0,22 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 58,8; Н 4,7; N 7,6.

С2 Н2бМз05Вг.

Вычислено,%: С 58,7; Н 4,7; N 7.6.

ИК-спектр, v, 1640, 1650, 1690 (); 3320-3360 (N-H),

М-(Бензилоксикарбонил)валил-глицила- нилид(2-бснзоил-4-бром) из 2-амино-5- бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилок- сивалина.

Выход 86%, т.пл. 157-158°С(изэтилаце- тата). Rf 0,34 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено, %: С 59,6; Н 4,8; N 7,6.

С28Н28№05ВГ.

Вычислено,%: С 59,4; Н 5,0; N 7,4.

ИК-спектр, v, см 1:1640,1680,1690,1700 (ОО); 3280-3320 (N-H).

М-(Бензилоксикарбонил)лейцил-глици- ланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5- бромбензофенонч, ХГ и N-карбобензилок- силейцина.

Выход 82%, т.пл. 96-97°С (из этилацета- та-петролейного эфира 15:1). Rf 0,37 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 59,8; Н 5,3; N 7,3.

С2эНзоМз05Вг.

Вычислено,%: С 60,0; Н 5,2; N 7,2.

ИК-спектр, У, см 1: 1630, 1680. 1700 (); 3340-3380 (N-H).

М-{Бензилоксикарбонил)глутамил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5- бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилокси глута ми на.

Выход 61%, т. пл. 184-185°С (из этано- ла). Rf 0,36 (метанол-хлороформ 1:9).

Найдено.%: С 56,4; Н 4,5; N 9,6.

С2вН27М40бВг.

Вычислено,%: С 56,5; Н 4,6; N 9,4.

И Коспектр, v, см 1:1640,1660,1685,1720 (); 3340-3400 (N-H).

М-(Бензилоксикарбонил)пролил-глици- ланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5- бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилокси п рол и на.

Выход 83%, т.пл. 160-16ГС (из этано- - ла). Rf 0,42 (бутанол-вода-уксусная кислота 4:1:1).

Найдено.%: С 59,4; Н 4,8; N 7,5.

C28H25N30sBr.

Вычислено,%: С 59,6; Н 4,6; N 7.4.

ИК-спектр, v, см 1: 1640, 1660 (); 3250-3480 (N-H).

Ы-(Бензилоксикарбонил)пропил-глици- ланилид(2-ортохлорбензоил-4-бром) из 2- амино-2 -хлор-5-бромбензофенона, ХГ и N- карбобензилоксипропилина.

Выход 79%, т.пл. 152-153°С(издиэтило- вого эфира). Rf 0,32 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 56.3; Н 4,2; N 7.1.

C28H25N30sBrCI.

Вычислено,%: С 56,2; Н 4,2; N 7,0.

ИК-спектр, v. см 1: 1645, 1670 (); 3280-3450 (N-H).

(Бензилоксикарбонил)фенилаланил- глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-ами- но-5-бромбензофенона. ХГи N-карбобензи- локсифенил-аланина.

Выход 81%, т.пл. 171-172°С (из этанола). Rf 0,33 (ацетон-гексан 2:3). Найдено,%: 62,3; Н 4.5; N6.9.

С32Н28№05ВГ.

Вычислено,%: С 62,5; Н 4,6; N 6.8.

ИК-спектр, v, см 1:1630,1675,1690,1715 (); 3340-3370 (N-H).

(Тритил)глицил-глициланилид(2-бен- зоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофено- на. ХГ и N-тритилглицина.

Выход 78%, т.пл. 199-200°С (из этанола) Rf 0,51 (бутанол-вода-уксусная кислота 4:1:1).

Найдено,%: С 68,2; Н 4.9; N 6.7.

СзбНзо№ОзВг.

Вычислено,%: С 68,4; Н 4,8; N 6,6.

ИК-спектр. v, см1. 1640, 1695 (ОО); 3250-3330 (N-H).

М-(Тритил)глицил-глициланилид(2-орто хлорбензоил-4-бром) из 2-амино-2 -хлор-5- бромбензофенонз, ХГ и N-тритилглицина.

Выход 74%, т.пл. 210-212°С (из этанола). Rf 0,49 (Бутанол-вода-уксусная кислота 4:1:1).

Найдено, %: С 64,7; Н 4.3; N 6,3.

СзбН2э№ОзВгС1.

Вычислено,%: С 64.8; Н 4,4; N 6,3.

ИК-спектр, v, 1640, 1680 (); 3300-3400 (N-H).

(Фталоил)глицил-глициланилид(2-бе- нзоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофе- нона, ХГ и N-фталоилглицина.

Выход 89%, т.пл. 221-222°С (из этанола). Rf 0,39 (бутанол-вода-уксусная кислота 4:1:1).

Найдено,%: С 57.6: Н 3,6; N 8,2.

CasHieNaOsBr.

Вычислено,%: С 57,7; Н 3,5; N 8,1.

ИК-спектр, v, 1655. 1720 (); 3280-3320 (N-H).

(Фталоил)фенилаланил-глициланил- ид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5-бром- бензофенона, ХГ и М-фталоилфенилалани- на.

Выход 83%, т.пл. 175-176°С (из этанола). Rf 0,43 (бутанол-вода-уксусная кислота 4:1:1).

Найдено.%: С 62,8: Н 4.1; N 7,0.

C32H24N305Br.

Вычислено,%: С 63,0; Н 4,0; N 6,9.

ИК-спектр, V, 1635. 1675. 1720 (ОО): 3300-3380 (N-H).

М-(Бензоил)глицил-глициланилид(2-бе- нзоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофе- нона, ХГ и N-бензоилглицина.

Выход 86%, т.пл. 154-155°С (из этилаце- тата-диэтилового эфира 1:1). РгО,24(ацетон- гексан 2:3).

Найдено, %: С 58,2; Н 4,2; N 8,7.

C24H20N304Br.

Вычислено,%: С 58,3; Н 4,1; N 8,5.

ИК-спектр, v. 1630, 1660 (): 3300-3400 (N-H).

Формула изобретения Способ получения производных дипеп- тиданилида общей формулы I

Г R ° (П

где R - группы бензоил или о-хлорбензоил;

Ri-Br, CI,

R2 - остаток аминокислоты-глицина, а- или / -аланина, а - или у -аминомасляной кислоты, валина, лейцина, глутамина. про- лина, фенилаланина;

R3 группы карбобензилокси, тритил, фталоил или бензоил,

включающий взаимодействие производного аминобензофенона формулой II

МН2

с производным глицина в растворителе при комнатной температуре и последующую конденсацию полученного глициланилида с производным N-защищен- ной аминокислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного глицина используют хло- рангидрид хлоргидрата глицина (III) и взаимодействие с производным аминобензофенона (II) проводят при соотношении реагентов 111:11 1,2:1 (м/м) в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к охлажденной реакционной массе до минус 3-6°С прибавляют триэтиламин и этилформиатный ангидрид N-защищенной аминокислоты общей формулы IV

НО R2 Рз,

значения R2 и RS указаны выше, при эквимолярном соотношении реагентов II и IV с последующим повышением температуры до комнатной и перемешивании при этой температуре в течение 2,5-3 ч.