Способ получения эфиров @ -(2-аминобензгидрил)- @ -, @ -, @ -аминокислот и дипептидов Советский патент 1983 года по МПК C07K5/65 C07K1/06 C07K5/65 A61K38/05 

Известен способ С/ получения25лом до получения 2-аминобензхлорида,

этилового эфира N-(2-aминoбeнзгидpил)-который вводят во взаимодействие с

-глицина, заключающийся в обработкеk-S кратным избытком свежеперегнанно2-зминобензгидрола хлористым тиони-го этилового эфира глицина по схеме 2

Недостатком указанных способов получения этилового эфира М-(2-аминобензгидрил)-глицина является низкий выход (16-32) конечного продукта и невозможность получить этим способом предлагаемые соединения общей формулы (} .

Целью изобретения является новый способ получения новых эфиров 1М-(2а 4 нобензгидрил- d-, Ь-,J-аи нокисЛО1 и дипептидов общей форм.улы().

.

где R,

А имеют

ч , указанные

значения, яв.пякхцихся

промежуточными Г1р.,ауктаниа

синтезе биолог ич - с-иактивных

веществ с ценными фармакологическими свойствами,

Поставленная цель достигается описываеи 1м способом получения соединений общей формулы(1)(Согласно которому 1 моль 2-аминобензгидрола общей формулы

.NHg

сн-он

0 где R и R имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с ,01,3 молями трифторуксусного ангидрида в хлороформе в присутствии 1,0t1,36 молей триэтиламина при ( {-20)°С в течение. мин, затем прибавляют 1,0-1,3 моля эфирл аминокислоты или дипептида общей фг 15мулы

Н-Л-Я 3 где А и R имеют указанные значония в виде свободного оснооания или гал идгидрата в присутствии 2-3 молей триэтиламина, и реакционную смесь держивают -k ч при 20-22°С и Зг8 ч при i 0-60c. Ход реакции и хил 1ческую однород ность конечных соединений контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Силуфол в следующих системах: I.Пиридин - уксусная кислота вода (20:11:6) - этилацетат 1:19. II.Пиридин - уксусная кислота вода (20:11:6) - этилацетат 1:38. III.Ацетон - гексан 1:2. IV.Ацетон - гексан 2:3 V.Ацетон - бензол 1:2 VI.Ацетон - бензол 1: Ацетон -и-ксилол 1:4 , н-Бутанол-уксусная кислота вода -4:1:1 IX.Метанол-хлороформ 1:19 X.Хлороформ - метанол - уксусн кислота 17:2:1. П р и м е р 1. Метиловый эфир N-(2-aминo-5-бpoмбeнзгидpил)- глицина (la}. К раствору 13,9 г(0,С5 мол 2-амино-5-бромбензгидрола в 100 мл хлороформа прибавляют при минус 20° за 3-4 мин 9,1 мл (0,0б5 моль) трифторуксусного ангидрида в 15 мл хло роформа, а затем 9,5 мл (0,068 мол триэтиламина. Раствор перемешивают при минус 35 мин. После это го к реакционному раствору прибавляют при минус 16 С раствор 8,2 г (о,О65 моль) хлоргидрата метилового эфира глицина в 60 мл хлороформа и 18,2 МП (0,13 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20-22 С 1 .4 и кипятят 3 ч. Реакционную смесь промывают при iS-lS C, раствором соляной кислоты( млх 2), водой (kO мл 2) К воднокислотному раствору прибавляют насыщенный водный бикарбонат натрия или аммиак до рН 7,8. Выделившийся из раствора осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7 и получают первую часть I а. Хлороформный раствор промывают бикарбонатом натрия или аммиаком до значения рН 7,8, затем водой до рН 7, обезвоживают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток объединяют с первоначально выделением Га, кристаллизуют 374з метонолл или этилацетат а., .хлороорл а или их Смесей с гексаном, петолейиым эфиром ( Т((ип,30-70 С) и поучают 13,8 г (из метанола) Та. .Из аточного раствора затем выделяют ополнительно 2,4 г (из метанола)а. Выход метилового эфира N-(2-a/ iно-5-бромбензгидрил)-глицина ( 1а сост пляет 16,2 г (92,5%). Тпл. 1:24125 :, Rf 0,31 (III), Rf 0,45 (IV). Найдено, %: С 55,14; Н N 8,1 1. С,.Вг. Вычислено, %: С 55,03; Н 4,SU N 8,02. ИК-спектр: 1725 (); 1220 (С-0С) , 3340 (|Х-Н) см . Аналогично получают метиловый эфир М-(2-амино-2 -хлор-5-бромбенз гидр ил.)-глицина (1б). Выход ТрХ. 154155С, Rf 0,30 (ill); Rf 0,44 (IV). Найдено, .%: С 50,12; Н 4,96; N 7,36ад.Авгс. . Выиислено, %: С 50,59; Н 4,90; N 7,30. ИК-спектр: 1720 (); 1220 (С-ОС), 3340, 3440 (N-H) см-1 , .. Метиловый эфир М-(2-амино-4 -хлор-5-бромбензгидрил)-глицина (1в). Выход 90S; Тпл. 93-94С; Rf 0,30 (lll);Rf 0,44 (IV). . . Найдено, %: С 50,15; Н 4,24; N 7,38. Cib Н,ь NiOi, Вычислено, I: С 50,99; Н 4,20; N 7,30. ИК-спектр: 1720 (); 1215 (С-0С), 3350, 3450 (N-H) см-., Метиловый эфир М-(2-амино-4-хлор5-бром-бензгидрил)-глицина ( 1в). Выход 90%; 1„. 93-94 с; Rf 0,30 (.III), Rf 0,44 (IV) Найдено, %: С 50,15; Н 4,24; N 7,38,.. б1,г. Вычислено, %: С 50,93; Н 4,20; N 7,30. ИК-спектр: 1720 (), 1215 (С-0С), 3350, 3450 (N-H) CM-i Метиловый эфир М-(2-амиЯо-5-хлор-. бензгидрил)-глицина (ir). Выход Тп ПО-1П°С; Rf 0,45 (IV). Найдено, %: С 63,16; Н 5,68; N 9,23. Вычислено, %: С 63,Об; Н 5,62; N ,19. 7 10 Найдено, I: С 51,2; Н А,63; N 7,(Лг 2°2ВгС) Вычислено, I: С 51, Н ,56; N 7,04. ИК-спектр: 1730 (), 1210 (С-0С) , 3380, (N-H) см-;: Метиловый эфир М-(2-амино-5-бромбеизгидрил)-с/.-амино-масляной кислоты (lie). Выход 841; Ьл. 121-122 0, Rf 0,36 (III); Rf 0,50 (IV). Найдено, %-. С 57,40; Н 5,68; N 7.50. . Вычислено, %: С 57,30; Н 5,61; N 7,43. ИК-спектр: 1740 () , 1215 (С-0С), 3380-3420 (N-H) см-., Метиловый эфир N-(2-aMMHO-5-6pOMбензгидрил)-валина (Нж) . Выход 78, Tп 86-97С; Rf 0,34 (ill); Rf 0,42(IV Найдено, %: С 58,51; Н 5,97; N 7,24. Вычислено, : С 58,32; Н 5,92; N 7,16. ИК-спектр: 1730 (С-О), 1215 (С-0С), 3380-3410 (N-H) CM-. . Ди-метиловый эфир М-(2-амино-5-бромбензгидрил)-аспарагиновой кислоты (Из). Выход 821; Т 78-794; Rf 0,34 (III). Найдено, : С 54 ,27 ; Н 5 , Ю ; N 6,71. Q,gHj,N В г Вычислено, I: С 54,17; Н 5,02; N 6,65. ИК-спектр: 1735(), 1200, 1240 (С-О-С), 3350-3360, 3430 -(N-H) Ди-метиловый эфир N-(2-амино-5-бромбензгидрил)-глутаминовой кислоты. (Ни) Выход 84%; Трд 84-85°С; Rf 0,40 (IV). Найдено, %: С 55,24; Н 5,41; N 6,50. . (Вычислено, %: С 55,18; Н 5,33; N 6,44. ИК-спектр: 1730 (), 1200, 1240 (С-О-С), 3360-3380, 3420-3440 . Ди-метиловый эфир М-(2-амино-5-мeтилбeнзгидpил)-глyтaминoвoй кислоты (11к). Выход 81%; „, 71-72 С) Rf 0,32 (IV). Найдено, %: С $8, Гб ; Н 7,13 ; N 7,62. C2,H2,Nj,04 578 Вычислено, %; С 68,09; Н 7,07; N 7,56. ИК-спектр: 1730 (), 1200, 1260 (С-О-С) , 3380-3 00, см - -Метиловый эфир N-(2-амино-5-оромбензгидрил)-глутаминовой кислоты.. Выход ,Rf 0,32 ( V). Найдено, %: С 5,28; Н 5,10; N 6,71СЖ О.Вг Вычислено, %: С 54,17; И 5,92; N 6,65Метиловый эфир Н-(2-ам но-5-хлорбензгидрил)-р-аланина (Ша), Выход 84;fi; Тпл. 121-122С,-- Rf 0,84 (Vlab Rf 0,41 (IV). Найдено, %; С 64,13; Н 6,10; N 8,84. С Н N О CI. вычислено, %: С 64,05; Н 6,01; N 8,79, ИК-спектр: 1720 (), 1245 (С-0) 3420, 3450 (N-H) см-. Метиловый эфир М-(2-амино-2-хлор-5 бром-бензгидрил)-р -аланина (Шб). Выход 2%; Трл 78-79С,- Rf 0,79(Vl), Rf 0,41 (IV). Найдено, %: С 51,42; Н 4,60; N 7)12, Вычислено, %: С 51,34; Н 4,5б; N 7,04, Хлоргидрат метилового эфира N-(2-амино-5-6ром-бензгидрил)-Ргаланина (Шв). . Выход 86%; . IlB-lig C; Rf 0,75 (i), Rf 0,43 (X). Найдено, %: С 46,98; Н 4,93; N 6,52..г,2ЧС1 Вычислено, %: 46,81; Н 4,85; N 6,42, Хлоргидрат метилового эфира N-(2-амино-5-метил-бензги,арил )-р -аланина (Шг). Тпл. 133-134с; Rf 0,38 (I) ; Rf 0,41 (X). Найдено, %; С 58,31; Н 6,58; 7,60Va 0 2HC1Вычислено, I: С 58,23; Н 6,51; N 7,54. Метиловый эфир N-(2-a 1Ho-2-xлop-5-бром-бензгидрил)-аминомаспяной кислоты (iVa), Выход 79%; Тр,.10б107°с; Rf 0, 7б (V)); Rf 0,44 (IV). Найдено, 2;: С 52,60; Н 4,96 N 6,88QgH N O.BrCI Вычислено, С 52,51; Н 4,90; N 6,80. Метиловый эфир М-(2-амино 5 метилбензгидрия)--зг-амииомагляной кислоты (IV6). Выход 821,- Т.пл. 88-89 Rf 0,29 (VI); Rf O.iig (IV). Найдв о, % С 73,13; Н 7 N 9,Вы« слено, : С 73,05; Н 7, N 8,97.. Хлоргидрат метилового эфира N-( -амино-5-бром-6ензгидрил)дГ-вмином сляной кислоты (iVe). Выход 86%, ТПА. nO-nfc; Rf 0,80 (I),- Rf 6,АО (X). Найдено, %: С А8,13; Н 5,2(; N 6,31. ,NjOjBr.2HC1 Вычислено, %: С +8,02; Н 5,15; N 6,22 . Хлоргидрат метилового эфира N-( -а но-5 хлор-бензгидрил)--у-амином сляной кислоты (iVr). Выход 86й; Т.ПА. 122-123 С,- Rf 0,80 (|), 0,2 (X), Найдено, I: С 53,36; Н 5,77; N 6,97VLNjOa 2HClВычислено, %: С 53,28; Н 5.71; N6,90. При мер 3. Этиловый эфир N- ( 5 бромбенз гидр ил) глицилглицина (1Ха). К раствору 13,9 г (0,03 моль) 2-амино-5 бромбензгидрола в 100 мл хлороформа прибавляют при минус , за 3- WH 7 мл (0,05 моль) трифторуксусного ангидрида в 15.мл хлороформа, а затем 7,3 мл ( 0,052мо триэтиламина. Раствор перемешивают при минус 0 кян. Затем при минус гчэибавляют 9,8 г {0,05мо хлоргидрата этилового эфира глицинглицина в 70 мл хлороформа и 1 4 мл (о,Т моль) триэтиламина. Раствор перемешивают при 20-22 0 7 ч и при 40 С 8 ч. Реакционную смесь промывают при 16-17°С соляной кислотой (30 ), водой (АО мл 1 2) бикарбонатом натрия до рН 7 водой до рН 7. Хлороформный раствор обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток растворяю в диэтиловом эфире, прибавляют та кую же часть гексана и оставляют на 3 ч при О С. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают, фильтрат упаривают в вакууме., остаток промь4вают 710 пётролейным эфиром ( Т,кип.ЗО-70С ) или гексаном (АО мл 2), высушивают в.вакууме и получают 1Ха. При наличии посторонних примесей, обнаружи ваемых тонкооюйной хроматографией, производят очистку путем растворения вещества в смеси диэтиловый эфир - гексан (,1:1 Л упаривания части растворителя в вакууме до начала кристплизации и выдерживания раствора до полной выкристаллизации при минус , Выход этилового эфира М-(2-амино-5-бромбензгидрил)-глициЛ-глици на (1Ха) 17,7 г (8А%), Т.пл. 127-128С; Rf 0,36 (IV). ШГ. . 1Т5Г1(1Г -..- 1г ИК-.спектр: 1735, 1665 см-МС 0) , 1200 cM-t(C-O-C), 3380-3 20 ). Найдено, %: С 5А,38; Н 5,ЗА; N 10,08.. . Вычислено, % С 5А,30; Н 5,28; N 10,00, Хлоргидрат этилового эфира N-(2-амино-5 бромбензгидрил)-глицил-глицина (V6), к эфирно-гексановому раствору 1Ха прибавляют хлористый водород в диэтиловом эфире, осадок отделяют, промывают пётролейным эфиром, высушивают в вакууме над едким натром 6 ч и получают 1X6 (.г . Х2НС. Выход Rf 0,60 (VIII),Т.пл. иА-ПЗ С. ИК-спектр: 1735, 1670 см-(), 1210-1220 см (С-0С), 3320-3280, ЗЗбО-ЗААО CM-(N-H). Найдено, ; С А6,3б; Н А,97: N 8,63. ,ъ -ь Вычислено, I: С А6,27; НА,90; N 8,52. Аналогично получают: этиловый эфир N-(2-амино-5-хлорбензгидрил)-глицил-глицина (VB). Выход Тпл,93-9АС; Rf 0,А2 (V), Rf 0,35 Найдено., I: С 60,82; Н 5,97; N 11,Вычислено,: С 60,72; Н 5,90, N11,18Этиловый эфир М-(2-амино-5 метил-бензгидрип)-глицил-гли.цина (Vr) . Выход 8U; Тп 91-924; Rf 0,АА (V) ; Rf О,ЗА (IV). . С 67,6А И 7,16; Найдено, 11,с 67,58; Н 7.09; ычислено, N 11,83. Метиловый эфир N-(2-аг4 но-5-бромбензгидрил)-глицил-аланин,-) ) . П 1010 Выход 83/0; Тпл. 107-1084, Rf 0,35 (VII); Rf 0,37 (IV). Найдено, I: С 5 .О; Н 5,32 ; N 10,08. Вычислено, Z: С 54,30; И 5,28; N 10,00. ИК-спектр: , 1бб5 (), 1210 (С-О-С), 360-3380 (N-H) см--. Метиловый эфир N-(2-амино-2-хлор-Ю -5-бром-бензгидрил)-глицил-аланина (Ve). Выход 82, Т 9б-97С,- RfO,32 (VH ) ; Rf 0,38 (IV). . , Найдено, I: С 50,27; Н 4,73; N 9,30. -5 С.Н AOvBrCi Вычислено, I: С 50,18; Н 4,б5; N 9,2it. ИК-спектр: 1740, 1660 () , 1205 (С-О-С), 3380-3 0 (N-H) Метиловый эфир N-(2-амино-5-метилбензгидрил)-глицил-аланина (Vm). Выход Тпк. 103-104 С; Rf 0,3б (VII); Rf 0,39 (IV). Найдено, С 67,66; Н 7,18,25 N 11,Вычислено, I:.С 67,58; Н 7,09; N 11,82. ИК-спектр: 1740, 1660 () , 1220ЗО (С-О-С), 3400-3450 (N-H) смг Метиловый эфир М-(2-амино-5-бромбензгидрил)-апаниЛ глицина (V3). Выход ТПА. 122-123 С; Rf 0,45; (Vll),Rf 0,36 (IV). Найдено, %: С 54,43, Н 5,32; N 10,10. Вь1числено, о: С 54,30; Н 5,28; N 10.10. I ИК-спектр: 1740, 1бб5 (), 1210 (С-О-С), 3400-3440 (N-H) см-. 5712 Метиловый эфир Ы-(2-амино-5-метилбензгидрил)-апанил-глицина (Уи), Выход 765;; Т.пл 11б-П7С; Rf 0,7 (VII); Rf 0,37 (IV). Найдено, %: С 67,б7; Н 7,18; N 11,89. С,,0 Вычислено, I: С б7,58; Н 7,08;. N 11,82, ИК-спектр: , 1б70 (), 1206 (С-О-С) , 3380-3 20 (N-H) см. Метиловый эфир N-(2-aминo-5-бpoмбензгидрил)-глицил-фенилаланина (VK). Выход „.. 83-84 С; Rf 0, (Vll); Rf 0,38 (IV). Найдено, %: С 60,57; Н 5,36; N 8,53. С,, , Вычислено, I: С 6Q,k9; Н 5,28; N 8,46. ИК-спектр: 1735, 1660 (), 1215 (С-О-С), 3380-3 40 (N-Н) см , Метиловый эфир N-(2-a в нo-5-мeтилбензгидрил)-глицил-фенилапанина (Vл). Выход Tf. 90-91 С; Rf 0,46 (VII), Rf 0.39 (IV). Найдено, %: С 72,37; Н 6,83; N 9.81, Вычисг,ено, %: С 72,37; Н 6,77; N 9,74ИК-спектр: 1735, 1660 (), 1215 (С-О-С) , 3380-3440 (N-H) см . Метиловый эфир М-(2-амино-$-хлорбензгидрил)-М -кар6о6ензоксилизина (VM), Выход 85%,- Т„. 66-6/C;Rf. 0,43 (IV). Найдено, %: С 66,02; Н 6,39; N 8,31С,Д Ц04С1 Вычислено, %: С 65,94; Н 6,32; N 8,24ИК-спектр: 1730, 1710 (), 1200 (С-О-С), 3380, 3450 (N-H) .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ Н-