Способ получения N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты Советский патент 1993 года по МПК C07D471/04 A61K31/44 A61K31/455 C07D471/04 C07D215/233 C07D213/61 

Изобретение касается способа получения новых соединений, а именно способа получения Nr(1,2-цис-2-галогеноциклопро- пил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I

R2 A N Х2 k/

где RI -аминогруппа или водород; Ра-пяти- или шестичленная циклическая аминогруппа, содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксмкарбонила- миногруппой; А - С-Хз или атом азота Xi и Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз - галоген, алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда RI - водород; R2 - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пипёразин, которые, обладая антимикробным действием, могут найти применение в качестве лекарстве иных средств для человека и животных, а такхе в качестве химических средств защиты сельскохозяйственных

ч

I

О

s

растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью.

Известен способ получения аминов взаимодействием аминов с галогензамещен- ными соединениями.

Цель изобретения - синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты,обладающих более широким спектром прЬтивомикробнош действия по сравнению со структурным аналогом того же действия, с использованием.широко известной реакции образования аминов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений указанной общей формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы I

)ЙГМ01Т А У2

где Ri,Xi,X2 и А имеют приведенные значения; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением формулы Ra-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что когда R2-H имеет третбутокси- карбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с соединением формулы II.

Ссылочный пример 1.

N-(1 -)-фенилэтил)-1,2-цис-2-фторцик- лопропанкарбоамид, соединение (2а, 2Ь);

1-1. Карбонилдиимидозольный метод.

1 г цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты растворяли в 30 мл тетрагидрофу- рана и к раствору добавляли 1,78 г N-N -кар- бонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. К раствору добавляли 1,45 г (R)-(+)- а-метилбензилами- на и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали водным раствором 10%-й лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при6 пониженном давлении. Из остаточного маслянистого вязкого вещества выделяли каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии при условиях, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизрвывэли из дйизопро- пилового эфира для получения целевого соединения (2а) или (2Ь). указанного в названии примера.

Условия.проведения жидкостной хроматографии высокого давления: колонка- нуклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр

и длина 250 мм) Senshu Paek SSC Silica, S82-SN поставлена Senshu Kagaku растворитель: смесь этилацетата и тетра- гидрофурана в отношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин;

время удерживания: 11 мин для соединения (2а).

13 мин для соединения (2Ь).

Соединение (2а): точка плавления 108°С Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.

Ci2Hi4FN 0

Найдено, %: С 69,31; Н 7,01; N 6,65.

(а)д: -И51,96° (с 0,965, хлороформ)

ЯМР-спектр на 1Н (СДС(з) д млн.доли: 1,50 (ЗН, д, I 7 Гц), 1,50-1,96 (1Н. м). 4,68 (1Н, дм, 1 64 Гц), 5,14(1 Н, м), 7,40 (5Н, с).

Физико-химические свойства соединения (2Ь):

Точка плавления: 102°С; Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.

Ci2Hi4FNO

Найдено, %: С 69,45; Н 6,86; N 6,70.

а д: +143,61° (с 0, 830, хлороформ);

1Н-ЯМР ( б млн.доли: 0,98-1,34 (2Н,м), 1.52(ЗН,д, ). 1,64-1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, I 66 Гц) 5,24(11-1, м), 7,40 (5Н, м),

L-2. Метод смешанного ангидрида.

В 50 мл тетрагидрофурана растворяли 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до - 10°С. К этому раствору добавляли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавляли по каплям раствор 4,88 г (R)-(+) a -метилбен- зиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и экстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промынали водным раствором 10%-й лимонной кислоты, 1 н. водным рас- твором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся бледно-желтое маслянистое вещество очищали на колонке силикагеля хроматографическим методом, используя смесь растворителей бензолэтилацетат в качестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2а) и (2Ь).

Ссылочный пример 2. (+)-цис-2-фторцик- лопропанкарбоновая кислота (За).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 530 мг амидного соединения формулы (2А), полученного по примеру для ссылки 1, и раствор

нагревали при 100-110°С 5 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагирования зтилаце- татом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натрия и водный экстракт промывали зтилацетатом. Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения целевого соединения формулы (За) в виде бледно- желтого масла,

(а)д: -23,13° (с 1,020, хлороформ):

1Н-ЯМР-спектр () (5 млн.доли: 1,0-1,42

(1Н, м), 1,60-2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, h 65 Гц), 12,0 (1Н, с).

Ссылочный пример 3. (-)-цис-2-фторцик- лопропанкарбоновая кислота формулы (ЗЬ).

В 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 1,65 г амидного соединения формулы (2Ь), полученного по ссылочному примеру 1, и рас- твор нагревали при 100-110°С пять часов при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 3 и 9 кислым карбонатом натрия и затем промывали хлороформом. Концентрированной хлористово- дородной кислотой устанавливали рН водного слоя 4 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали целевое соедине- ние (ЗЬ) в виде бледно-желтого масла.

(а)д: +21,56° (с 1,113, хлороформ)

1Н-ЯМР спектр() б млн.доли: 1,0- 1,42 (1Н. м), 1,56-1,98 (2Н, м), 4,76 (1Н, дм, I 66 Гц), 11,32 (1Н, с).

Ссылочный пример 4. (+)-цис-1-(трет-бу- токсикарбониламино)-2-фторциклопропэн, соединение формулы (4а).

В 5 мл трет-бутанола растворяли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), получен- ной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенил- фосфорилазида и 203 мг триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток экстра- гировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты, 2 %-м водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографиу на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента и получали целевое соединение (4а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 73°С:

( а )д: +65,75° (с 0,610, хлороформ): 1Н-ЯМР спектр () д млн.доли: 0,6-1,3 (2Н. м), 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н. м), 4,62 (1Н, дм, 65 Гц), 4,6-5,1 (Ж, широкий сигнал).

Ссылочный пример 5. (-)-цис-Ь(трет-бу- токси карбон ил амин о)-2-фторцик л опропан, соединение формулы (4Ь).

6 мл трет-бутанола добавляли 265 мг карбоновой кислоты формулы (ЗЬ), полученной в ссылочном примере 3, 800 мгдифенил- фосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставляли для взаимодействия и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4Ь). Точка плавления 63°С.

(а)д: -60,27° (с 0,740, хлороформ).

1Н-ЯМР-спектр () б млн.доли: 0,66-1,3 (2Н, м). 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н, м), 4,58(1 Н, дм, I 65 Гц), 4,6-5,1 (1Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 6. (-)-этиловый эфир 2-/(1,2-цис-2-фторцикл о пропан-1-ил)-а ми- ном эти лен/-3-оксо-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5э).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензои- луксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира орто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120°С 2 ч при помешивании. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

Соединение (4а), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторук- сусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифтораце- тат амина использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -10°С. В раствор по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл трихлорметана. После добавления по каплям приготовленного выше дихлормета- нового раствора в смесь, ее оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удаления растворителя получали желтое маслянистое вещестгю. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 5а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 69-70°С,

(а )д: -10,29° (с 1,088, хлороформ).

Ссылочный пример. (+)-этиловый эфир 2-7(1,2-цис-2-фторциклопропан-1-ил)-амин ометилен/-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5Ь).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбенэои- луксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-120°С 2 ч при перемешивании. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлор- метана.

Соединение формулы (4Ь), полученное в ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл триф- торуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим концентрированней при пониженном давлении (трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10°С. В него по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл дихлорметана с последующим оставлением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оста- ток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удаления растворителя из элюента получали желтое маслянистое вещество. Перекристаллизация из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан давала целевое соединение (5Ь) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавления 69-70°С.

(а)д: +12,09 (с 0,645, хлороформ).

Ссылочный пример 8. (+)-6,7-дифтор-1- (-1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоксилат, соединение формулы (6а).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 180 мг соединения (5а), полученного в ссылочном примере 6, и 200 мг 60% гидрида натрия добавляли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную, смесь добавляли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концен- трированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом

натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препа- ративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 231-232°С.

( а)д: +27,20° (с 0,610, хлороформ).

1Н-ЯМРспектр(СДС1з) 5 млн.доли: 1,20 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 3,28-3,56 (1Н, м), 4,42 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,11 (1Н, д, I 6 Гц), 7,60 (1 Н, дд, I 11 и 7 Гц), 8,28 (1 Н, дд, I

10 Гц и 11 Гц), 8,58(1 Н, с).

Ссылочный пример 9. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопроп.ил)- -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6Ь).

В 15 мл безводного диоксана растворяли 267 мг соединения (5Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавляли 200 мг 60%-ного гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре два

дня. Реакционную смесь добавляли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным

сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по

объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение формулы (6Ь) в виде бесцвет ных кристаллов. Точка плавления 22б-227°С.

(а )д: -31,36°С(с 0,610, хлороформ),

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,22(ЗН,т, 7Гц), 1,5-1,9 (2Н,м), 3,26-3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,10 (1Н, дм, I 63 Гц), 7,58 (1Н, дд. I - 11 Гц и 7 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I

10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).

Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (7а).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 106 мг сложного эфира (соединение формулы 6а), полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100-110°С

2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавля ли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 265-270°С.

(«)д: +3,66°( с 0,383, уксусная кислота).

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,75-1,95 (2Н. м), 3,58(1 Н.м). 5.18(1Н, дм. I 64 Гц), 7,82 (1 Н, дд. I 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1Н, дд, 18 и 8 Гц), 8.94 (1Н. с).

Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4- оксо-1,4-ди- гидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (7Ь).

В 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 150 мг сложного эфира формулы (6Ь), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и с месь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекри- сталлмзовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (7Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 261-264°С.

(а)д: -4,08° (с 0,343, уксусная кислота),

.1Н-ЯМР спектр () д млн. дол и: 1,.95(214, м), 3,53 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, I $4 Гц), 7,82 (1Н, дд, I 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н,с),

П р и м е р 1. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2- цис-2-фторци клоп ропил-4-оксо-1,4-ди гид р- .охинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы (8а).

70 мг карбоновой кислоты (соединение 7а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (5)-3-(трет-бутоксикарбониламино}- пир ролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении к остатку добавляли 10%-ный водный раствор лимрнной кислоты с последующим экстра- гир ванием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этила- цетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов.

Точка плавления 236-239°С.

(а)д: +1,0° (с 0,200, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР()5млн.доли: 1,2- 1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7-1.9 (1Н, м), 2,0- 2,36 (1Н, м), 3,3-4,0 (5И. м), 4,2-4,4 (1Н, м), 5,06 (1 Н. дм. I 68 Гц), 6,68 (1 Н, д, I 7 Гц), 7,84 (1Н,д, I - 14 Гц), 8,46 (1Н, с).

П р и м е р 2. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1 -пиррол иди нил /-6-фтор-1-{1,2цис-2-фторциклопропил)4-оксо-1,4-дигид- рохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 8Ь).

112мг карбоновой кислоты, полученной 5 по примеру для ссылки 11 (соединение формулы 7Ь), 200 мг (5)-3-{трет-бутоксикар- боксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильни- 0 ком 4 ч, Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хл.орофор- мом. Экстракт сушили над безводным 5 сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8Ь) в виде 0 желтых кристаллов.

Точка плавления: 242-243°С:

(а )д: -4,0° (с 0,448, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,0- 1.7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,68-1,8 (1Н, м), 5 1,9-2,1 (1Н,м), 3,3-3,9 (5Н,м), 4,2-4,5 (1Н,м), 5,00 (1 Н, дм, I 68 Гц), 6,58 (1 Н, д. I 7 Гц), 7,72 (1Н, д. I 7 Гц), 7.72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,32 (1Н. с).

0ПримерЗ. 7-/3-(3)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро - пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоно - вая кислота, соединение формулы 9а).

В 10 мл трифторуксусной кислоты рас5 творяли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8а), полученной по примеру 1. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли 5 мл

0 воды и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. С помощью хлористоводородной кислоты (1 н. HCI) устанавливали рН водного слоя 7,5 с последующим экстрагированием хло5 роформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии приме0 ра, в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 248-252°С. ( а )д: -31,35° (с 0,370, в водном растворе 1н. NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з) б млн.доли:

5 1,52-1,68(2Н,м), 1.68-1,80(1Н, м), 2.05-2.15 (1Н. м), 3,13-3,22 (1Н. м), 3,25-3,45 (2Н, м), 3,45-3,65 (ЗН,м), 5,12 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,58 (1Н, д, I - 7 Гц), 7,58 (1Н, д, I 14 Гц), 8,29 (1Н,с).

П р и м е р 4. 7-/3-(5)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро- пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- вая кислота (соединение формулы 9Ь),

К 10 мл трифторуксусной кислоты до- 5 бавляли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8Ь), полученной по примеру 2, После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при понижен- ном давлении. К остатку добавляли 5 мл 10 воды и далее добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка, рН водного слоя устанавливали 7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. 15 Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9Ь) в виде бесцветных кристаллов, 20

Точка плавления 236-240°С.

( а )д: +23,72° (с 0,413, 1 н.водный раствор NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,55-1.69 (2Н,м), 1,69-1,77 (1Н,м), 2,07-2,15 25 (1Н, м), 3.15-3,22 (1Н, м), 3,37-3,47 (2Н, м), 3,52-3,58 (2Н, м), 3,53-3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,62 (ТН, д, I 7 Гц), 7,61 (1Н, д, 1 14 Гц), 8,30(1 Н, с).

Ссылочный пример 12. (-)-этиловый 30 эфир 2//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-(3-хлор-2,4,5-три- фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди- нение формулы 10а).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор- 35 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксуоного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрирова- 40 ли досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл дихлорметана.

7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней, растворяли 480 мг (+)-цис- 1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло- 45 пропана (соединение 4а). Раствор перемешивали при комнг тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 10 мл дихлорметана и туда до- 50 бавляли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 20 мин приготовленный выше дихлормета- новый раствор добавляли к первому раство-. ру и смесь перемешивали 1 ч. Реакционную 55 смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь растворителя бензол-этилацет в отношении 5:1 по объему. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 10а).

Точка плавления 98-100°С, (а )д: -6,66° (с 0,998, хлороформ)

Вычислено, %: С 49,26; Н 3,31; N 3,83.

Ci5Hi2CIF4N03

Найдено, %: С 49,39; Н 3,22; N 3,86.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн,доли: 0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5, каждый т, I 7 Гц), 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд/1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25(1 Н, 1:2,5, каждый д, 1 14 Гц)..

Ссылочный пример 13. (+)-2-//(1,2-цис- 2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3 -оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифторфенил)-пропи- онат(10 Ь).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3- хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, б мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана,

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,12 г(-)-цис- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опропана (соединение 4 Ь). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспенди- ровали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь растворителей бензолэтилацетат в отношении 4:1 по объему. Растворитель элюата удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью диизопропило- вый эфир-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии, примера (соединение формулы 10 Ь) (1,74 г в виде кристаллов).

Точка плавления 99-100°С.

(а )д: +6,70° (с 0,895, хлороформ).

Вычислено. %: С 49,26: Н 3,31; N 3,38.

CisHi2CIF4N03.

Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; N 4,06. Спектр 1Н-ЯМР () (5 млн.доли: 0,9Ь, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т, I 7 Гц). 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый KB, I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, l S5 Гц), 7,13(1Н, ддд, 1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый дублет, I 1 Гц).

Ссылочный пример 14. (+)-этиловый 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- опропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- рбоновой кислоты (соединение фор- Па).

В 7 мл безводного диоксана растворяли ir соединения (10а), полученного в ссы- ом примере 12, и к раствору добавляли г 60%-го гидрида натрия с последую- перемешиванием при комнатной ературе 1 ч. .К реакционной смеси до- яли этилацетат и смесь последователь- ромывали 10%-ным водным раствором иной кислоты и водой. Органический сушили над безводным сульфатом на- и растворитель удаляли при понижен- давлении. Остаток промывали саном и получали 551 мг целевого сое- ния, указанного в названии примера инение формулы 11а) в виде бесцвет- фисталлов.

очка плавления 181-184°С. «)д: + 45,1° (с 1,18, хлороформ), Вычислено; %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05.

:i5HiiC F3N03.

Найдено. %: С 52,09; Н 3,33; N 4,01. ;пекгр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: ЗН.т. 7Гц), 1,4-1,9 (2Н,м), 4,08(1 Н, 39 (2Н. кв. I 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, ц), 8,24(1 Н, дд. 1 10 и 11 Гц), сылочный пример 15. (-)-этиловый

Эф1

цик 3-к, мул

620 лоч 80 щип тем бав но

ЛИ1У

ело

три

ноь

н-ге

дин

(сое

ных

1,40

м),

65

эфир цикл 3-каэбоновой кислоты (соединение

фор

рова пром

8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- пропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолинулы 11Ь).

10 мл безводного диоксана суспенди- и 560 мг 60% гидрида натрия, дважды .iToro безводным н-гексаном. Суспензию добавляли к раствору 1,70 г соединения (10Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре два часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,1 н, хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы со- бира/и фильтрацией, последовательно гт рб- мывапи водой и диэтиловым эфиром, суши/и при пониженном давлении и получали указанное в названии примера соеди- (11Ь) (1,44 г) в виде бесцветных

нение крист

ллов. Точка плавления 174 С.

(а )д: -45,3° (с 1,05, хлороформ).

Вычислено, %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05;

Ci5HnF3CIN03.

Найдено. %: С 51,80; Н 3,45; N 4,15. 5Спектр 1Н-ЯМР (), б млн. дол и: 1,40 (ЗН, т. I 7 Гц 1,4-1,9 (2Н, м), 4,08 (1 Н, м), 4,39 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,90 (1 Н, дм, I 65 Гц), 8,24 (1 Н, дд, I 10 и 11 Гц).

ИК-спектр(КВг): v макс.см-1:3100, 2998, 0 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Ссылочный пример 16. (+)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4

-оксо-Д,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12а).

5 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11 а), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120-130°С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси 0 добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединения фор- б мулы (12а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавления 170-171°С.

(а )д:+30,4° (с - 0,54, хлороформ).

Вычислено, %: С 49,16; Н 2,22; N 4,41.

С15Н7С1РзМОз. 0 Найдено, %: С 49,21; Н 2,49; N 4,27.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м), 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н. дм. I - 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, I 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с. расщепление, 1:1). 5

Ссылочный пример 17. (-)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропйл)-4

-оксо-1,4- дигидрохинолйн-3-карбоновая кислота (12 Ь).

0 Сложный эфир формулы (11Ь) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110°С 2,5 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, 5 выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,16 г целевого соединения (12Ь), указанного в названии примера 0 в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 177-182°С. (а)д: -26.8° (с 0,90, хлороформ). Вычислено, %: С 49.16; Н 2,22; N 4,41. С1зН7С1Р3МОз. 5 Найдено. %: С 49,28; Н 2,40; N 4,66.

Спектр 1Н-ЯМР () d млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м). 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н, дм. I 63 Гц), 8,27 (1 Н, дд, I - 8 и 8 Гц). 8,87, 8,89 (1Н, каждый, с, расщепл., 1:1).

П р и м е р 5. (+)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин -3-карбоновая кислота (соединение 13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлажда- ли льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S}-1- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацето- нитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12а) и 400 мг триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя ус- танавливали 12 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и промывали хлороформом, рН водного слоя еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом надрия, растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанрл и получали 138 мг целевого соединения формулы (13а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавления 214-217°С (с разложением).

( а)д: +120,8° (с 0,475, 0,1 н. водный раствор NaOH).

Вычислено, %: С 51,98; Н 4,36; N 10,70.

Ci7Hi6C F2N303 1/2Н20.

Найдено, %: С 52,00; Н 4J1; N 10,72.

Спектр 1Н-ЯМР(МаОН)5млн.доли: 1,28 (1Н, дм. 1 27 Гц), 1,69-1,78(2Н,м), 3,39-3,42 (1Н, м), 3,51-3,61 (ЗН, м), 3,69-3,72 (1Н, м), 4,13-4,17 (1 Н, м), 4.99(1 Н, дм. 1 70 Гц), 7,72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1).

Примерб. (-)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохиноли- нкарбоновая кислота формулы (13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-{S)- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12Ь) и 400 мг триэтиламина .и смесь нагревали с обратным холодильником 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н,хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натрия устанавливали рН водного слоя равным 12, а затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из водного аммиака- этанола и получали 158 мг целевого соединения формулы (13Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 247- 252°С (разлагается).

(а)д:-94,7° (с 0,378, 0,1н. водный раствор NaOH).

Вычислено, %: С 50,82; Н 4,52; N 10,46.

С17Н1бС1Р2МзОз Н20.

Найдено, %: С 50,97; Н 5,14; N 10,42.

Спектр 1Н-ЯМР (NaOH) млн.доли: 1,32 (1Н,дм,1 27Гц), 1,73-1,80 (2Н,м),2,15-2,19 (1Н, м), 3,19-3.22 (1Н, м), 3,45-3,50 (1Н, м), 3,58-3,62 (1Н, м), 3,85-3,88(2Н, м), 4,16-4,20 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм, I 63 Гц), 7,76 (1 Н, д. I 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, расщепл. 1:1),

Ссылочный пример 18. (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетраф- тор-б-нитрофенил)-пропионовой кислоты (соединение 14а).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор- 6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120°С 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 10 мл дихлормета на.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,1 г (+)-цис- 1-бутоксикарбониламино-2-фтор-циклопро- пана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим вы- парйвзнием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.

Затем добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженом давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента. Фракции соединения 14а объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,57 г кристаллов целевого соединения, указанного в названии примера (соединение На). Точка плавления 99-100°С.

(а)д: -10,3° (с 1,25, хлороформ). Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N 7,10. CisHnFsNzOs.

| Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; N 7,03. Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,lb (ЗН, т, I 7 Гц), 1,2-1,55 (2Н, м), 2,88- 3,16 (1Н, м), 4,09 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,45 (1Н, дм I 63 Гц), 8,29 (1 Н, д, I 14 Гц).

ИК-спектр(КВг): v макс. КВг 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 19. (+)-этилов.ый р 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- но/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетра6-н

Эф1

ам1

фтс р-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты,

соединение (14Ь).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафторятробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь на- гре зали при 110-120°С 1 -ч при помешивание. Реакционную смесь концентрировали дос/ха и остаток растворяли в 10 мл дихлор- метана.

10 мл трифторукусной кислоты охлаждали / ьдом и в ней растворяли 1,10 г(-)-цис-1- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опрэпана (соединение 4Ь) с последующим

эмешиванием при комнатной темпера.пер тур«

10 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток суспендировали в 20 мл дихлор- метэна. К суспензии добавляли 1,8 г три- этйламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К смеои добавляли полученный ранее дих- лорметановый раствор с последующим пе- ремзшиванием 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли

при

пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, ис- пол зуя бензол в качестве злюента, Фракции продукта (14Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,50 г кристаллов целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 14Ь). Точка плавления 98-100°С,

(а)д; +10,1° (с 2,09, хлороформ).

Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N7,10.

Ci5HnF5N205.

Найдено, %: С 45,77; Н 3,38; N 7,18.

Спектр 1Н-ЯМР () 6 млн.доли: 1,10i3H,T, 1 7 Гц). 1,.2-1.5 (2Н, м), 2.88-3.12

(1Н, м), 4,09 (2Н, кв. I 7 Гц), 4.45 (1Н. дм. 1 63 Гц), 8,30 (1Н, д. I 14 Гц).

Спектр ИК (КВг): Vмакс, 3454, 1695. 1638, 1554, 1515.

5Ссылочный пример 20. (+)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 15а).

0 В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном и суспензию добавляли к раствору 1,90 г соединения (14а) в 20 мл безводного диоксана. Смесь перемеши- 5 вали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженом давлении. К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Образовавшиеся при этом кристаллы соби- 0 рали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,65 г целевого соединения (15а), указанного в названии примера в виде бесцветных кри- 5 сталлов. Точка плавления 172-176°С. (а)д: +10,7° (с 1,12, хлороформ). Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69: N 7,49. CisHioF NaOs.

Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; N 7,20. 0 Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли; 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1.4-1.92 (2Н. м), 3,80- 4,08 (1Н. м), 4,34 (2Н, KB, I 7 Гц), 4.99 (1Н. дм, 1 63 Гц), 8,55(1 Н, с).

ИК-спектр(КВг)макс. 3454, 1734. 5 .1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 21. (-)-этиловый

эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение

0 формулы (15Ь).

В 10 мл безводного диоксана суспендировали 440 мг 60%-ного гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном. Суспензию добавляли к раствору 1.45 г соединения 5 (14Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлори- 0 стоводородную кислоту, образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,18 г целевого соединения (15Ь) 5 в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 171- 175°С. (а)д: -11,1° (с 0,27. хлороформ). Вычислено, %: С 48.14; Н 2,69; N 7.49.

C1SH10F4N205.

Найдено, %: С 48,44; Н 3,17; N 7,48.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,92 (2Н, м), 3,74-4,02 (1Н, м), 4,36 (2И, кв. I 7 Гц), 4,94 (1Н, дм, 1 62 Гц), G,54(1 H, с).

ИК-спектр (KBr):v макс. 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275.

Ссылочный пример 22. (+)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрсхи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16а).

Нитросоединение формулы (15а)(1,60 г), 6 мл никеля Ренея и 200 мл этанола смешивали и смесь взбалтывали 2,5 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке си-, ликагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16а) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединения, указанного в названии примера, (соединение 16а) в виде бледно-желтых кристаллов.

Точка плавления 190-191°С.

(а)д: +26,0° (с 0,76, хлороформ).

Вычислено, %: С 52,33; Н 3,51; N 8,14.

CisHi2F4N203.

Найдено, %: С 52,13; Н 3,95; N 8,13.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)бмлн.доли: 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н, м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н. дм, I - 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н,м), 8,37(1 Н, с).

ИК-спектр (КВг)тмакс.см 1: 3436, 1683, 1653,1557,1461,1284.

Ссылочный пример 23. (-)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16Ь).

.1,60 г нитросоединения формулы (15Ь), 3 мл никеля Ренея и 120 мл этанола смешивали и смесь встряхивали 4,5 ч в атмосфере водорода. Кристаллы удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединения (16Ь) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления 191-193°С.

(а )д: -25,9° (с 0,65, хлороформ).

Вычислено, %; С 52,33; Н 3,51; N 8,14,

C15H12F4N203.

Найдено, %: С 52,16; Н 3,54; N 8,08. Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли; 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н. м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н, дм, I 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н, м), 8,38 (1Н, с).

ИК-спектр v макс, 3436, 1683, 1653, 1593,1464, 1284.

Ссылочный пример 24. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил) -4-ОКСО-Т.4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17а).

750 мг сложного эфира формулы (16а) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагрева- ли при 100°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединения (17а) в виде бесцветных кри- сталлов.

Точка плавления 297-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8.86. С-|зНеГ-4№Оз.

Найдено, %: С 49,43; Н 2,91; N 8,84/ Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d) бмлн.доли: 1,4-2,1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1 Н, дм, h 65 Гц), 7,72(1 Н, с), 8,62 ПН, с).

ИК-спектр 1 макс 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1516.

Ссылочный пример 25. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил- . 4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17Ь).

Сложный эфир формулы (16Ь) (588 мг) и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивали и смесь нагревали при 100-110°С 2 ч при перемешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Получали 514 мг целевого соединения формулы (17Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 295-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8,86. Ci3H8F4N203.

Найдено, %: С 49,41; Н 2,81; N 8,88. Спектр 1Н-ЯМР () бмлн.доли: 1,4-2.1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,72 (1 Н, с), 8,62 (1 Н. с). ИК-спектр, v макс см-1: 3448, 3334, 1725,1656,1596,1566,1518.

П р и м е р 7. (-)-5-амино-7-/3-(5)-амино1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолик-3-карбоновая кислота, соединение

формулы (18а).

бмгтрифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1- третбутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбо1ламино)-пирролидина с последующим пе- , мешиванием при комнатной температуре 3(р мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 25 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17а) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильнике м 12 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кфлоту. После промывания смеси хлороформом рН водного слоя устанавливали 12 с гпомощью 1 н. водного раствора гидрооки- натрия с последующим промыванием роформом. Затем рН водного слоя уста- ливали 7,6 хлористоводородной кисло- i с последующим экстрагированием роформом. Экстракт сушили над безвсд- м сульфатом натрия и растворитель уда- и при пониженном давлении. Остаток екристаллизовывали из водной смеси лиак-этанол и получали 128 мг цепевого динения (18а) в виде бесцветных кри- ллов. Точка плавления 224-230°С. ( а )д: -4,72° (с 0,888. 0,1 н. NaOH, водный раствор).

Вычислено. %: С 53.40; Н 4,48; N 14,65. С1 Н17Р3№Оз.

Найдено, %: С 53. 28; Н 4,08; N 14,54. Спектр 1Н-ЯМР (NaOfl) 6 млн,доли: 1,47-1,58 (1Н,м), 1,67-1,78 (2Н.м), 2,07-2,11

си хл на то хл нь ля пе ам со ст

.(1Н 3.6I (Ж

м), 3,28-3,44 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н. м), -3,66 (1Н, м), 3,71-3,78 (2Н, м), 4,92 дм, i 72 Гц), 8,18(1Н, с).

ИК-спектрУмакс 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.

П р и м е р 8. (+)-5-амино-7-/3-(5)-амино- 1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2- фто 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохи нол /iH-3-карбоновой кислоты {соединение формулы 18Ь).

5 мл триф торуксусной кислоты охлаждаьдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1ли л трет бон перемешиванием при комнатной темпера-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикар 1ламино)-пирролидина с последующим

туре

30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 25 мл ацетонитрила, К раствору добавляли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17Ь) и 400 мг триэтила- мин и смесь нагревали с обратным холо- дил.ником 12 ч. Реакционную смесь выпг ривали досуха при пониженном давлении 1 к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. После промывки смеси хлор зформом рН водного слоя устанавливали 11 посредством 1 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующей промывкой хлороформом. Хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 7.6 с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом 5 натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристалли- зовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 68 мг целевого соединения (18Ь) в виде бесцветных кристаллов. 0 Точка плавления 214-217°С.

(а )д: +31,3° (с 0,268, 0,1 н.водный раствор NaOH),

Элементный анализ для CirHiyFsN Oa 1/2 Ни). 5 Вычислено, %: С 52,18; Н 4,64; N 14,32.

Найдено, %: С 52,22; Н 4,93; N 14,23.

Спектр 1Н-ЯМР (N а ОД) 6 млн. доли:

1,48-1,56(1Н,м), 1.66-1,79(2Н,м), 2,06-2,12

(1Н, м), 3,29-3,32 (1Н. м), 3,48-3.52 (1Н, м).

0 3,60-3,64 (1 Н, м), 3,70-3,78 (2Н, м), 4.92 (1 Н,

дм, 1 72 Гц), 8.19 (1Н, с).

ИК-спектр, v макс, 3490. 1716. 1635.-1621, 1437, 1356, 1305.

Ссылочный пример 26. Синтез оптиче- 5 ски активного 7-амино-5-азаспиро-/2,4-геп- тана..

1) 5-/(1Р)-фенилэтил-4,7-диоксо-5-азас- пиро-(2,4)-гептана, соединения формулы (19).

К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной 0 кислоты добавляли 15 г 1,2-дибромэтана, 23 г карбоната калия и 150мл N.N-диметилфор- мамида (ДМФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре два дня. Все нерастворенные вещества удаляли фильтрацией 5. и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт сушили над безводным Сульфатом натрия и раствори- 0 тель удаляли при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое маслянистое вещество подвергали перегонке при пониженном давлении и получали 7,5 г этилового эфира 1-ацетил-1-циклопропанкарбоновой 5 кислоты, имеющего точку кипения 70- 71°С/2-3 мм Нд).

Спектр 1Н-ЯМР () ймлн.доли: .30(ЗН, т. 1 7 Гц). 1.48(4Н,с), 2,49 (ЗН, с), 4,24 (2Н, кв, 1 7 Гц).

0 В 200 мл этанола растворяли 35,7 г полученного выше соединения и в раствор при комнатной температуре по каплям добавляли 40 г брома при помешивании, После этого перемешивание продолжали при 5 комнатной температуре 2 ч, избыток брома и растворитель удаляли при пониженном давлении и полу-чали этиловый эфир 1-бро- мацетил-1-циклопропанкарбоновой кислоты, который затем без дальнейшей очистки

растворяли в 200 мл этанола. К раствору одновременно добавляли по каплям 33 г Р-(+)-1-фенилэтиламина и 27 гтриэтиламина в течение 1 ч при охлаждении льдом и помешивании. По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивание продолжали при комнатной температуре два дня. Все нерастворившиеся вещества удаляли фильтрацией и этанол удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н.хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в таком порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагеля, элюируя 2%-м метанолрвым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления 98-103°С.

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: 1,62 (ЗН. д, I 7,2 Гц), 3,5 (1Н, д, I - 18 Гц), 3,9 (1Н, Д, 1-18 Гц), 5,82 (1Н, KB, I 7,2 Гц). 7,36 (5Н, с).

2) 5-//(1Я)-фенилэтил/-7-оксиимино-4- оксо-5-азаспиро/2,4-/-гептан (соединение формулы 20).

К 3,39 г соединения (19) добавили 1,6 г гидроксиламина солянокислого, 2,3 гтриэтиламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ. Смесь последовательно промывали 10%- ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединения формулы (20) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 188-194°С.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,2- 1,4 (2Н, м), 1,53 (ЗН, д, I « 7 Гц и 2Н, м), 3,8 (1Н.д, 1 18Гц),4,16(1Н,д, 1 18 Гц), 5,63 (1Н.КВ., «7Гц), 7,32 (5Н, с).

3) 7-амино-4-оксо-5-(1 В)фенилэтил}-5- азаспиро/2,4/-гептан (соединение формул 21а, 21Ь).

К 150 мл метанола добавляли 3,5 г соединения (20) и 7,5 мл никеля Ренея и каталитическое восстановление проводили при комнатной температуре 12 ч. После этого катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергали

хроматографии на колонке со 100 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем 5%-м метанолом в хлороформе и получали 1 г целевого соединения формулы

5 (21Ь) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединения формулы (21 а) из более поздней фракции, каждое соединение в виде маслянистого вещества без цвета. Соединение (21 Ь);

0 Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 0,8- 1,4(4Н,м), 1,52(ЗН,д, 1-7 Гц), 2,87(1Н,дд. I - Ю и 3 Гц), 3,3-3,9 (2Н, м), 4,27 (2Н, широкий с), 5,42 (1Н, KB, I 7 Гц), 7,29 (5Н, с). Соединение (21 а).

5 Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) б млн.доли: 0,6-1,3(4Н,м), 1,40(2Н,с), 1,53 (ЗН.д, 1 7,2 Гц), 2,99 (1Н, дд, 1 12,8 и 7,2 Гц), 3,15-3,45 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв. I 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с),

4) 7-амино-5-/ /(1 Р)-фенилэтил /-5-азас0 пиро/2,4-гептан, (соединение 22а, 22Ь).

К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 1 г соединения (21Ь) и 500 мг алюмогидрида лития и смесь нагревали с обратным холодильником 17ч. После охлаж5 дения в реакционную смесь последовательно добавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15% водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды в таком порядке с последующим перемешиванием при комнатной темпера0 туре 30 мин. Все нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость смешивали и сушили. Растворитель удаляли при пониженном дав5 лении и получали 940 мг целевого соединения формулы (22Ь), указанного в названии примера, в виде бледно-желтого вещества маслянистого. Таким же образом получали 755 мг целевого соединения формулы (22а)

0 из 800 мг соединения (21 а). Соединение (22Ь),

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,2-0,8 (4Н, м), 1,35 (ЗН, д, I 6,6 Гц), 1,6-2,0 (2Н, шир. м), 2,2-3,1 (4Н, м), 3,24 (1 Н, KB, I 6,6

5 Гц), 3,5-3,9 (1Н,м),7,28(5Н, широкий синглет). Соединение (22а).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)б млн.доли: 0,3- 0,9(4Н,м). 1,36(ЗН,д, 1 6,7 Гц), 1,8-2,2 (2Н. м); 2,2-3,2 (4Н, м), 3,24 (1Н, KB, I 6,7 Гц),

0 3,6-3.9 (1 Н, м), 7,28 (5Н, шир.С).

5) 7-(трет-бутоксикарбониламино)-5- /(1Р)-фенилэтил/-5-азаспиро/2,4/гептан (соединения формул 23а, 24Ь),

К 20 мл безводного тетрагидрофура- 5 на добавляли 764 мг соединения (22 Ь) и 1,3 г Boc-ON 2-(трет-бутоксикарбони- локсиимино-2-фенилаиетонитрил), CN

;(сн 3сосоои Су-л

и смесь перемешивали при комнатной температуре 4ч.

I К реакционной смеси добавляли этила- цатат и смесь дважды промывали 1н. вод- нум раствором гидроокиси натрия и один водой с последующим экстрагированием 10% водным раствором лимонной кислоты. Водный экстракт промывали один раз этилацетатом и к водному слою при охлаж- д нии добавляли 15%-й водный раствор гидроокиси натрия, чтобы сделать среду ще- лс мной. Смесь три раза экстрагировали хлоре формом, органический слой промывали нг сыщенным водным раствором хлористого нгтрия и сушили. Растворитель удаляли при псниженном давлении и остаток подвергал(с,

нь

хроматографии на колонке силикагеля ликагель - 20 г: элюат-смесь хлороформМЕТЭНОЛ в отношении 20:1, 10:1). Получали 690 мг целевого соединения (23Ь). Это сое- 20 дунение выдерживали для кристаллизации оследующей промывкой н-гексаном. Целевое соединение (23а) получали аналогичм образом. .Соединение (23Ь), бесцветные кри- 25

ст

ллы.

(с О,

Точка плавления 103-105°С: (а): -15,2° 1,475, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: -0,9 (4Н, м), 1,36 (ЗН, д, I 7,2 Гц),. 1,44

(9Н, с), 2,42 (2Н, АВ KB, I 10,2 Гц), 2,79 (2Н, д, I 5,6 Гц), 3,24 (1Н. KB, I 7,2 Гц), 3,6-4,0 (1И. м), 4,6-5,1 (1Н, шир.д), 7,28 (5Н, с). Вычислено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85,

С19Н28№02.

Найдено, %: С 71.63; Н 9,07; N 8,64. Соединение (23а), бесцветные кристал

лы

Точка плавления 94-97°С («)д: +47,6° 0,89, хлороформ);

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)(5 млн.доли: 0,4- (4Н,м), 1,33(ЗН,д, 1 6,6 Гц), 1,40(9Н,с),

(с

0,9

2,29 (1Н, д, I 9 Гц), 2,44 (1Н, дд, I 10,8 и 3,6 Гц), 2,77 (1Н. д. Гц), 2,88(1 Н, дд, I 10,8 и 5,3 Гц), 3,22 (1 Н, KB I - 6,6 Гц), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,7-5,2 (1Н, шир. д), 7,27 (5Н, с).

Вычислено, %: С 71,86; Н 9,36; N 8,68.

j C19H28N202.

; Найдено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85.;

6) 7-трет-бутоксикарбониламино-5- азаспиро/2,4/-гептан соединение (24а) и (24р).

: К 30. мл этанола добавляли 650 мг соединения (23Ь) и 500 мг 50% гидратирован- ного палладия на угле и каталитическое восстановление проводили при нагревании и давлении 4,2 атм. Через 4 ч катализатор удгляли фильтрацией и растворитель удаляли при пониженном давлении. К масляни- стс|му остатку добавляли этилацетат с

5 10 15

20

25

0

5

0

5

.

0

5

последующей двукратной экстракцией 10%- ным водным раствором лимонной кислоты. Водный экстракт.подщелачивали 15%-ным водным раствором гидроокиси натрия и затем два раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой промывали водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединения (24Ь) в виде неочищенного продукта. Целевое соединение (24а) получали аналогично описанному выше. Спектры ЯМР соединений (24Ь) и (24а) были в хорошем согласии друг с другом.

Соединение 24, Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,4-1,0 (4Н, м), 1,42 (9Н, с), 2,71 (1Н.д, 1 10,2 Гц), 2,92(1Н,дд, 1 10,8 и 3,6 Гц), 3.01 (1Н. д, I 10,2 Гц), 3,33 (1Н, дд, J 10,8 и 5,4 Гц), 3,5-3,9 (1Н. м), 5,0-5,4 (1Н. шир.д.).

П р и м е р 9. 7-(7-трет-бутоксикарбони- ламино-5-азаспиро/2,4/гептан-5-ил)-8- хлор- 6-фтор-1-{1,2-цис-2-фтор-1-циклопро- пил)-1,4-дигидро-4- оксохинолйн-3-карбо- новая кислота (соединение формулы (25bb).

В 0,5 мл ацетонитрила растворяли 160 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 150 мг аминового соединения (24Ь) и 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревали с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок бесцветные кристаллы собирали фильтрацией. Растворитель маточного раствора удаляли при пониженном давлении, Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматогра- фией на силикагеле, используя проявляющий растворитель хлороформ-метанол в отношении 5:1 по объему. Очищенный продукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединения формулы (25Ыэ). Точка плавления 213- 218°С.

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 0,6-1,0(6Н. м), 1,45(9Н, с). 7,99(1 Н, д, I 13,1 Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).

П р и м е р 10. (-)-7-(7-амино-5-азаспиро/2,4/-гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-{1.2- цис-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение формулы 26ЬЬ).

К 255 мг Вос-соединения формулы (25bb), полученного в примере 9, добавляли 0,5 г анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси

натрия, устанавливали рН 11-12, Водный щелочной раствор дважды промывали хлороформом. Концентрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м водным раствором лимонной кислоты устанавливали рН водного слоя около 7 и три раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол - концентрированный водный аммиак. Получали 142 мг целевого соединения формулы (26bb) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 127-140°С (с разложением), (а )д: -199,2° (с 0,24, 1н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,08; Н 4,50; N 10,14.

С19Н1вМзОзР2СМ/4 Н20.

Найдено, %: С 54,86; Н 4,80; N 10,03.

П р и м е р 11. Синтез соединения формулы (2 6ab).

Соединение формулы (26ab) получали из соединения формулы (12а) и соединения формулы (24Ь) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.

Точка плавления 123-128°С (с разложе- нием).

(а )д:+21,5° (с 0,195, 1н. NaOH).

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.

С19Н1в№ОзР2СМ/2 Н20

Найдено, %: С 54,33; Н.4,73; N 9,81.

П р и м е р 12. Синтез соединения формулы (26а).

Соединение (26а) синтезировали из соединения (12Ь) и соединения (24а) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10, Точка плавления 121-127°С (с разложением).

(а )д:-21,1° (с 0,275, 1н. NaOH),

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.

Ci9HieN3F2CI-1/2 H20.

Найдено, %: С 54,77; Н 4,43; N 9,86.

П р и м е р 13. Синтез соединения формулы.(26аа)..

Соединение (26аа) синтезировали из соединения (12а) и соединения (24а) таким же образом, как и в примерах 9 и 10.

Точка плавления 126 145°С (с разложением). -- --- -

(а )д:+186,6° (с 0,228, 1н. NaOH).

Вычислено/%: С 53,91; Н 4,64; N 9.93.

CigHisN303F2CI 3/4 H20.

Найдено, %: С 53,80; Н 4,47; N 9,82.

Ссылочный пример 27. (-)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 29а).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноуксусной кислоты (соединение 27), 3 мл этилового эфира ортому- равьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидри- да нагревали при 120°С 1 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в-10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаж- дали льдом и в ней растворяли 750 мг (+)- цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фтор циклопропана формулы (4а). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавляли полученный ранее дихлормета- новый раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин.

Реакционную смесь промывали водой и

сушили над безводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя 50 г силикагеля и в

качестве элюента-хлороформ. Получали

1,29 г этилового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил)- акриловой кислоты (соединение 28а) в

виде бесцветного масла;

Спектр ЯМР на 1Н () б млн.доли:

1,06 (ЗН,т, 7Гц), 1,1-1,6(2Н,м), 2,86-3,18

(1Н, м), 4,05 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм,

I 63 Гц), 7,36 (1Н. д. I 7 Гц), 8,31 (д, I

14 Гц),

1,29 г соединения (28а) растворяли в 25 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-ного гидрида натрия с последующим перемешиванием 1 ч: реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтро- ванием и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 860 мг целевого соединения (29а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавления 184-185°С. (а)д:-1,26°С(с 0,793, хлороформ).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3.37; N 8,52.

СцН11Р2№Оз.

Найдено, %: С 51,12; Н 3,26; N 8,52.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,41 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,84 (2Н, м), 3,50 (1 Н, м), 4,40 (2Н, кв. I 7 Гц), 5,02 (1Н, дм, I 6,5 Гц), 8,43(1Н,д,-1 7 Гц), 8,66(1 Н, с).Ссылочный пример 28. (+)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1.2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты соединение

(29;Ь).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноилуксусной кислоты (соедине- ни; 27), 3 мл этилового эфира ортому- раньиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 1,5 ч при помеши1и. Реакционную смесь выпаривали

вa

ДОС

рас

кис ли ми 4Ь)

T6V

рив НИ1 дих три лее лен пер 30

ха при пониженном давлении и остаток 10 воряли в 10 мл дихлорметана. Десять миллилитров трифторуксуснрй оты охлаждали льдом и в ней растворя- 50 мг (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбонилаоксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- новая кислота (ЗОЬ).

Смесь 870 мг соединения (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединения (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 218-220°С.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-наф

о)-2-фторциклолропана (соединение 15 тгидрин-3-карбоновая кислота (соединение

Раствор перемешивали при комнатной

ературе 20 мин с последующим выпанием досуха при пониженном давлеОстаток суспендировали в 30 мл

31 а).

В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина

орметана и к суспензии добавляли 2 г 20 (соединение 32) и раствор перемешивали

тиламина при охлаждении льдом. Да- суспензии добавляли ранее приготов- ый дихлорметановый раствор и смесь мешивали при комнатной температуре ин.

еакционную смесь промывали водой и /1ли над безводным сульфатом натрия, воритель выпаривали и остаток очища- юматографией на колонке с 50 г сили- ля, используя хлороформ в качестве ента. Получали 1,29 г этилового эфира

б-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2- 2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кис- (соединение 28) в виде бесцветного

суш

Рас

ли

каг

элю

2-С

дне

лот

мае ia.

Соединеие (28Ь) (1,29 г) подвергали реакции таким же образом, что и соединение (28а и получали 936 мг целевого соединения (29Ь в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 183-185°С. а )д: +1,12°(с 1,07, хлороформ).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3,37; N 8,52. 14НцС1Р2№Оз.

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавлял

25 150 мг соединения (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли хлористо30 водородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при

35 .пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединения. (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 255-258°С.

40(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.

C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено, %: С 51,39; Н 3,24; N8,49.

Ссылочный пример 29. (-)-8-хлор-7- 45 тил/-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1. фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4- 2- цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди- оксо,-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова я кислота, соединение (ЗОа).

Смесь 800 г соединения (29а) и 15 млгидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (34Ь).

Смесь 159 мг (-)-8-хлор-6,7-дифтор-1- кониентрированной хлористоводородной 50 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-оксо-1,4- кисл зты нагревали при 100°С 1,5ч при по- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 160 мг 3-(Р)-/1-(5)-трет-бу- токсикарбонйламиноэтил)-пирролидина.

400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила

мешивании. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединения (30 м) в виде бесцвет- 55 нагревали с обратным холодильником 12 ч, ных кристаллов. Точка плавления 215- Реакционную смесь концентрировали при 219°fc.пониженном давлении и остаток растворя- (а )д: -20,65° (с 0,910, хлороформ). ли в хлороформе. Органический раствор по- Цсылочный пример 30. (+)-8-хлор-7- следовательно промывали 10%-м водным фторИ-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- новая кислота (ЗОЬ).

Смесь 870 мг соединения (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединения (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 218-220°С.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-наф

тгидрин-3-карбоновая кислота (соединение

тгидрин-3-карбоновая кислота (соединение

31 а).

В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавлял

150 мг соединения (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при

.пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединения. (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 255-258°С.

(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.

C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэ400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила

нагревали с обратным холодильником 12 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворя- ли в хлороформе. Органический раствор по- следовательно промывали 10%-м водным

раствором лимонной кислоты м водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовали из смеси этилацетат-изо- пропиловый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-трет-бутоксикарбонилами- ноэтил)-1-пирролидинил)- 8-хлор-6-1(1,2- цис-2-фтор-1 -циклоп ропил)-4-оксо-1,4-диг- идрохинолин-3- карбоновой кислоты (ЗЗЬ-).

Точка плавления 189-193°С.

(а )д: -205° (с 0,985, хлороформ).

Вычислено, %: 056,31; Н 5,51; N8,21.

С24Н2бС1Р2Мз05.

Найдено, %: С 56,16; Н 5,48; N 8,21.

В 10 мо трифторуксусной кислоты растворяли 200 мг соединения (ЗЗЬ-) и раствор перемешивали 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и промывали хлороформом. Устанавливали рН водного слоя 7,4 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток лерекристаллизовывали из водного аммиа- ка-этанола и получали 140 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 34-Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 204-207°С.

(а )д: -160,0° (с (Ш5..0.1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 53,09; Н 5,38; N 9,77.

CigHaoClFaNaOa.

Найдено, %: С 53,20; Н 5,17; N 9,66,

Ссылочный пример 31. Этиловый эфир 2-{3-ацетокси-2,4,5-трифторбензоил)-3-(1,2 -цис-2-фтор-1-циклопропил)-акрило80й кислоты (36Ь).

Смесь 1 г этилового эфира 3-ацетокси- 2,4,5-трифторбензоилуксуснрй кислоты (соединение формулы 35), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 3 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлор- метана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 467 г (-)-цис-1-трет-бутоксикарбони- ламино-2-фторциклопропана (соединение 4Ь) и раствор перемешивали 20 мин, с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендиро- вали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по каплям добавляли дихлорметановый раствор, содержащий 500 мг триэтилами- на при охлаждении1 льдом с последующим перемешиванием ТО мин. Краствору добавляли ранее приготовленный дихлорметановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с последующим выпариванием при пониженном давлении и получали 1,25 г целевого соединения (36Ь).

Ссылочный пример 32. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 37Ь).

В 40 мл диоксана растворяли 1,25 г соединения (36Ь) и в раствор добавляли 440 мг карбоната калия и 10 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 ч. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. О.статок растворяли в 40 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-ного гидрида натрия и 1 мл йодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 24

ч. Рёакционнуюсмесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 235 мг целевого соединения формулы (37Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 163-164°С (а )д: -22,9°

(с 0,490, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,3-1 8 (2Н, м), 3,7-4,0 .(1К м), 4,10(ЗН,д, 1 2 Гц), 4,38, KB, I 7 Гц), 4,85 (1 Н, дм, I 63 Гц), 6,02 1 Н, дд, I 9 и 8,5 Гц),

8,55 (1Н, с). -

Вычислено, %: С 56,31; Н 4,13; N 4,10.

С1бН14РзМ04.

Найдено, %: С 56,62; Н4,18; N4,11.

Ссылочный пример 33-1. (+)-цис-4-ами- но-1-бензил-3-метил-2-оксопирролидин (45).

Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил- З-метил-2-окср-З-пирролидинкарбоновой кислоты (формулы 42), 40 мл 50%-го этано- ла и 2 г гидроокиси натрия перемешивали при комнатной температуре 42 ч. К реакционной смеси добавляли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотой

и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (±)-1-бензил-2-оксо-3-пирролидинкарбоно- вой кислоты формулы (43) в виде бесцветных кристаллов.

Соединение (43) (3,40 г), 4,45 г дифенил- фосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл трат-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при по -тженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Раствор последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия, Рас- твс ритель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь хлороформ - метанол в отношении 97,5:2,5 по объему в качестве элюента. Получали 1,76 г(±)-цис-1-бензил-4- тре т-бутоксикарбониламйно-З-метил-4-ок - cor ирролидин (соединение 44) в виде бес- цветного масла.

В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 1,76 г соединения (44). Через 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл воды и смесь промывали бензолом. Гидроокисью натрия устанавливали рН водного слоя 12 и экстрагировали хлороформом. Органиче- .ский слой сушили над безводным сульфатом натоия, растворитель выпаривали и получали целевое соединение (45) в виде бесцвет- ног) масла.

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) дмлн.доли: 1,2Ji (ЗН, д, I 7 гц), 1,44 (2Н, с), 2,16 (1Н, дт, I г Гц), 2,83(1 Н.дд, I 7 и 8 Гц), 3,14 (1Н, м), :$,38 (1Н. дд, I 7 Гц и 8 Гц), 4,48 (2Н, с), 7,2i; (5H, с).

Ссылочный пример 33-У. Получение оптических изомеров цис-4-амино-1-бен- зил З-метил-2-оксопирролидина (45).

В 40 мл дихлорметана растворяли 4,17 г соединения (45) и 3,3 г пиридина и в этот добавляли покаплям7,7гхлористого(:

ющим перемешиванием 4 ч,

Реакционню смесь последовательно

|)-М-пара-толуольсульфонила с последупротой,

ывали 1 н. хлористоводородной кисло- насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой и сушили над безподным сульфатом натрия. Раствори- тел1 выпаривали при пониженном давле- и остаток подвергали хроматографии

НИИ

на колонке силикагеля, используя этилаце- тат в качестве элюента, для выделения изомеров. Каждый из изомеров перекри- сталпизовывали из этилацетата и получали

3,3 г и 3,6 г цис-1-бензил-3-метил-4-/(5)-М- паратолуолсульфо нил пропилами но/ -2-ок- сопирролидина (46а) и (4бЬ) соответственно.

5Соединение формулы (46а). Rf (тонкослойная хроматография на силикагеле: эти- лацетат); точка плавления 162°С.

(а )д: - 87,3° (с 0,735, хлороформ).

Соединение (46).

0 Rf (тонкослойная хроматография на силикагеле, этилацетат 0,61; точка плавления 175-177°С.

(а )д: -148,6° (с 0,665, хлороформ).

Ссылочный пример 33-3. (+)-цис-1-бен- 5 зил-3-трет-бутоксикарбониламино/-4-мет - илпирролидин (соединение формулы 47а).

Смесь 3,23 г соединения (46а) и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильни- 0 ком 5 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным 5 сульфатом натрия, растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединения (45а) в виде бесцветного масла.-Этот продукт растворяли в 10 мл тетра- гидрофурана и раствор добавляли по кап- 0 лям к суспензии из 2 г алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли 10 мл воды при охлаждении льдом и после пе- 5 ремешивания в течение ЗО.мин всякий нерастворившийся материал удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 1,92 г 2- (трет-бутоксикарбонилоскиимино-2-фенила - цетонитрила (соединение Boc-ON) с после- 0 дующим перемешиванием 24 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 5%-ным водным раствором 5 гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель удаляли.

Остаток очищали хроматографией на 0 колонке силикагеля, используя смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1:0 до 9:1 по объему) а в качестве элюента и получали 1,76 г кристаллов, К полученному продукту добавляли н-гексан и смесь перемешивали, 5 при этом в осадок выпадало dl-соединение. Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Процесс повторяли дважды, 100 мг dl-соединения было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г целевого оптически активного соединения (47а) получали из маточного раствора.

Точка плавления 48-52°С.

.(а )д: +27,2° (с 2,33, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)дмлн,доли: 1,07 (ЗН.д, 7Гц). 1,43(9Н,с), 1.78-2,02 (2Н,м), 2,62 (2Н, д. I 5 Гц); 2,84-3,10 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,5-3,8 (1Н, м). 4,8-5,2 (1Н, широкий сигнал), 7,23 (5Н, с).

Ссылочный пример 33-4, (-)-цис-бензил- З-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпир ролидин (соединение 47Ь).

Таким же образом, что и синтез соединения (47а), но взяв в качестве исходного соединения 3,52 г соединения (46Ь), получа- ли 1,72 г целевого соединения (47Ь).

Точка плавления 57-61°С: (а )д-31,21°.

Пример для ссылки 33-5. Цис-3-третбу- токси карбон ил амино-4-метил пиррол идин (соединения формулы 39а и 39Ь).

1,61 г соединения (47а), 1,5 г 5%-го палладия на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили 5 ч при облучении смеси инфракрасной лампой в атмосфере водорода при давле- нии 4 атм. По окончании реакции катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовании без очистки.. .

Таким же образом, что и синтез соединения (39а), получали 1,1 г соединения (39Ь) в виде бесцветного масла из 1,70 г соедине- ния (47Ь).

Ссылочный пример 34. Этиловый эфир 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-(1,2-цис- -2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (соединение 50). .

Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5- трифтор-3-метиленбензоилуксусной кислоты (получен из 2,4,5-трифтор-З-метилбен- зойной кислоты (48), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали 2 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты рас- творяли 580 мг (-)-цис-1-трет-бутоксикарбо- ниламино-2-фторциклопропана (4Ь) и раствор перемешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 700 мг триэ- тиламина при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 10 мин добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставляли на ночь. Реакционную

смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соеди- ненения (50Ь) в виде бледножелтых кристал-- лов.

Ссылочный пример 35. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохйно- лин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 51Ь).

В 20 мл безводного диоксана растворяли 600 мг соединения (50Ь) и в раствор добавляли суспензию из 100 мг 60%-го гидрида натрия, промытого н-гексаном, в небольшом количестве безводного диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и в нее добавляли 10 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой, небольшим количеством этанола и диэтиловым эфиром и получали целевое соединение (51 Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 230-231°С.

(а ) -80,0° (с 0,350, хлороформ),

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ), дмлн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,1-1,7 (2Н. м), 2,71 (ЗН, д, I 3,3 Гц), 3.77-3,98 (1 Н, м), 4,38 (2Н, кв, I 7 Гц), 4,85 (2Н, дм, - 64 Гц), 8,12 (1 Н, дд, 10 Гц), 8,54 (1Н,д, 1 3 Гц).

Ссылочный пример 36. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2 цис-3-фтор-1-циклоп ропил)-8-метил-4- оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (52Ь).

Смесь 480 мг соединения сложного эфира (51Ь)и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 120°С в течение 75 мин при помешивании. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и этанолом и получали 380 мг целевого соединения (52Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления: 204°С (а ): -60,0° (с « 100, хлороформы); спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) 5млн.доли: 1,3-1,9(2Н,м), 2,80(ЗН,д, 1 5,8 Гц), 4,1-4,4 (1Н, м), 4,15 (1Н, дм, I 64 Гц), 8,17 (1 Н, дд, I 16 Гц), 8,82 (1 Н, д, I 4 Гц), 14,2 (1Н. с).

П р и м е р 16. (-)(Н)-/1-(3)-аминоэ- тил/-1-пирролидинил -6-фтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-З-карбоновая кислота,гидрохлорид (54Ь).

Смесь 198 мг соединения (52Ь), 350 мг 3-(R)-/1 -(З)-трет-буто кс и карбо ниламиноэтил/-пирролидинэ, 5 мл диметилсульфок- сидй и 1,5 г триэтиламина нагревали при 1104-120°С 5 ч при перемешивании. Реакци- смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе, раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, за- тем водой и сушили над безводным сульфа- том натрия. Растворитель выпаривали.

Остаток подвергали препаративной тонкослойной хромэтографии, проявленной смесью растворителя хлороформ-метанол в отношении 95:5 по объему и получали 110мг (Р)-/1-(5)-трет-бутоксикарбониламино эти;)-пирролидинил/- 6,7-дифтор-8-метил- 4-оксо-1,4-дигидрохинолин 3-карбоновой кис/оты (соединение 53Ь) в виде бледно- ого порошка.

Зпектр 1Н-Я.МР () б млн.доли: (ЗН, д, 7Гц). 1,45(9Н,с), 1,2-1,9 (2Н, 52 (ЗН, с), 1,9-2,7 (ЗН. м), 3.2-4.2 (6Н, м), (1Н, д, I 8 Гц). 4,98 (1Н, дм, I 65 Гц), (1Н, д, I 13 Гц), 8,70 (1 Н, д, I 3,5 Гц). С 110 мг соединения (53Ьх) добавляли 5 онцентрированной хлористоводород- кислоты и смесь перемешивали при

жел

1,24 м). 2 4,73 7,77

мл ной

комнатной температуре 10 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток перекристал- лизсвывали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 62 мг целевого соединения (54Ь:с). указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов,

очка плавления 149-153°С.

(а)д: -34,4° (с 0,168, 1Н, HCI).

Г р и м е р 17. 5-амино-7-(7-амино-5- азас1иро/2,4/гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1- (1,2-1 ис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (56Ь)

Смесь 100 мг (-)-5-амино-6,7,8-трифтор- 1-(1,1 -цис-2-фтор-1-циклопропил)- 4-оксо- 1,4-д чгидрохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 17Ь), 100 мг 7-трет-бутоксикар- бонитамино-5-азэспиро/2,4/гептана (сое- дине 1ие 24Ь), 300 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником 23 ч.

F еакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток рас- твор$ли в 100 мл хлороформа. Раствор последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Орга- ничес кий слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацето- нитр& ла и получали 120 мг 5 - амино-7-/7- трет- 5утоксикарбониламино-5-азаспиро/ 2,4/п;птан-5-ил/- 6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2- фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигихрохи

. 5

0 5

0 5

5

0

0

5

0

5

нолин-3-кэрбоновой кислоты (соединение 55bb) в виде желтых игловидных кристаллов.

Точка плавления 250-253°С.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,6-0,8 (2Н, м), 0,8-1,0 (2Н, м). 1,45 (9Н. с), 1,3-1,8 (2Н, м), 3,2-3,4 (1Н, м), 3.6-3,9 (ЗН, м), 3,9-4,3 (2Н, м), 4,85 (1Н, дм, I - 63 Гц), 4,7-5,0 (1Н, широкий сигнал), 8,51 (1Н, с).

В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 120 мг соединения (55bb) и раствор перемешивали 30 мин с последующим вы париванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводородной кислоте, раствор промывали хлороформом. рН водного слоя устанавлил- вали 7,4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соединения формулы (56Ьх) в виде желтых кристаллов.

Точка плавления 213-227°С.

( а)д -96,7° (с 0,120, диметилформэ- мид).

П р и м е р 18. 7-/4-/5/-амино-2-/5/-ме- тил-1 -пи ррол идин ил /-6-фтор-1 /1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил/-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбоновая кислота (соединение 31Ь).

В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяют 300 мг 4-(3)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-/3/-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин, и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка. Остаток растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавляют 150 мг соединения (ЗОЬ) и 2 мл триэтиламина, после чего кипятят с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавляли 1 н. HCI. Смесь промывают хлороформом. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором NaOH и промывают хлороформом, рН Водного слоя доводят до 7 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси.водного раствора аммиака с этанолом и получают 130 мг указанного соединения (31Ь).

Т.пл. 247-255°С (с разложением).

+120° (с 0,950, 1 н. NaOH).

Рассчитано. %: С 55,36; Н 5,06; N 15,19.

Ci7Hi8F2N403 1/4 Н20.

Найдено, %: С 55,50; Н 5,25; N 14,97.

П р и м е р 19, 5-амино-6,8-дифтор-1- /1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-7-пиперизинил-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 57Ь).

Смесь 75 мг соединения (17Ь), 45 мг безводного пиперазина в 5 мл ацетонитри- ла кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из зтанола и получают 72 мг целевого соединения (57Ь) в виде желтых кристаллов.

Т.пл, 230-239°С.

+8,00° (с - 0,225,1 н. NaOH).

Ссылочный пример 37. 8,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-8-метокси -4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-кислота, ВР2-хелат(38Ь).

Смесь 230 мг сложноэфирного соединения (37Ь) и 5 мл 42% борофтористоводо- родной кислоты нагревают при 110°С и перемешивании 2 ч. После охлаждения оса- дившиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и получают 210 мг бесцветных кристаллов целевого соединения. Т.пл. 281-271°С.

Реакцией между цис-3-трет-бутоксикар- бониламино-4-метилпирролидином (38а) и хелатным соединением (38Ь) получают 7- /цис-3-амино-4-метилпирролидинил/-8- фтор-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- 3-карбоновую кислоту (40Ьа). Кроме того, реакцией между аминосоединением (24Ь) и хелатным соединением (38Ь) получают 7-/7- амино-5-азаспиро/2,4-гептан-5-ил/-6-фтор- 8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3- карбоновую кислоту (41 bb).

Противомикробную активность оптически активных соединений оценивали стандартным методом и результаты выражены в единицах минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) и представлены в табл.1-4.

Используемыми сравнительными соединениями являются: ципрофлоксацин (CPFX), метилципрофлоксацин (Me-CPFX), соединение 44, соединение 46 и соединение примера 1.

Соединения 13а. 13Ь, 18а, 18b, 26bb и 56Ь проявляют высокую проти во бактериальную активность в отношении широкого

круга инфекционных бактерий и повышенную противобактериальную активность в отношении грамположительной бактерии. Таким образом, соединения изобретения проявляют более лучшую активность по сравнению с приведенными известными соединениями.

Формула изобретения Способ получения М-|-(1,2-цис-2-галоге- ноциклопропил)-замещенной пиридонкар- брновой кислоты общей формулы I R, О

XiykA COOH сЛО

г А кi Х2

5

где RI - аминогруппа или водород;

R2 - пяти- или шестичленная цикличеекая, аминогруппа, содержащая один или два атома азота в ее кольце, может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, аминогруппой или трет-бу- токсикарбониламиногруппой;

А-С-Хз или азот;

Xi и Х2, одинаковые или разные, каждый галоген;

Хз - галоген, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа, с 1-6 атомами углерода или водород при условии: когда RI - водород, R2 - не пиперазин или 4-алкилзамещенный пиперазин, отличающийся тем, что соединение формулы IIо о

х,соон

Ч А VI Хг

где RI, Xi, X2 и А имеютуказанные значения; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением общей формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутокс и карбонильной группой,

при условии, когда Ra-H имеет трет-буток- сикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с соединением общей формулы II.

Противомикробная активность {МИК, мкг/мл) I; Таблица 2

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: продукт -R1 О Ч А NJ, где RI - аминогруппа или водород; R2 - пяти- или шестичленная циклическая аминогруппа, содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкиль- ной группой ,Ci-Ce, аминогруппой или трет- бутоксикарбониламиногруппой; А-С-Хз или азот; Xi и Х2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, Ci-Сб-алкил, алкоксигруппа с Ci-Ce или водород, при условии что когда RI -- водород; Ra - не пипе- разин или 4-алкил-замещенный пиперэоин. Реагент 1: соответствующая пиридокарбо- новая кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбо- нильной группой при условии, что, когда R2-H имеет трет-бутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом 1.4 табл.

СООН

N

Известные соединения: а

F. СНз-ffjJ

11рогивомикробн ая активность (МИК, мкг/мл)

Таблица З

Таблица 4