БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1999 года по МПК C07D215/233 C07D401/04 A61K31/44 A61K31/47 

Настоящее изобретение относится к антимикробным соединениям, пригодным для использования в качестве медикаментов для людей, животных и рыб, антимикробным консервантам, и содержащим их антимикробным агентам.

Производные хинолина известны как синтетические антимикробные агенты с конденсированным скелетом пиридонкарбоновой кислоты. Известно, что те производные, которые содержат циклопропильную группу в 1-положении, демонстрируют потенциальную антимикробную активность. Далее производные хинолона, содержащие атом фтора в 2-положении циклопропильной группы в цис-конфигурации относительно конденсированного фрагмента пиридонкарбоновой кислоты также обладают антимикробной активностью. Считают, что производные хинолона обладают не только высокой антимикробной активностью, но и высокой безопасностью (см. EP-A-0191185 и EP-A-0341493).

Помимо антимикробной активности поведение in vivo производных хинолона представляется важным с точки зрения безопасности и эффективности. In vivo поведение производных хинолина, таких как усвояемость при оральном введении, распределение и выделение, в значительной степени связано с липофильностью и растворимостью в воде молекул хинолона. Антимикробная активность производных хинолона в значительной степени зависит от заместителя циклического амина в 7-положении (или положении, соответствующем 7-положению) хинолинового скелета. Однако хинолиновые соединения с циклическим аминным заместителем, которые, как было экспериментально показано, демонстрируют потенциальную антимикробную активность, часто в клинических исследованиях не демонстрируют превосходства. Авторы настоящего изобретения считают, что одна из причин этого состоит в липофильности хинолоновых молекул, и было найдено, что производные хинолона, содержащие галоидциклопропильную группу, особенно фторциклопропильную группу, в 1-положении (или положении, соответствующем 1-положению) обладают хорошо сбалансированной липофильностью, и поэтому демонстрируют высокую безопасность и высокую эффективность, а также отличную антимикробную активность.

С другой стороны, производные хинолона, содержащие цисгалоидциклопропильную группу в 1-положении, обладают прекрасными свойствами с точки зрения антимикробной активности и безопасности. Производные хинолона состоят из пары энантиомеров за счет фрагмента галоидциклопропанового кольца, независимо от стереоизомеризма в остальных положениях, что описывается стереохимическим соотношением между фрагментом пиридонкарбоновой кислоты и атомом галоида на циклопропановом кольце. В качестве медиккментов можно использовать фармацевтические соединения производных хинолона, смеси энантимеров. Если стереоизомеризм существует в положении, отличающемся от галоидциклопропанового фрагмента, особенно в 7-положении заместителя, такие производные содержат диастереомеры, то есть существует по крайней мере 4 типа стереоизомеров. Смесь диастереомеров представляет собой смесь изомеров с различными физическими свойствами и ее трудно использовать в качестве медикамента как она есть.

Авторы изобретения предприняли интенсивные исследования с целью получения производного 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-замещенного хинолона, которое представляет собой один стереоизомер, даже если оно может содержать диастереомеры.

В результате авторам удалось получить отдельно каждый из стереоизомеров цис-2-фторциклопропиламина в виде чистого изомера. Исходя из этого цис-фторциклопропиламина, авторы отдельно получили каждый антипод производного хинолона, которому присуще только одна стерическая конфигурация его фторциклопропанового кольца.

После того, как было получено вышеуказанное производное хинолона, которое можно использовать как промежуточное соединение, оказалось возможным синтезировать оптически активное производное хинолона, которое состоит только из одного диастереомера в результате взаимодействия промежуточного производного хинолона с азотсодержащим гетероциклическим соединением, состоящим только из одного изомера при введении азотсодержащего гетероциклического заместителя в 7-положение предшествующего.

Авторы установили, что каждый из полученных диастереомеров обладает потенциальной антимикробной активностью, а также обладает высокой безопасностью, наряду с заметно улучшенной селективной токсичностью, что и составило изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой I

где
X¹ и X², которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет атом галоида;
R¹ представляет атом водорода, гидроксильную группу, группу триола, галоидметильную группу, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или замещенную или незамещенную аминогруппу;
R² представляет бициклический гетероциклический заместитель, представленный формулой:

где
R³ и R⁴, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴, взятые вместе, могут образовать простую связь, обеспечивая, двойную связь между двумя атомами углерода, в котором они присоединены;
Y представляет атом кислорода, атом серы, группу формулы

где
R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы

где
R⁷ представляет атом водорода, группу формила, группу ацилосодержащую от 2 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

где
R⁸ представляет атом водорода, группу формила, группу ацила, содержащую от 2 до 5 атомов углерода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или группу формулы

где
R⁹ представляет атом водорода, группу формила, группу ацила, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
Z представляет атом кислорода, атом серы, группу формулы:

где
R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковы и различны, каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,
группу формулы:

где
R¹² представляет атом водорода, группу формила, группу ацила, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу формулы:

где
R¹³ представляет атом водорода, группу формила, группу ацила, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или группу формулы:

где
R¹⁴ представляет атом водорода, группу формила, группу ацила, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
m и n каждый независимо представляет целое число от 0 до 2, причем сумма m и n является целым числом от 2 до 3;
p, q и r каждый независимо представляет целое число от 0 до 3, причем сумма p, q и r является целым числом от 0 до 3,
причем указанный бициклический гетероциклический заместитель может быть замещен 1-4 алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода;
A представляет атом водорода или группу формулы

где
X³ представляет атом водорода, атом галоида, цианогруппу, трифторметильную группу, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или замещенную или незамещенную аминогруппу;
R представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, группу этоксикарбонила, группу холина, диметиламиноэтильную группу, группу 5-инданила, группу фталидинила, группу 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметила, группу 3-ацетокси-2-оксобутила, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода или фенилалкильную алкильную группу, состоящую из алкиленового фрагмента, содержащего от 1 до 6 атомов углерода и фенильного фрагмента, или к их солям.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R² является гетероциклическим заместителем, содержащим один стереоизомер, или к их солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где 1,2-цис-галоидциклопропильная группа является заместителем, содержащим один стереоизомер, или к его соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где 1,2-галоидциклопропильная группа является (1R,2S)-2-галоидциклопропильной группой, или к ее соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где X² является атомом фтора, или к его соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² является заместителем, выбранным из группы, состоящей из 2,8-диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ила, 3,7-диазобицикло[3.3.0] -окт-1/5/-ен-3-ила и 2-окса-5,8-диазобицикло[4.3.0]нонан-8-ила.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где соединение состоит из одного диастереомера, или к его солям.

Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 8-хлор-7-/2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)- 8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

5-Амино-7-//S, S/-2,8-диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ил-6,8-дифтор- 1-/(1R, 2S)-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

7-/S, S/-2,8-диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил)-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

7-//S, S/-2,8-диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1//1R, 2S/- 2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

8-Хлор-7-/3,7-диазобицикло[3.3.0] окт-1/5/-ен-3-ил/-6-фтор-1-//1R, 2S/- 2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

(+)-8-Хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса- 5,8-диазобицикло[4.3.0]нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

(-)-8-Хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса- 5,8-диазобицикло[4.3.0]нонан-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

5-Амино-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса- 5,8-диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

/-/-5-Амино-7-/цис-2-азабицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор- 1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

8-Хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-/фторциклопропил/-7-/цис-2-окса-5,8- диазобицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин/-3-карбоновой кислоты, или их солей.

Настоящее изобретение относится к антимикробным агентам, содержащим вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента.

Подробное описание соединений настоящего изобретения приводится далее. В начале приводится описание заместителей.

Что касается заместителей X¹, X² и X³, то в случае, если они являются атомами галоидов, предпочтительно, X¹ и X³ представляют атомы фтора, а X², предпочтительно, является атомом фтора или атомом хлора, более предпочтительно атомом фтора.

R¹ является атомом водорода, гидроксильной группой, группой тиола, галоидметильной группой, алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной аминогруппой. Представленная R¹ алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и, предпочтительно, включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу. В галоидалкильных группах предпочтительны атомы фтора, и галоидальные группы включают, предпочтительно, от 1 до 3 атомов фтора. Галоидметильная группа в качестве R¹, предпочтительно, включает от 1 до 3 атомов фтора. Предпочтительные примеры галоидметильных групп включают фторметильную группу и дифторметильную группу. Заместители, которые могут быть на аминогруппе в качестве R¹, включают группу формила, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и арильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода. В случае алкилзамещенной аминогруппы аминогруппа может иметь две алкильные группы.

Аминогруппа, гидроксильная группа или группа тиола в качестве R¹ могут быть защищены обычно используемыми защитными группами, например, (такими алкоксикарбонильными группами, как трет. -бутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; такими аралкоксикарбонильными группами, как например, бензилоксикарбонил, p-метоксибензилоксикарбонил и p-нитробензилоксикарбонил; такими ацильными группами, как, например, ацетил, метоксиацетил, трифторацетил, хлорацетил, группа пивалоила, группа формила и группа бензоила; алкильными группами или аралкильными группами, как, например, трет. -бутильной группой, бензильной группой, p-нитробензильной группой, p-метоксибензильной группой и трифенилметильной группой; такими простыми эфирными группами, как, например, метоксиметильная группа, трет.-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; такой силильной группой, как, например, триметилсилильная группа, и опропилдиметилсилильная группа, трет.-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа и трет.-бутилдифенилсилильная группа.

Заместитель R₂ представляет бициклический азотсодержащий гетероциклический заместитель. Азотсодержащим гетероциклическим заместителем является заместитель, выбранный из азотсодержащих гетероциклических соединений. Предпочтительными гетероциклическими заместителями являются насыщенные заместители, и, другими словами, заместители, полученные из алициклических соединений, в которых атом углерода, составляющий часть циклической структуры, заменен атомом азота.

Предпочтительными кольцевыми системами бициклических заместителей являются бицикло [3.3.0], [4.3.0], [5.3.0], [4.4.0] или [5.4.0] системы. Один из двух циклов представляет 5- или 6-членное кольцо, содержащее один атом азота, за счет которого гетероциклический заместитель R² обычно связан в положении 7 с хинолиновым кольцом или нафталидиновым кольцом. Такое азотсодержащее кольцо сконденсировано с 4- до 7- членным кольцом, которое может содержать один или более из гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода, и атома серы. Если второе кольцо содержит атом азота, этот атом азота может быть замещен атомом водорода, формильной группой, алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или ацильной группой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и рядом с этим атомом азота может быть карбонильная группа.

Два атома углерода, принадлежащие двум циклам, составляющие R², замещены R³ и R⁴ соответственно. Каждый из R³ и R⁴ представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. R³ и R⁴ могут быть либо по одну сторону (цис-конфигурация), либо по разные стороны (транс-конфигурация) плоскости, образуемой циклами. Связь между двумя атомами углерода, принадлежащими двум циклам, может быть как простой, так и двойной связью.

R² может быть далее замещен 1-4 алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительные бициклические азот-содержащие гетероциклические заместители включают:
2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил группу и ее 8-алкилированный аналог, например, 8-метил-, 8-этил-, 8-пропил-, 8-и о-пропил, и т.д.;
3,7-диазабицикло[3.3.0] окт-1/5/-ен-3-ил группу и ее 7-алкилированные аналоги, такие как 7-метил, 7-этил-, 7-пропил-, 7-изопропил-, и т.д.;
3,8-диазабицикло[4.3.0] нон-1/6/-ен-8 ил группу, и ее 3-алкилированные аналоги, такие как 3-метил, 3-этил-, 3-пропил-, 3-и опропил-, и т.д.;
3,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил группу и ее 3-алкилированные аналоги, такие, как 3-метил-, 3-этил-, 3-пропил-, 3-изопропил, и так далее;
3-оксо-2,5,8-триаза[4.3.0]нонан-8-ил группу и ее моно- или диалкилированные аналоги, такие как 2-метил-2-этил-, 2-пропил-, 2-изопропил-, 5-метил, 5-этил-, 5-пропил-, 5-изопропил-, 2,5-диметил-, 2,5-диэтил-, 2,5-дипропил-, 2,5-диизопропил-, 2-метил-5-этил-, 2-метил-5-пропил, 2-метил-5-изопропил-, 2-этил-5-метил-, 2-этил-5-метил-, 2-пропил-5-метил-, 2-изопропил-5-метил-, 2-этил-5-пропил-, 2-этил-5-изопропил-, 2-пропил-5-этил, 2-и опропил-5-этил-, 2-пропил-6-изопропил-, 5-пропил-2-и опропил- и т.д.;
5-оксо-2,4,8-триаза[4.3.0] нонан-8-ил группу, и ее моно- и диалкилированные аналоги, такие как 2-метил-, 2-этил-, 2-пропил-, 2-изопропил-, 4-метил-, 4-этил-, 4-пропил-, 4-изопропил-, 2,4-диметил-, 2,4-диэтил-, 2,4-дипропил-, 2,4-диизопропил-, 2-метил-4-этил-, 2-метил-4-пропил-, 2-метил-4-изопропил-, 2-этил-4-метил-, 2-этил-4-метил, 2-пропил-4-метил-, 2-изопропил-4-метил-, 2-этил-4-пропил-, 2-этил-4-изопропил-, 2-пропил-4-этил-, 2-и опропил-4-этил-, 2-пропил-4-изопропил-, 4-пропил-2-изопропил, и т.д.;
2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил группу или 5-алкилированные ее аналоги, такие как 8-метил-, 8-этил-, 8-пропил, 8-изопропил- и т.д.

Наиболее предпочтительно чтобы азотсодержащий гетероциклический заместитель R² был связан в положении 7 с хинолоновым ядром через его атом азота. Соединение, в котором азотсодержащий гетероциклический заместитель связан через его атом углерода, также включен в объем настоящего изобретения.

В том случае, когда бициклическое азотсодержащее гетероциклическое соединение, которое используют для введения бициклического азотсодержащего гетероциклического заместителя R², включает стереоизомеры, реакция между смесью стереоизомерами и соединением хинолона приводит к образованию смеси диастереомеров производного хинолина за счет стереохимического соотношения между вводимым бициклическим азотсодержащим гетероциклическим заместителем и 1,2-цис-2-галоидциклопропильной группой в 1-положении.

Вот почему в таких случаях предпочтительно использовать отдельные стереоизомеры азотсодержащего гетероциклического соединения в качестве исходного материала.

При проведении реакции для введения бициклического азотсодержащего гетероциклического заместителя в 7-положение хинолиновых ядер атом азота гетероциклического кольца можно защитить обычно используемыми защитными группами, такими как алкоксикарбонильная группа, например, трет-бутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонильная группа, p-метоксибензилоксикарбонильная группа и p-нитробензилоксикарбонильная группа; ацильная группа, например, ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, группа формила, группа бензоила; алкильная группа или аралкильная группа, например, трет-бутильная группа, группа бензила, p-нитробензильная группа, p-метоксибензильная группа, трифенилметильная группа; простая эфирная группа, например, метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; силильная группа, например, триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа.

1,2-Цис-2-галоидциклопропильная группа описана далее.

Циклопропильная группа в N₁-положении соединения настоящего изобретения замещена атомом галоида, предпочтительно атомом фтора, влияние которого заключается в снижении липофильности молекулы в целом. Авторы настоящего изобретения указывают, что распределение лекарства в центральной нервной системе и выделение в желчь ускоряется по мере возрастания липофильности соединения, и что производное N₁-/1,2-цис-2-галоидциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты настоящего изобретения соответственно окажется менее токсичным. Галоидные атомы у циклопропильной группы включают атом фтора и атом хлора, причем наиболее предпочтителен атом фтора.

Предпочтительно, чтобы атом галоида и фрагмент пиридонкарбоновой кислоты находились в цис-конфигурации относительно циклопропанового кольца. Независимо от пространственного положения бициклического азотсодержащего гетероциклического заместителя в 7-положении цис-2-галоидциклопропильный фрагмент в 1-положении дает пару антиподов. Каждый из антиподов, как показано, обладает потенциальной антимикробной активностью и высокой безопасностью.

Если соединение формулы (I) может существовать в виде диастереомеров, животному или человеку следует вводить соединение в виде одного диастереомера. Термин "отдельный диастереомер" в том смысле, как здесь использован, предусматривает, что он относится не только к соединениям, не содержащим других диастереомеров, но и к соединениям, которые содержат другие диастереомеры в таком количестве, что всю структуру можно рассматривать как химически чистую. Другими словами, предполагается, что друг диастереомеры могут присутствовать в такой степени, что их существование не оказывает существенного влияния на физиологические активности или физико-химические константы. Более того, если соединение настоящего изобретения присутствует в виде чистого изомера, о таком соединении можно спокойно говорить, что "у него единая стереизомерия".

Производное пиридонкарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть либо в свободной форме, либо в форме соли присоединения кислоты, либо соли по карбоксильной группе. Соли присоединения кислот включают такие соли неорганических кислот, как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, гидроиодиды и фосфаты; и такие соли органических кислот, как ацетаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.

Соли по карбоксильной группе включают как неорганические, так и органические соли, такие соли щелочных металлов, как например, соли лития, соли натрия и соли калия; такие соли щелочноземельных металлов, как, например, соли магния и соли кальция; соли аммония; соли триэтиламина; соли N-метилглюкамина; и соли трис-/гидроксиметил/аминометана.

Свободные производные пиридонкарбоновой кислоты, ее соли присоединения кислот и ее соли по карбоксильной группе могут присутствовать в виде гидратов.

С другой стороны, если фрагмент карбоновой кислоты производного хинолона является сложноэфирным фрагментом, его можно использовать в качестве промежуточного соединения в синтезе, или в качестве предшественника лекарства. Так например, сложные алкиловые эфиры, сложные бензоловые эфиры, сложные алкилоксиалкиловые эфиры, сложные фенилалкиловые эфиры и сложные фениловые эфиры пригодны в качестве синтетических промежуточных соединений.

Сложные эфиры, которые можно использоваться в качестве предшественников лекарств, представляют собой сложные эфиры, которые легко расщепляются in vivo с получением свободной карбоновой кислоты, и включают ацетоксиметиловые сложные эфиры, пивалоилоксиметиловые сложные эфиры, этоксикарбонильные сложные эфиры, холиновые сложные эфиры, диметиламиноэтиловые сложные эфиры, 5-инданиловые сложные эфиры, фталидиниловые сложные эфиры, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловые сложные эфиры и оксоалкиловые сложные эфиры, например, 3-ацетокси-2-оксобутиловые сложные эфиры.

Далее способ получения соединений настоящего изобретения будет разъяснен с помощью иллюстративных примеров для соединений хинолонового скелета.

В предложенной выше схеме R²² представляет тот же самый бициклический азотсодержащий гетероциклический заместитель, что и R², или его защитную группу.

Оптически активный, стереоизомерически чистый, 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолон-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир Ia или Ib гидролизуют в кислотных или щелочных условиях до получения производных свободной карбоновой кислоты 2a и 2b. Соединения 2a и 2b подвергают затем реакции с бициклическим азотсодержащим гетероцициклическим соединением R²²-H до получения целевого соединения IIa или IIIb. При желании защитную группу в R²² удаляют в условиях, выбранных в соответствии с типом защитных групп до получения целевых соединений Ia или Ib. Реакцию замещения между соединением хинолина и бициклическим азотсодержащим гетероциклическим соединением можно вести в растворителе, например диметилсульфоксиде, пиридине, ацетонитриле или 3-метоксибутаноле, при температуре от комнатной до около 150^oC, и предпочтительно от около 40 до около 120^oC. Время реакции меняется от около 30 минут до около 5 часов, и время реакции от около 30 минут до около 2 часов обычно позволяет завершить реакцию.

В другом варианте соединение Ia или Ib подвергают взаимодействию с бициклическим азотсодержащим гетероциклическим соединением в условиях, аналогичных описанным ранее, а полученные соединения IIa или IIb гидролизуют в кислотных или щелочных условиях без выделения и очистки, и при необходимости, отщепляют защитную группу у R²² с получением целевых соединений IIIa или IIIb или Ia или Ib.

Стереизомерически чистый цис-2-фторциклопропиламин, необходимый для синтеза соединений Ia или Ib, можно синтезировать следующим образом:
2-фторциклопропанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (R)-(+)- α -метилбензиламином до получения N-/1-(R)-фенилэтил)-1,2-бис-2-фторциклопропанкарбоксамида. Эту реакцию можно вести в тетрагидрофуране в присутствии N, N-карбонилдиимидазола или в соответствии со способом смешанного ангидрида. В способе смешанного ангидрида карбоновую кислоту растворяют в апротонном растворителе, и подвергают взаимодействию с галоидмуравьиным сложным эфиром в присутствии основания при низкой температуре. Продукт реакции затем подвергают взаимодействию с вышеуказанным бензиламином, и реакционную смесь обрабатывают известным способом до получения карбоксамида. Получаемый карбоксамид хроматографически разделяют на энантиомеры N-/1-(R)-фенилэтил/-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида.

Растворитель, который используют в способе смешанного ангидрида, предпочтительно включает апротонные растворители, например простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; галоидированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; такие ароматические углеводороды, как например бензол, толуол и ксилол; и алифатические углеводороды, например пентан, гексан, гептан и циклогексан. Из этих растворителей обычно используют тетрагидрофуран, хлороформ и т.д. При проведении реакции воду, содержащуюся в растворителе удаляют заранее.

Атом галоида в галоидмуравьином сложном эфире обычно представляет атом хлора. Сложные эфиры включают метиловый, этиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, фениловый, р-нитрофениловый, бензиловый эфиры и т.д.

Используемое основание может быть либо органическим, либо неорганическим. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия.

Примеры органических оснований включают триалкиламины, например, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин и N,N-диизопропилэтиламин; диалкиланилины, например, диэтиланилин и диметиланилин; насыщенные или ароматические гетероциклические соединения, например, N-метилморфолин, пиридин и N,N-диметиламинопиридин.

Разделение полученного карбоксамида на оптические изомеры можно осуществить обычным способом с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, хроматографии на колонке с силикагелем под давлением, препаративной тонкослойной хроматографии высокоэффективной жидкостной хроматографии и т.д. Можно также разделить на оптические изомеры за счет обычно используемой методики разделения отличной от хроматографии, например, кристаллизации, переосаждения и т.п.

Выделенное таким образом оптически активное карбоксамидное соединение ведет к оптически активной цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоте за счет нагревания в кислотных условиях. Нагревание осуществляют, например, растворяя карбоксамид в концентрированной соляной кислоты с последующим нагреванием. Можно также использовать серную кислоту, азотную кислоту и т.д. Реакцию можно также вести в присутствии растворителя, например, уксусной кислоты, низшего спирта и т.д.

Полученное соединение карбоновой кислоты подвергают реакции Куртиса в присутствии трет. -бутанола, который следует превращать непосредственно в защищенный цис-1-/трет. -бутоксикарбониламино/- 2-фторциклопропан. Хотя эту реакцию можно вести обычно, используя дифенилфосфорилазид, синтез промежуточного азидного соединения им не ограничивается, и могут быть использованы обычные синтетические процессы.

Исходя из полученных таким образом стереоизомерно чистых производных цис-2-фторциклопропиламина, можно получить производное хинолина с цис-торциклопропильной группой в 1-положении в виде отдельного антипода, который затем подвергают реакции с бициклическим азот-содержащим гетероциклическим соединением, как описано ранее, до получения производного хинолона настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения обладают потенциальной антимикробной активностью и поэтому пригодны в качестве медикаментов для людей, животных или рыб, сельскохозяйственных химикалиев, или консервантов для пищевых продуктов.

Для использования в качестве медикаментов для людей, собак, дозы соединения находятся в интервале от 50 мг до 1 г, и, предпочтительно, от 100 мг до 300 мг в день для взрослых пациентов.

Для ветеринарного использования дозы обычно находятся в интервале от 1 до 200 мг, и, предпочтительно, от 5 до 100 мг на кг живого веса в день, варьируя при этом в зависимости от целей введения (для терапии или в профилактических целях), типа патогенного организма и имеющихся симптомов.

Вышеуказанные дневные дозы вводят раз в день или в виде разделенных на 2-4 части доз. При необходимости дневная доза может превышать указанные ранее специфические интервалы.

Соединения настоящего изобретения являются активными против очень широкого круга микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания, и эффективные для предотвращения, ослабления или лечения заболеваний, вызванных этими патогенами.

Примеры бактерий или похожих на бактерии микроорганизмов, против которых соединения настоящего изобретения эффективны, включают стефилококки, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, enterococci, Streptococcus pneumoniae, peptostreptococci, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., and Chlamydozoon trachomatis.

Заболевания, которые вызываются этими патогенами, включают фолликулиты, фурункулы, карбункулы, рожистые воспаления, флегмоны, лимфангиты/лимфадениты, панарицин, подкожные абсцессы, спирадениты, acme conglobata, информационные атеромы, перианальные абсцессы, мастадениты, вторичные инфекции после травм, ожогов или хирургических травм, фаринголарингиты, острые бронхиты, тонзиллиты, хронические бронхиты, бронхеостазы, диффузные панбронхеолиты, вторичные инфекции хронических респираторных заболеваний, пневмония, пиэлонефриты, циститы, простатиты, эпидидимиты, гонококковые уретриты, негонококковые уретриты, холециститы, холангиты, бациллярную дизентерию, энтериты, аднекситы, внутрибрюшинные инфекции, бартолиниты, блефариты, ячмени, дакриоциститы, тарсадениты, керейогелькоз, отит среднего уха, воспаление челюсти, перитониты, перикорониты, эндокортиты, сепсис, менингиты, синуситы, парадентозы и кожные инфекции.

Соединения настоящего изобретения эффективны также против различных микроорганизмов, вызывающих такие заболевания, относящиеся к ветеринарии, как принадлежащие родам Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus and Mycoplasma.

Иллюстративные примеры ветеринарных заболеваний включают такие заболевания птиц, как колибациллез, болезнь легких, птичий паратиф, птичья холера, инфекционная coryra стафиломиноз и микоплазмоз, такие заболевания свиней, как колибациллез, самонелез, пастереллез, гемофильные инфекции, атрофические риниты, эксудативные эпидермиты и микоплазмоз; такие заболевания крупного рогатого скота, как колибациллез, салмонелез, гемморагическая септицемия, микоплазмоз, коровья заразная плевропневмония и коровьи маститы; такие заболевания собак, как колисепсис, салмонелез, геморрагическая септицемия, пиометрия, и циститы; такие заболевания кошек, как эксудативные плевриты, циститы, хронические риниты и гемофилические инфекции; и такие заболевания котят, как бактериальная диаррея и микоплазмоз.

Дозированные формы фармацевтических антимикробных препаратов, содержащих соединения настоящего изобретения, соответствующим образом выбирают в соответствии со способом введения, и их можно получить обычными способами приготовления. Примеры дозированных форм для орального приема включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, элексиры и масляные или водные суспензии.

Препараты для инъекций могут содержать вспомогательные агенты, такие как стабилизаторы, антисептики и агенты, способствующие растворению. Растворы для инъекций, которые могут содержать эти адъюванты, могут быть заключены в контейнеры и отверждены, например, лиофилизацией для получения твердых препаратов, которые растворяют перед применением. Контейнер может содержать как единичную дозу, так и множественные дозы.

Препараты для наружного применения включат растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны и спреи.

Помимо активного соединения твердые препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки. Так, например, активное соединение смешивают с добавками, выбранными в соответствии с необходимостью из наполнителей, объемных агентов связующих, агентов, придающих рассыпчатость, ускорителей абсорбции, смачивающих агентов и скользящих, а затем компануют в твердые препараты.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать такие вспомогательные вещества, как суспендирующие агенты, эмульгаторы и т.д.

Соединения можно вводить животным орально либо непосредственно, либо в смеси с кормом, или в растворенном виде либо непосредственно, либо в смеси с кормом или водой, или с помощью инъекций.

Для ветеринарного применения соединения могут быть приготовлены в виде порошков, мелких гранул, растворимых порошков, сиропов, растворов и инъекций в соответствии с общепринятыми способами.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров композиций, сравнительных примеров и примеров, но не следует их рассматривать как ограничивающие изобретение. Все проценты даны по весу, если нет других указаний. Анализ на антибактериальные активности осуществляли способом, описанным в Japan Society of Chemotherapy / Chemotherapy 29 (1), 76 (1981), а полученные результаты приведены в таблице в единицах минимальной ингибирующей концентрации (MIC).

Пример композиции I.

Капсулы
Соединение примера 2 - 100,0 мг
Кукурузный крахмал - 23,0 мг
CMC•Ca - 22,5 мг
Гидроксиметилцеллюлоза - 3,0 м
Стеарат магния - 1,5 мг - Всего 150,0 мг
Пример композиции 2.

Раствор
Соединение примера 2 - 1-10 г
Уксусная кислота или гидроксид натрия - 0,5-2 г
Этилпара-гидроксибензоат - 0,1 г
Очищенная вода - 88,9-98,4 г - Всего 100 г
Пример композиции 3.

Порошок для смешивания с кормом
Соединение примера 2 - 1-10 г
Кукурузный крахмал - 98,5-89,5 г
Светлая безводная кремниевая кислота - 0,5 г - Всего 100 г
Сравнительный пример 1.

N-/1-/R/-Фенилэтил/-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамид 4a, 4b 1-1 Карбодиимидазольный способ:
В 30 мл тетрагидрофурана (здесь и далее сокращение ТГФ) растворяют 1,0 г цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты, и к этому добавляют 1,78 г N,N-карбодиимидазола с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси далее добавляют 1,45 г (R)-/+/ -α- метилбензиламина и полученную смесь перемешивают еще в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают последовательно 10% лимонной кислотой (водным раствором) и водой, и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшееся вязкое маслянистое вещество обрабатывают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее ВЖХ) для разделения стереоизомеров. Каждый из стереоизомеров перекристаллизовывают из диизопропилового эфира до получения соединений 4a и 4b.

Условия разделения:
Колонка: Нуклеосил 50-5 (20 мм) вн. диаметр) • 250 мм (длина), поставляется Senshu Scientific Co., Ltd.; Senshu Pack SSC Silica, 782 - IN)
Растворитель: этилацетат ТГФ (9:1 по объему)
Скорость потока: 9,0 мл/мин
Время удерживания: 11 мин для соединения 4a
13 мин для соединения 4b
Соединение 4a:
Температура плавления: 108^oC
Элементный анализ для C₁₂H₁₄FNO:
Рассчитано:% C 69,55; H 6,81; N 6,76
Найдено%: C 69,31; H 7,01; N 6,65
(α)_D: +61,96^o (c = 0,965, хлороформ)
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд: 0,92-1,34 (2H, м), 1,50 (3H, д, J = 7 Гц), 1,50-1,96 (1H, м), 4,68 (1H, дм, J = 64 Гц), 5,14 (1H, м), 7,4 (5H, с).

Соединение 4b:
Температура плавления: 102^oC
Элементный анализ для C₁₂H₁₄FNO:
Рассчитано (%): C 69,55; H 6,81; N 6,76
Найдено (%): C 69,45; H 6,87; N 6,70
(α)_D: +143,61^o (c = 0,8300, хлороформ)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 0,98-1,34 (2H, м), 1,52 (3H, д, J = 7 Гц), 1,64-1,96 (1H, м), 4,58 (1H, дм, J = 66 Гц), 5,24 (1H, м), 7,40 (5H, м).

1-2 Способ смешанного ангидрида:
В 50 мл ТГФ растворяют 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смеси цис-транс) и 4,07 г триэтиламина, и полученный раствор охлаждают до -10^oC. К этому раствору прикапывают раствор 4,73 г этилхлорформата в 20 мл ТГФ, и после перемешивания в течение 10 минут раствор 4,88 г (R)-(+) -α- метилбензиламина в 30 мл ТГФ прикапывает при этой же температуре, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют бензолом. Полученный экстракт промывают последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, 1н. водным раствором гидроксида натрия и водой, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и бледно-желтый маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь бензола и этилацетата до получения соединений 4a и 4b.

Сравнительный пример 2
(-)-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота 5a
В 15 мл концентрированной соляной кислоты растворяют 530 мг амидного соединения 4a, и полученный раствор нагревают до 100 - 110^oC при перемешивании в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия и промывают этилацетатом. pH водного слоя доводят до 5 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении до получения указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

(α)_D: -22,13^o (c = 1,020, хлороформ)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,0-1,42 (1H, м), 1,60-2,10 (2H, м), 4,82 (1H, дм, J = 65 Гц), 12,0 (1H, с).

Сравнительный пример 3
(+)-цис-3-фторциклопропанкарбоновая кислота 5b
В 30 мл концентрированной соляной кислоты растворяют 1,65 г амидного соединения 4b, и полученный раствор нагревают при 100^oC до 110^oC при перемешивании в течение 5 часов. Реакционную смесь доводят до pH 8-9 бикарбонатом и промывают хлороформом, pH водного слоя доводят до 4 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении до получения указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

(α)_D: +21,56^o (c = 1,113, хлороформ)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,0-1,42 (1H, м), 1,56-1,98 (2H, м), 4,76 (1H, дм, J = 66 Гц), 11,32 (1H, с).

Сравнительный пример 4
(+)-цис-1-/трет-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан 6a
В 5 мл трет-бутанола растворяют 200 мг соединения карбоновой кислоты 5a, полученного в сравнительном примере 2,603 мг дифенилфосфорилазида и 203 мг триэтиламина, и полученный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, 2% водным раствором гидроксида натрия, водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ до получения указанного в заглавии соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.плавления: 73^oC
(α)_D: +65,57^o (c = 0,610, хлороформ)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 0,6-1,3 (2H, м), 1,46 (9H, с), 2,60-2,76 (1H, м), 4,62 (1H, дм, J = 65 Гц), 4,5-5,0 (1H, шир.).

Сравнительный пример 5
(-)-цис-/трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропан 6b
В 6 мл трет-бутанола растворяют 265 мг соединения карбоновой кислоты 5b, полученного с сравнительном примере 3,800 мг дифенилфосфорилазида и 270 мг триэтиламина. Полученный раствор обрабатывают так же как и в сравнительном примере 4 до получения указанного в заглавии соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления: 63^oC
(α)_D: -60,27^o (c = 0,740, хлороформ)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 0,66-1,3 (2H, м), 1,46 (9H, с), 2,48-2,74 (1H, м), 4,58 (1H, дм, J = 65 Гц), 4,6-5,1 (1H, шир.).

По данным рентгеновского анализа хинолонового производного этого продукта он представляет собой (1R,2S)-1-/трет.-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан.

Сравнительный пример A
Этил-(+)-2-///1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/амино/метилен/- 3-оксо-3-/3-хлор-1,4,5-трифторфенил/пропионат
Смесь 1,5 г этил-3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата, 6 мл этилортоформата и 10 мл уксусного ангидрида нагревают при 110-120^oC при перемешивании в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток растворяют в 10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждают льдом, и в них растворяют 1,12 г /-/-цис-1-/трет-бутоксикарбониламино/- 2-фторциклопропана 6b. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 20 мл дихлорметана и охлаждают льдом, затем добавляют 2,0 г триэтиламина, и перемешивание продолжают еще 20 минут. К этому добавляют полученную смесь и все вместе перемешивают в течение 1 часа. Полученную смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на колонке с многозвенным испарением и элюируют смесью бензола и этилацетата (4:1 по объему). Из фракции, содержащей продукт, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток промывают смесью диизопропилового эфира и н-гексана до получения 1,74 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов.

Температура плавления: 99-100^oC
(α)_D: +6,70^o (c = 0,895, хлороформ)
Элементный анализ для C₁₅H₁₂ClF₄NO₃
Рассчитано (%): C 49,26; H 3,31; N 3,83
Найдено (%): C 49,41; H 3,60; N 4,06
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 0,95 и 1,08 (3H, 1:2,5 каждый т, J = 7 Гц), 1,0-1,5 (2H, м), 2,8-3,15 (1H, м), 4,03 и 4,07 (2H, 1:2,5 каждый кв., J = 7 Гц), 4,78 (1H, дм, J = 65 Гц), 7,13 (1H, ддд, J = 5,9, 8,6, 9,5 Гц), 8,20 и 8,25 (1H, 1:2,5 каждый д, J = 14 Гц).

Сравнительный пример B
Этил-/-/8-хлор-6,7-дифтор-1-/1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/- 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат
560 мг 60% гидрида натрия дважды промывают безводным н-гексаном и суспендируют в 10 мл безводного диоксана. Эту суспензию добавляют к раствору 1,70 г этил-(+)-2-///1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил/амино/метилен/-3-оксо-3-/3-хлор-2,4,5-трифторфенил/пропионата в 20 мл безводного диоксана, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 0,1н. соляную кислоту. Полученные таким образом кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении до получения 1,44 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветных кристаллов. По данным рентгеновского анализа это соединение является этил-8-хлор-6,7-дифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоксилатом.

Температура плавления: 174^oC
(α)_D: -45,3^o (c = 1,05, хлороформ)
Элементный анализ для C₁₅H₁₁ClF₃NO₃
Рассчитано (%): C 52,12; H 3,21; N 4,05
Найдено (%): C 51,80; H 3,45; N 4,15
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,40 (3H, т, J = 7 Гц), 1,4-1,9 (2H, м), 4,08 (1H, м), 4,39 (2H, кв, J = 7 Гц), 4,90 (1H, дм, J = 65 Гц), 8,24 (1H, дд, J = 10, 11 Гц).

ИК (KBr): ν_{макс =} см^-1 : 100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Сравнительный пример C
/-/-8-хлор-6,7-дифтор-1-/1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1,40 г этил-/-/-8-хлор-6,7-дифтор-1-/1,2-цис-2-фтор-1- циклопропил/-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и 10 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 110^oC при перемешивании в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром, сушат при пониженном давлении до получения 1,16 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления: 177 - 182^oC
(α)_D: -26,8^o (c = 0,90, хлороформ)
Элементный анализ для C₁₃H₇ClF₃NO₃
Рассчитано (%): C 49,16; H 2,22; N 4,41
Найдено (%): C 49,28; H 2,40; N 4,66
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,3-2,0 (2H, м), 4,12-4,34 (1H, м), 4,95 (1H, дм, J = 63 Гц), 8,27 (1H, дд, J = 8,8 Гц), 8,87 и 8,89 (1H, каждый синглет, расщепл. 1:1).

Сравнительный пример 6
6-бензил-5,7-дигидро-5,7-диоксопирроло[3,4-b] пиридин
К 100 г 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты добавляют по каплям 170 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре, и полученную смесь нагревают вплоть до 110^oC, и перемешивают в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К этому остатку добавляют 200 мл диэтилового эфира, и соединенные кристаллы собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (100 мл х 4) до получения 86 г ангидрида кислоты. К этому продукту прикапывают 76 мл бензиламина при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при 180^oC в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси прикапывают 170 мл уксусного ангидрида при охлаждении льдом, а затем перемешивают при 110^oC в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь оставляют остывать, и добавляют 500 мл этанола. Образующиеся кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом (100 мл х 3) до получения 89,4 г указанного в заглавии соединения
Температура плавления: 163-165 (перекристаллизация из этанола).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d₆) δ мд: 4,28 (2H, с), 7,26-7,34 (5H, м), 7,80 (1H, дд, J = 7,8, 5,4 Гц), 8,31 (1H, дд, J = 7,8, 1,5 Гц), 8,99 (1H, дд, J = 5,4, 1,5 Гц).

Сравнительный пример 7
6-бензил-5,7-диоксо-октагидропирроло[3,4-b]пиридин
К 10 г 6-бензил-5,7-дигидро-диоксопироло[3,4-b]пиридина добавляют 84 мл 2-метоксиэтанола и 1,5 г катализатора рутений-на угле, и гидрирование проводят при пониженном давлении водорода при 4,5 кг/см² в течение 22 часов. Катализатор удаляют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют. К полученному концентрату добавляют 84 мл 2-метоксиэтанола и 2 г катализатора - палладий на угле, и гидрирование проводят при пониженном давлении газообразного водорода (4,5 кг/см²) в течение 7 часов. Этот катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат концентрируют до получения 10,4 г указанного в заглавии соединения. В процессе гидрирования реактор нагревают вольфрамовой лампой.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,52 (2H, дт, J = 11,8, 5,9 Гц), 1,65 (1H, дт, J = 6,8, 13,4 Гц), 1,97 (1H, дт, J = 5,9, 13,3 Гц), 2,68 (1H, дт, J = 11,8, 5,9 Гц), 2,79 (1H, дт, J = 11,8, 5,9 Гц), 2,86 (1H, дд, J = 6,7, 7,3 Гц), 3,85 (1H, д, J = 7,3 Гц), 4,65 (2H, c), 7,26-7,34 (5H).

Сравнительный пример 8
6-бензил-октагидропирроло[3,4-b]пиридин
В 50 мл безводного ТГФ суспендируют 4,9 г литийалюминийгидрида, и к этому прикапывают при перемешивании раствор 3 г 6-бензил-5,7-диоксо-октагидропирроло[3,4-b]пиридина в 50 мл безводного ТГФ, при охлаждении льдом. После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 4,9 мл воды, 4,9 мл водного аммиака и 15 мл воды в указанном порядке, продолжая охлаждение льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтровальную лепешку промывают ТГФ (100 мл х 4).

Объединенные фильтрат и промывки сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,49 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,31-1,4 (2H, м), 1,46-1,65 (2H, м), 2,02 (1H, шир. с), 2,12-2,20 (1H, м), 2,47-2,54 (2H, м), 2,56 и 2,69 (каждый 1H, каждый триплет, J = 8,8 Гц), 2,78 (1H, дд, J = 5,4, 10,3 Гц), 2,92 (1H, дт, J = 12,7, 3,9 Гц), 3,15 (1H, дт, J = 5,4, 2,0 Гц), 3,63 и 3,69 (каждый 1H, каждый дублет, J = 12,7 Гц), 7,14-7,28 (5H, м).

Сравнительный пример 9
6-бензил-1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3,4-b]пиридин
В 25 мл ацетонитрила растворяют 2,49 г 6-бензил- оксагидропирроло[3,4-b] пиридина, и полученный раствор 3,75 г Bоc₂O в 25 мл ацетонитрила добавляют к этому по каплям при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 14 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 200 мл этилацетата, и полученную смесь промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток обрабатывают на хроматографической колонке флорисил, используя в качестве элюента смесь (4:1 по объему) н-гексана и этилацетата до получения 2,86 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,44 (9H, с), 1,38-1,56 (2H, м), 1,59-1,73 (2H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м) 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,85 (3H, м), 3,63 и 3,70 (каждый 1H, каждый д., J = 13,2 Гц), 3,88 и 4,60 (каждый 1H, каждый шир. синглет), 7,23-7,32 (5H, м).

Сравнительный пример 10
1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3,4-b]пиридин
В 50 мл этанола растворяют 2,86 г 6-бензил-1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3,4-b]пиридина, и к этому добавляют 500 мг 5% палладия-на-угле. Пока реактор нагревают вольфрамовой лампой гидрирование продолжают при давлении газообразного водорода 4 кг/см² в течение 1,5 часа. После завершения реакции катализатор удаляют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют до получения 1,98 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,46 (9H, с), 1,40-1,52 (2H, м), 1,66-1,71 (2H, м), 2,07-2,10 (1H, м), 2,71-2,80 (3H, м), 3,09-3,19 (2H, м), 3,91 и 4,50 (каждый 1H, каждый шир. синглет).

Сравнительный пример 11
(4aS,7aS)-6-бензилоктагидропирроло[3,4-b]пиридин
В горячем этаноле растворяют 16,4 г 6-бензилоктагидропирроло[3,4-b] пиридина и 11,3 г D-/-/-винной кислоты, и к раствору добавляют ацетон. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и трижды перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетонитрила до получения 7,1 г тартрата. Полученный тартрат растворяют в 100 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагируют хлороформом (100 мл х 3). Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 3,49 г указанного в заглавии соединения.

Сравнительный пример 12
(4aS,7aS)-6-бензил-1-трет-бутоксикарбонилоктагидроппироло[3.4-b]пиридин
В 100 мл ацетонитрила растворяют 3,49 г оптически активного (4aS,7aS)-6-бензилоктагидропирроло[3.4-b]пиридина, полученного в сравнительном примере 11, и к этому прикапывают раствор 4,27 г Boc₂O в 30 мл ацетонитрила при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции остаток обрабатывают на хроматографической колонке на флоросиле, используя в качестве элюента смесь (4:1 по объему) н-гексана и этилацетета до получения 3,0 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества из элюата. По данным жидкостной хроматографии этот продукт оказался с оптической чистотой 99,6%. Условия проведения анализа ВЖХ:
Колонка: 25 см х 0,46 см
Подвижная фаза: н-гексан:
изопропиловый спирт = 99:1 по объему
Скорость потока: 0,2 мл/мин
Температура: комнатная
Детектор: УФ (254 нм)
Время удерживания: 23,49 мин для (R,R)-соединения
26,59 мин для (S,S)-соединения
Сравнительный пример 13.

(4aS,7aS)-1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3,4-b]пиридин
В 130 мл этанола растворяют 3,86 г (4aS,7aS)-6-бензил-1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3,4-b] пиридина, и к этому добавляют 1 г 5% палладия-на-угле. Пока реактор нагревают вольфрамовой лампой гидрирование ведут под давлением газообразного водорода 4 кг/см² в течение 4 часов. После завершения реакции катализатор удаляют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют до получения 2,75 г указанного в заглавии соединения.

Пример 1.

7-/S,S/-2-трет-Бутоксикарбонил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан- 8-ил-9-хлор-6-фтор-1//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.

В 20 мл ацетонитрила растворяют 344 мг 8-хлор-6,7-дифтор- 1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 490 мг /S,S/-1-трет-бутоксикарбонилоктагидропирроло[3.4-b]пиридина /также именуемого "/S, S/-2-трет-бутоксикарбонил-2,8- азабицикло[4.3.0] нонаном"/, и 1 мл триэтиламина, и полученный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл воды, затем экстрагируют хлороформом (30 мл х 4). Объединенный органический слой промывают 100 мл 10% водного раствора лимонной кислоты и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила до получения 317 мг указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,49 (9H, с), 1,46-1,57 (4H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,23-2,29 (1H, м), 2,83-2,89 (1H, м), 3,14-3,18 (1H, м), 3,35-3,45 (1H, м), 3,90-3,97 (1H, м), 4,08-4,18 (2H, м), 4,23-4,32 (1H, м), 4,73-4,95 (2H, м), 7,98 (1H, д, J = 13,2 Гц), 8,78 (1H, с), 14,51 (1H, шир.с).

Пример 2.

9-Хлор-7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонен-8-ил/-8-хлор-6- фтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота

Смесь 314 мг 7-//S,S/-2-трет-бутоксикарбонил-2,8-диазабицикло [4.3.0] нонан-8-ил/-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции трифторуксусную кислоту удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 1н. водном растворе гидроксида натрия до достижения pH 12. pH раствора устанавливают 7,4 соляной кислотой и экстрагируют хлороформом (30 мл х 4). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа до получения 173 мг указанного в заглавии соединения в виде иглообразных кристаллов.

Температура плавления: 240-241^oC (с разложением)
(α)25D

: -270,0^o (с = 0,50, 1н. NaOH)
Элементный анализ для C₂₀H₂₀ClF₂N₃O₃
Рассчитано (%): C 65,68; H 4,76; N 9,91
Найдено (%): C 56,69; H 4,75; N 9,87
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) δ мд: 1,23-1,40 (1H, м), 1,50-1,80 (3H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,35-2,47 (1H, м), 2,52-2,63 (1H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,36-3,43 (2H, м), 4,10-4,25 (3H, м), 4,93-5,18 (1H, м), 7,78 (1H, д, J = 13,6 Гц), 8,43 (1H, с).

При анализе ТТСХ на силикагеле (проявляющий раствор: хлороформ:метанол: вода = 7:3:1 по объему), величина R_f или соединения настоящего изобретения составило 0,26. С другой стороны, соединение, циклопропильная группа которого не содержит атома фтора в N₁-положении (то есть, соединение JP-A-2-69474, термин "JP-A" означает нерассмотренная опубликованная японская патентная заявка") имеет значение R_f = 0,38. Сравнение доказывает, что соединение настоящего изобретения является менее липофильным, и поэтому превосходит последнее.

Пример 3.

5-Амино-7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил-6,8- дифторо-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота

Раствор 158 мг 5-амино-6,7,8-дифтор-1-//1R,2S/-2-фтор- циклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (EP-A-0341493), 226 мг 2-трет-бутоксикарбонил-/S, S/-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 1 мл триэтиламина в 5 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (200 мл, один раз) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (100 мл, один раз). Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Трифторуксусную кислоту удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 1н. NaOH до тех пор, пока pH не станет 12. К этому раствору добавляют соляную кислоту до pH 7,4. Раствор экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 см. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в этаноле. Раствор помещают в холодильник. Полученные кристаллы собирают и сушат до получения 118 мл указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 145-149^oC
(α)25D

: -271,30^o (с = 0,12, MeOH)
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOH) δ мд: 1,45-1,79 (6H, м), 2,26-2,38 (1H, м), 2,54-2,63 (1H, м), 2,88-2,94 (1H, м), 3,29-3,58 (3H, м), 3,79-4,02 (3H, м), 4,85-5,08 (1H, м), 8,18 (1H, c).

Элементный анализ для C₂₀H₂₁F₃N₄O₃ • 1/4H₂O
Рассчитано (%): C 56,27; H 5,08; N 13,12
Найдено (%): C 56,66; H 5,10; N 12,88
Пример 4.

7-//S, S/-2,8-Диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил/-6-фтор-1-/1R,2S/-2- фторциклопропил/-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 590 мл 6,7,8-дифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты BF2-хелата (полученного в реакции 6,7,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (EP-A-0341493/с эфиратом трехфтористого бора), 798 мг 2-трет-бутоксикарбонил-/S, S/-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 0,49 мл триэтиламина в 6 мл сульфолана перемешивали при комнатной температуре в течение 10 дней. К этому раствору добавляют 50 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, а полученные кристаллы собирают фильтрованием. Эти кристаллы растворяют в 100 мл 90% метанола и 2 мл триэтиламина. Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 6 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл 1н. соляной кислоты, и полученную смесь промывают 50 мл хлороформа. К водному слою добавляют 1н водный раствор гидрооксида натрия до pH 12. Затем к этому добавляют соляную кислоту, и pH устанавливают 7,4. Полученную смесь экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 100 мл. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола дважды до получения 133 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 244-245^oC.

(α)25D

: -343,48^oC (c = 0,545, 1н. NaOH) ¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOD) δ мд: 1,21-1,83 (6H, м), 2,39-2,65 (5H, м), 2,92-3,0 (1H, м), 3,18-3,42 (3H, м), 3,88-4,15 (3H, м), 4,95-5,15 (1H, м), 7,68 (1H, д, J = 14,6), 8,44 (1H, с).

Элементарный анализ для C₂₁H₂₃F₂N₃O₃;
Рассчитано (%): C 62,52; H 5,75; N 10,42
Найдено (%): C 62,50; H 5,59; N 10,24
Пример 5.

7-//S, S/-2,8-Диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1-//1R,2S/- 2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-о/сохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 301 мг 6,7,8-трифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/- 1,4-дигидро-4-е/сохинилин-3-карбоновой кислоты /JP-A-163244/, 463 мг/S,S/-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 1 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. К этой смеси добавляют 50 мл воды, растворитель удаляют при пониженном давлении. Эту смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа по 50 мл. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл трифторукусной кислоты, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Трифторуксусную кислоту удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия до pH 12. К этому раствору добавляют соляную кислоту до pH 7,4. Этот раствор экстрагируют шестью порциями до 50 мл хлороформа. Эти экстракты сушат при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из этанола до получения 320 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 271-273^oC.

(α)25D

: -130,90^o (с = 0,99, 1н. NaOH)
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOH) δ мд; 1,45-1,80 (6H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,55-2,65 (1H, м), 2,88-2,95 (1H, м), 3,31-3,38 (1H, м), 3,43-3,60 (2H, м), 3,90-4,04 (3H, м), 4,92-5,14 (1H, м), 7,64 (1H, д, J = 14,7 Гц), 8,39 (1H, с).

Элементный анализ для C₂₀H₂₀F₃N₃O₃
Рассчитано (%): C 58,97; H 4,95; N 10,31
Найдено (%): С 58,72; H 4,91; N 10,22
Сравнительный пример 14
Транс-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-3-//1R/-1-фенилэтиламино/пирролидин (7)
Раствор 29,7 г 1-трет-бутоксикарбонил-3,4-эпоксипирролидина и 41 мл (R)-(+) -α- метилбензиламина в 250 мл этанола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем. Из смеси хлороформа и метанола в качестве элюента (98:2 по объему) получают маслянистое соединение, указанное в заглавии (15,3 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,30-1,50 (12H, м), 2,84-4,10 (7H, м), 7,22-7,35 (5H, м).

Сравнительный пример 15
Транс-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-3-//1R/-1- фенилэтиламино/пирролидин 8a, 8b
К раствору 7,56 г транс-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-3- //1R/-1-фенилэтиламино/пирролидина в 50 мл дихлорметана добавляют 2,4 мл хлорацетилхлорида при -20^oC, и полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. К полученной смеси добавляют 50 мл воды, и выделяют органический слой. Органический слой промывают 1н. соляной кислотой (50 мл, один раз), насыщенным водным раствором хлористого натрия (50 мл, один раз). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. Из части смеси гексана и этилацетата (4:1 по объему) получают 3,14 г низшего полярного диастереомера указанного соединения. И далее, из части смеси гексана и этилацетата (1:1), получают 3,85 г другого высшего полярного диастереомера (8b) указанного в заглавии соединения.

Диастеремер 8a:
¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ мд: 1,43 (9H, с), 1,68 (3H, д, J = 6,7 Гц) 3,100, 3,87 (5H, м), 4,20 и 4,25 (каждый 1H, каждый д, J = 12,7 Гц), 4,64 (1H, шир.с), 5,17 (1H, шир.с)
Диастереомер 8b:
¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,37 (9H, с), 1,75 (3H, д, J = 6,8 Гц), 2,80-2,90 (1H, м), 3,05-3,13 (1H, м), 3,26-3,35 (1H, м), 3,40-3,49 (1H, м), 3,79-3,84 (1H, м), 4,23 (2H, с), 4,89-4,95 (1H, м), 5,12-5,19 (1H, м).

Сравнительный пример 16
Транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтил/-4-оксо-2-окса-5,8- диазабицикло[4.3.0]нонан 9a
К раствору 3,14 г транс-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-3-//1R/-1- фенилэтиалмино/пирролидина 8a в 200 мл тетрагидрофурана добавляют 1 г трет-бутоксида калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. Из элюента, который представляет собой смеси гексана и этилацетата (1:1 по объему), получают указанное в заглавии соединение 9a (2,45 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,41 (9H, с), 1,56-1,62 (3H, м), 2,95-3,73 (5H, м), 3,97-4,05 (1H, м), 4,43, 4,49 (каждый 1H, каждый дублет, J = 16,6 Гц), 5,85-6,01 (1H, м), 7,30-7,43 (5H, м).

Сравнительный пример 17
Транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтил/-4-оксо-2-окса-5,8- диазабицикло[4.3.0]нонан 9b
К раствору 3,85 г транс-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-3-//1R/- 1-фенилэтиламино/пирролидин 8b в 200 мл тетрагидрофурана добавляют 1,23 г трет-бутоксида калия.

Тем же способом, который раскрыт в сравнительном примере 16, получают указанное в заглавии соединение 9b в виде масла (2,31 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ/ мд: 1,34, 1,40 (9H, с), 1,66 (3H, д, J = 7,3 Гц), 2,10-2,29 (1H, м), 3,05-4,00 (5H, м), 4,48 (2H, с), 6,02 (1H, кв. J = 7,3 Гц), 7,25-7,33 (5H, м).

Сравнительный пример 18
Транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//-1R/-1-фенилэтил/-2-окса-5,8- диазабицикло[4.3.0]нонан 10a
К раствору 2,45 г транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//-1R/- фенилэтил/-4-оксо-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] 9a в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 7,1 мл 1M раствор диборантетрагидрофурана по каплям при 0^oC. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к раствору добавляют 12 мл комплекса диборан-тетрагидрофуран, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 10 мл воды и затем 20 мл ненасыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь экстрагируют из 100 мл этилацетата. Органический слой выделяют, и промывают двумя порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Этот растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке. В качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (2:1), при этом получают указанное в заглавии соединение в виде масла (1,85 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ мд: 1,31-1,45 (12H, м), 2,37-3,95 (11H, м), 7,20-7,45 (5H, м)
Сравнительный пример 19
Транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтил/-2-окса-5,8- диазабицикло[4.3.0]нонан 10b
Исходя из 2,31 г транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-((1R)-1- фенилэтил/-4-оксо-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонана 9b получают указанное в заглавии соединение 10b весом 1,88 г в виде масла тем же способом, который раскрыт в сравнительном примере 18.

¹H-ЯМР (400 МГц), CDCl₃) δ мд: 1,41-1,47 (12H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,73-2,83 (1H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 3,50-3,95 (6H, м), 7,20-7,38 (5H, м).

Сравнительный пример 20
Транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонанидитрифорацетат 11a
Смесь 1,85 г транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1- фенилэтил-2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонана 10a и 500 мг палладия на угле в 100 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода (4 кг/см²) в течение 6 часов. Во время реакции реактор нагревают, облучая вольфрамовой лампой. Катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель из фильтрата удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 13 мл трифторуксусной кислоты, и к нему добавляют 13 мл трифторуксусной кислоты при 0^oC. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а к остатку добавляют диизопропиловый эфир.

Полученные кристаллы собирают и сушат до получения 1,64 г указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, D₂O), δ мд: 3,16-3,42 (3H, м), 3,53-3,64 (2H, м), 3,72-3,79 (2H, м), 3,83-4,02 (1H, м), 4,10, 4,17 (1H, м), 4,27-4,32 (1H, м).

Сравнительный пример 21
Транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонандитрифторацетат 11 b
Исходя из 1,88 г транс-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1- фенилэтил/-2-окса-5,7-диазабицикло[4.3.0]нонана 10b, получают указанное в заглавии соединение 11b весом 1,69 г способом, раскрытым в сравнительном примере 20.

Спектр ¹H-ЯМР идентичен спектру другого энантиомера 11a.

Пример 6.

8-Хлор-7-(3,7-диазабицикло[3.3.0] окт-1/5/-ен-3-ил/-6-фтор-1- //1R,2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 318 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 544 мг 3,7-диазабицикло[3.3.0] окт-1/5/ендигидробромида (JP-A-193779) и 2 мл DBU в 20 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. К полученной смеси добавляют 1н. гидроксид натрия, а нерастворимую часть удаляют фильтрованием. К полученному фильтрату добавляют соляную кислоту до pH 7,4, и полученную смесь экстрагируют 5 порциями по 50 мл хлороформа. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и полученный растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси эталона и аммиачной воды до получения 43,7 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 221-223^oC
(α)25D

: -66,31^o (с = 0,19, 1н. NaOH)
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) δ мд: 1,37-1,4 (1H, м), 1,62-1,73 (1H, м), 3,68 (4H, с), 4,14-4,20, 4,25-4,37 (5H, каждый м), 4,95-4,99 и 5,11-5,14 (1H, м), 7,95 (1H, д, J = 12,7 Гц), 8,54 (1H, с).

Элементный анализ для C₁₉H₁₆ClF₂N₃O₃•H₂O
Рассчитано (%): C 53,59; H 4,26; N 9,87
Найдено (%): C 53,60; H 4,06; N 9,76
Пример 7
(+)-8-Хлор-6-фтор-1-//1R, S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса -5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота

Раствор 159 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 356 мг транc-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонандитрифторацетата 11a и 1 мл триэтиламина в 5 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 1н. гидроксид натрия до pH 12. pH смеси меняют на 7,4, добавляют соляную кислоту. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Затем кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа до получения 40,5 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 141-145^oC
(α)25D

: 179,38^o (с = 0,485, 1н. NaOH):
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOD) δ мд: 1,44-1,75 (2H, м), 3,00-3,17 (3H, м), 3,55-3,86 (6H, м), 4,06-4,12 (1H, м), 4,29-4,35 (1H, м), 4,95-5,09 (1H, м), 7,84 (1H, д, J = 13,2 Гц), 8,54 (1H, с).

Элементный анализ для C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₄;
Рассчитано (%): C 53,59; H 4,26; N 9,87
Найдено (%): C 53,33; H 4,54; N 9,63
Пример 8
(-)-8-Хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил)-7-/транс-2-окса- 5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 159 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-//1R,2S//2-фторциклопропил/- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 356 мг транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонандитрифторацетата 11b и 1 мл триэтиламина в 5 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученные кристаллы промывают последовательно ацетонитрилом, водой и этанолом. Эти кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола, хлороформа и аммиачной воды до получения 40,5 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 267-270^oC (с разложением)
(α)25D

: -295,38^o (c = 0,715, 1н. NaOH)
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOD) δ мд: 1,21-1,35, 1,53-1,66 (каждый 1H, каждый м), 3,00-3,15 (3H, м) 3,45-3,55 (2H, м), 3,78-4,02 (4H, м), 4,07-4,13 (1H, м), 4,17-4,23 (1H, м), 4,97-5,15 (1H, м), 7,80 (1H, д, J = 13,7 Гц), 8,44 (1H, с).

Элементный анализ для C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₄•1/4H₂O;
Рассчитано (%): C 53,03; H 4,33; N 9,76
Найдено (%): C 53,08; H 4,36; N 9,60
Пример 9
5-Амино-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса- 5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил/-1,4-/дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 158 мг 5-амино-6,7,8-дифтр-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 356 мг транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонандитрифторацетата 11b и 1 мл триэтиламина в 5 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и кристаллы собирают и промывают ацетонитрилом, водой и этанолом. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и аммиачной воды до получения 147 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 292-294^oC.

(α)25D

: -297,14^o (с = 0,595, 1н. NaOH)
¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1н. NaOD), δ мд: 1,41-1,59 (2H, м), 2,82-2,97 (3H, м), 3,51-3,79 (7H, м), 4,01-4,04 (1H, м), 4,82-5,03 (1H, м), 8,18 (1H, с).

Элементный анализ для C₁₉H₁₉F₃N₄O₄;
Рассчитано (%): C 53,77; H 4,51; N 13,30
Найдено (%): C 54,03; H 4,34; N 13,29
Сравнительный пример 22
1-трет-бутоксикарбонил-3-/N-хлорацетил-N-/1R/-1-фенилэтиламино/- 4-оксопирролидин 12a
К раствору 1,13 г пиридинийхлорхромата в 5 мл дихлорметана добавляют раствор транс-1-трет-бутоксикарбонил-1-/N-хлорацетил-/1R/- фенилэтиламино/-4-/гидроксипирролидина 8a в 10 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. К полученной смеси добавляют 0,565 г пиридинийхлорхромата, и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Надосадочную жидкость смеси обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1 по объему). Получают 995 мг указанного в заглавии соединения 12a
¹H-ЯМР (CDCl₃), δ мд: 1,42 (9H, 2с), 1,67-1,75 (3H, м), 3,31-4,26 (8H, м), 5,17-5,24 (1H, н), 7,31-7,53 (5H, м).

Сравнительный пример 23
1-трет-Бутоксикарбонил-3-/N-хлорацетил-N-(1R)-1-фенилэтиламино/- 4-оксопирролидин 12b
К раствору 19,77 г пиридинийхлорхромата в 50 мл дихлорметана добавляют раствор транс-1-трет-бутоксикарбонил-3-/N-хлорацетил-/1R/- фенилэтиламино/-4-гидроксипирролидина 8b в 100 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Надосадочную жидкость смеси обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. Элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 по объему), получают указанное в заглавии соединение 12 b (9,25 г)
¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,39 (9H, с), 1,74 (3H, д, J = 10,26 Гц), 3,31, 3,43 (3H, м), 3,73-3,97 (2H, м), 4,21 (2H, 2 д, J = 12,21 Гц), 5,23 (1H, дд, J = 6,84, 13,67 Гц), 7,29-7,41 (5H, м).

Сравнительный пример 24
Цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтиламино/-4-оксо-2-окса- 5,8-диазобицикло[4.3.0]нонан 13a
К раствору 5 г 1-трет-бутоксикарбонил-3-/N-хлорацетил-N-/1R/- 1-фенилэтиламино/-4-оксопирролидина 12a в 100 мл изопропилового спирта медленно добавляют 198 мг борогидрида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. Используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (3:1 по объему, получают указанное в заглавии соединение 13a (560 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,43 (9H, с), 1,53 (3H, д, J = 7,32 Гц), 3,20-3,48 (4H, м), 3,72-3,91 (1H, м), 3,99-4,00 (1H, м), 4,30 (1H, дд, J = 6,61, 63,96 Гц), 6,10 (1H, дд, J = 7,32, 14,65 Гц), 7,31-7,39 (5H, м).

Сравнительный пример 25
Цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтиламино/-2-окса-5,8- диазобицикло[4.3.0]нонан 14a
К раствору 191 мг цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1- фенилэтиламино/-4-оксо-2-окса-5,8-диазобицикло[4.3.0] нонана 13a в 6 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл 1M комплекса диборан:тетрагидрофуран по каплям. Полученную смесь перемешивают при 5^oC в течение 3 дней. К охлаждаемой льдом реакционной смеси добавляют 15 мл воды 10 мл насыщенного водного раствора карбоната калия, и полученную смесь перемешивают. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, и органический слой выделяют. Органический слой промывают ненасыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. В качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (3:1 по объему), и получают указанное в заглавии соединение 14a (103 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ мд: 1,46-1,58 (12H, м), 2,23-2,26 (1H, м), 2,49 (1H, шир.с), 3,31-3,74 (8H, м), 4,05 (1H, шир.с), 7,30 (5H, шир.с).

Сравнительный пример 26
Цис-8-трет-бутоксикарбонил-2-окси-5,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан 15a
Смесь 417 мг цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтиламино/- 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонана 14a и 200 мг 10% палладия на угле в 50 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода при давлении 4,5 кг/см² в течение 4 часов. Затем добавляют еще 100 мг 10% палладия на угле, и гидрирование ведут в вышеуказанных условиях. На протяжении всей реакции реактор нагревают облучением вольфрамовой лампой. Катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель из фильтрата удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. В качестве элюента используют хлороформ, содержащий 10% метанола, в результате чего получают указанное в заглавии соединение 15a весом 286 мг.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,45 (9H, с), 2,41 (1H, шир.с), 2,71-2,72 (1H, м), 3,10-3,16 (1H, м), 3,39-3,61 (6H, м), 3,83-3,86 (1H, м), 3,98-3,99 (1H, м).

Сравнительный пример 27
Цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонандитрифторацетат 16a
К раствору 268 мг цис-8-трет-бутоксикарбонил-2-окса-5,8- диазабицикло[4.3.0] нонана 15a в 4 мл дихлорметана добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом при перемешивании. Полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный твердый продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат до получения 366 мг указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (D₂O) δ мд: 3,11-3,49 (4H, м), 3,57-3,77 (3H, м), 3,99 (1H, дд, J = 3,42, 13,19 Гц), 4,07 (1H, тд, J = 9,76 Гц), 4,40 (1H, т, J = 3,42 Гц).

Сравнительный пример 28
Цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-1-фенилэтиламино/-4-оксо- 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан 13b
К раствору 3,2 г 1-трет-бутоксикарбонил-3-/N-хлорацетил-N-(1R)- 1-фенилэтиламино/-4-оксопирролидина 12b в 60 мл метанола добавляют 127 мг боргидрида натрия небольшими порциями, а полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и к этому добавляют 442 мг трет-бутоксида калия, и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. К этой смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и полученную смесь перемешивают. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения 2,79 г неочищенного продукта указанного в заглавии соединения.

Сравнительный пример 29
Цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R/-фенилэтиламино/-2-окса- 5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан 14b
К раствору 3,32 г цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-//1R- 1-фенилэтиламино/-4-оксо-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонана 13b в 6 мл тетрагидрофурана добавляют 19,2 мл 1М комплекса диборана с тетрагидрофураном по каплям при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляют 5 мл указанного ранее раствора диборана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К охлажденной льдом реакционной смеси добавляют воду и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. В качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (3:1 по объему) и получают указанное в заглавии соединение 14b весом 2,17 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,27-1,30 (3H, м), 1,39-1,48 (10H, м), 2,68-2,73 (1H, м), 2,79-2,82 (1H, м), 3,02-3,71 (6H, м), 3,84-3,86 (1H, м), 3,90-3,93 (1H, м), 7,23-7,37 (5H, м).

Сравнительный пример 30
Цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонандитрифторацетат 16b
Смесь 2,46 г цис-8-трет-бутоксикарбонил-5-/1R/-1-фенилэтиламино/- 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонана 14b и 1 г IP% палладия на угле в 50 мл этанола встряхивают при давлении водорода 4,5 кг/см² в течение 4 часов. На протяжении реакции реактор нагревают, облучая вольфрамовой лампой. Катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель из фильтрата удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл дихлорметана, и к этому добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и при перемешивании. Полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный твердый продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат до получения 2,17 г указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (D₂O) δ/ мд: 3,14-3,50 (3H, м), 3,57-3,79 (3H, м), 3,99 (1H, дд, J = 3,42, 13,19 Гц), 4,08 (1H, тд, J = 9,76 Гц), 4,40 (1H, т, J = 2,93 Гц).

Пример 10
/-/-5-Амино-2-/цис-2-азабицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор- 1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 300 мг 5-амино-6,7-8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/- 1,4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 534 мг цис-2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонандитрифторацетата 16 с, 1,4 мл триэтиламина в 15 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 7,5 часа. Полученный растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученные кристаллы собирают и перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа до получения 221 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 228-231^oC.

(α)_D: -133,33^o (c = 0,708, 1н. NaOH)
¹H-ЯМР (1н. NaOD) δ мд: 1,52-1,71 (2H, м), 2,78 (1H, д, J = 3,67 Гц), 3,1-3,19 (1H, м), 3,57-3,69 (3H, м), 3,73 (1H, дд, J = 2,44, 11,72 Гц), 3,82-3,87 (1H, м), 3,95 (1H, д, J = 11,72 Гц), 4,06-4,11 (2H, м), 4,19 (1H, с), 4,96-5,14 (1H, м), 8,25 (1H, д, J = 1,47 Гц).

Пример 11
8-Хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-цис-2-окса- 5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 213 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-//1R,2S/-2-фторциклопропил/- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 356 мг цис-2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонандитрифторацетата 16b и 1 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 1н. гидроксид натрия. Полученную смесь промывают хлороформом, и водный слой нейтрализуют, добавляя соляную кислоту. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а к остатку добавляют 460 мкл концентрированной соляной кислоты. Полученные кристаллы собирают, и получают 6 мг указанного в заглавии соединения.

Температура плавления: 191-196^oC.

¹H-ЯМР (1н. NaOD) δ мд: 0,73-0,75 (1H, м), 0,88-0,93 (1H, м), 1,02-1,10 (1H, м), 1,17-1,25 (1H, м), 2,67 (1H, д, J = 13,6 Гц), 3,05-3,12 (1H, м), 3,32-3,37 (2H, м), 3,57-3,64 (2H, м), 3,85 (1H, д, J = 11,7 Гц), 4,09-4,23 (4H, м), 7,71 (1H, д, J = 13,6 Гц), 8,40 (1H, с).

Элементный анализ для C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₃O₄•3/2H₂O:
Рассчитано (%): C 46,64; H 4,53; N 8,59
Найдено (%): C 46,56; H 4,26; N 8,48
Пример 12
Коэффициенты разделения в системе растворителей хлороформ:фосфатный буфер (pH 7,4) соединений настоящего изобретения и родственных соединений определяют способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36. 3444-3448, а полученные результаты приведены далее.

Соединение (пример N) - Коэффициент разделения
Пример 2 - p'=6,69
Пример 4 - p'=3,73
Пример 5 - p'=5,84
Bay y 3118 - p'=35,8
Пример 7 - p'=26,9
Пример 8 - p'=24,8
Соединение A* - p'=112
*: 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-/транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил/-4-оксо-3-хинолин-3-карбоновая кислота (рацемат, JP-A-5-271229)
Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылками на его конкретные примеры, специалистам должно быть ясно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходя за рамки объема изобретения.

Бициклические производные 1,4-дигидро-4-оксохинолина-3-карбоновой килоты формулы I, где Х¹ и Х² - атом галоида, А - группа

где X³ - водород, галоид или алкил; R - водород или этоксикарбонил; R¹ - Н или аминогруппа; R² - бициклический гетероциклический заместитель формулы (А); R³ и R⁴ - водород или, взятые вместе, образуют связь; Y - группа формулы

где R⁵ - H или С_2-5-ацил; Z - атом кислорода или - СH₂-; m и n независимо целое число от 0 до 2, причем их сумма равна 2-3; р, q, r - целое число от 0 до 3, а их сумма - целое число от 0 до 3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение I, обладает антимикробной активностью. 2 с. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Бициклические производные 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I

где X¹ и X², одинаковые или различные, каждый - атом галоида;
A - группа формулы

где X³ - атом водорода, атом галоида или C_1-6-алкил;
R - атом водорода или этоксикарбонил;
R¹ - атом водорода или аминогруппа;
R² - бициклический гетероциклический заместитель формулы

R³ и R⁴ - атом водорода или, взятые вместе, образуют связь, обеспечивая двойную связь между двумя атомами углерода, к которым они присоединены;
Y - группа формулы

где R⁵ - атом водорода или C_2-5-ацил;
Z - атом кислорода или -CH₂-;
m и n, каждый независимо - целое число от 0 до 2, причем их сумма является целым числом от 2 до 3 и каждый, независимо p, q и r является целым числом от 0 до 3, причем сумма p, q и r является целым числом от 0 до 3,
или их соли. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R² представляет гетероциклическую группу, содержащую один стереоизомер, или его соль. 3. Соединение по п.1, где 1,2-цис-галоидциклопропильная группа представляет собой заместитель из одного стереоизомера, или его соль. 4. Соединение по п.1, где 1,2-цис-галоидциклопропильная группа является (1R, 2S)-2-галоидциклопропильной группой, или его соль. 5. Соединение по п.4, где X² - атом фтора, или его соль. 6. Соединение по пп. 1, 2, 3, 4 или 5, где R² является заместителем, выбранным из группы, включающей 2,8-диазабицикло-[4,3,0]нонан-8-ил, 3,7-диазабицикло [3,3,0] окт-1(5)-ен-3-ил и 2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил. 7. Соединение по п.6, где R² является 2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-илгруппой, или его соль. 8. Соединение по п.7, где R² является (S, S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-илгруппой, или его соль. 9. Соединение по п.6, где R² является 3,7-диазабицикло[3,3,0]окт-1(5)-ен-3-илгруппой, или его соль. 10. Соединение по п.6, где R² является 2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-илгруппой, или его соль. 11. Соединение по п. 10, где R² является транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-илгруппой, или его соль. 12. Соединение по п. 4, где R² является цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-илгруппой, или его соль. 13. Соединение по п.1, которое состоит из одного диастереомера, или его соль. 14. Соединение по п. 1, выбираемое из группы, состоящей из 8-хлор-7-/2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбановой кислоты, 5-амино-7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил-/-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил-/-6,8-дифтор-///1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 8-хлор-7-/3,7-диазабицикло[3,3,0]окт-1/5/-ен-3-ил/-6-фтор-1-///1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, (+)-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-транс-2-окса, 5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, /-/-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс/2-окса, 5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 5-амино-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил-/7-/транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, /-/-5-амино-7-/цис-2-азабицикло[4,3,0]нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, и 8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, или их соли. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-хлор-7-/2,8-диазабицикло[4,3,0] нон-8-ил/-8-хлор-6-фтор-1-/1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-амино-7-///S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 17. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-6-фтор-1-//1R, S/-2-фторциклопропил/-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-//S, S/-2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту и ее соль. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-хлор-7-/3,7-диазабицикло[3,3,0] окт-1/5/-ен-3-ил/-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой /-/-8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой /-/-5-амино-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой /-/-5-амино-7-/цис-2-азабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-6,8-дифтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-хлор-6-фтор-1-//1R, 2S/-2-фторциклопропил/-7-/цис-2-окса-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее соль. 25. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной активностью, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1, или его соли присоединения кислоты или соли по карбоксильной группе.