которое обрабатьшагот щелочью, полученную 5,8-дигидро-5-алкил-8-оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-2,7 -дикарбоновуго кислоту формулы О НООС ,0. А СООН 5 декарбоксилируют в хинолине в присутствии порошка меди при температуре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта форму лы (I ), где М г водород, с последу гощим, в случае необходимости, превращением образуннцейся свободной карбоновой кис/юты в соответствующи карбоксилаты щелочного метгшла путем обработки соединения гидратом окиси щелочного металла. При мер. К 300 мл метилэтилкетона добавляют 6,0 г этил-1,4-дигидро-1-этил-7-формил-б-гидрокси-4-OKco-l,8-нафтиридин-З-карбоксилат, 5,6 г диэтилового эфира броммалоновой кислоты и 4,5 г карбоната калия, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч Получающиеся в результате нерастворимые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном дaвJfeнии. Остаток очищают с пом щью хроматографии на колонке из силикагеля. Элюирование хлороформом с последующим удалением растворителя дает 6,1 г триэтилового эфира 5-ЭТИЛ-3-ОКСИ-6-ОКСО-2,3,5,8-тетрагидро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-2,2,7трикарбоновой кислоты (Ш), имеющего т.пл. . Вычислено, %:С 56,24 Н 5,39; N 6,25. Ц 3. ) Найдено, %: С 55,80; Н 5,32; N 6,21. 1,2 г соединения (ill) и 0,48 г карбоната калия добавляют к смешанн му раствору воды (4 мл) и этанола (14 мл). Раствор нагревают с обрат ным холодильником в течение 30 мин добавляют к нему 5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и смесь подвергают реакции в течение допол нительных 30 мин. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, полу чая 0,52 г 5,8-дигидро-5-этил-8-ок софуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-2,7-д карбоновой кислоты (соединение (W т.пл. более ЗОО-с. Вычислено, %: С 55,63; Н 3,34; N 9,27. 1Д «fo Найдено, % С 55,91; Н 3,42; N 9,35. Смесь 525 мг порошка меди и 20 мл хинолина нагревают до , к смеси добавляют 1,9 г соединения (IV) JB атмосфере азота. Внутренней температуре, получающейся в результате смеси, дают возможность подняться до 195С, и продолжают энергичное перемешивание дополнительно в течение 15 мин при той же температуре. После охлаждения реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и фильтруют для удаления нерастворимых материалов, затем фильтрат промывают 5%-ной соляной кислотой несколько раз для-удаления хинолина. Далее хлороформный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Получающийся в результате остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагеля, Элюирование смесью хлороформа и метанола (97:3) с последукицим удалением растворителя дает неочищенные кристаллы. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 1,1 г 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты (соединение (1), т. пл. больше 2 б О С. Вычислено, %: С 60,46; Н 4,26; N 10,88. 4,0 П2.04 Найдено, %: С 60,79; Н 3,90; N 10,85. Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР и ИК-спектров. К суспензии 25,8 г полученного соединения в 250 мл воды добавляют медленно по каплям при энергичном перемешивании около 100 мл 1 н. водного ра створа гидроокиси натрия. Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Путем постепенного добавления этанола к фильтрату осаждают натриевые соли. После охлаждения льдом выпавшие в осгщок кристаллы собирают фильтрованием, получая 26,7 г моногидрата 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро(3,2-Ь)-1,8нафтиридин-7-карбоксилата натрия, т.пл. выше . Вычислено, %: С 52,35; Н 3,72; N 9,40. C43HeNj,q,Na.H, найдено, %: С 52,18; Н 3,84; N 9,27. Исходные соединения получаются следующим образом. Пример А . К раствору 70 г З-этокси-2-метилпиридина, растворенного в 280 мл серной кислоты при
охлаждении льдом, добавляют смешанный раствор 42 ил дымящей азотной кислоты и 50 мл концентрированной серной кислоты по каплям при перемешивании и поддержании внутренней температуры . После перемешивания в течение дополнительных 30 мин при той же температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат нал безводньм сульфатом натрия и концентрируют, получая 85 г З-этокси-2-метил-б-нитропиридина, т.пл. 90-92 С.
Вычислено, : С 52,74; Н 5,53; N 15,38.
СвН,о %0
Найдено, %: С 52,53 Н 5,47;
N 15,21.
18,2 г полученного нитро-соединения суспендируют в 300 мл этанола и восстанавливают над 2 г 5%-ной палладиевой черни при атмосферном давлении. После реакции катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток кристгшлизуют из бензола, получая 13,8 г З-этокси-2-метил-б-аминопиридин, т.пл. 98-99с.
Вычислено, %: С 63,13 Н 7,95; N 18,41.
CeH-fiNiO
Найдено, %: С 63,38; И 8,04; N 18,27.
Раствор 10,6 г полученного амино-соединения и 15,9 г диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты растворенного в 30 мл этанола, нагревают с обратным холодильнике в течение 1 ч .и оставляют охлаждаться, кристаллы осаждают добавлением изопропилового эфира и собирают фильтр ованием, получая 19,0 г З-этокси-2-метил- 6-(3,2-дизтоксикарбонилэтенил) аминопиридина (соединение А), который затем перекристаллизовывают из этанола, после чего он имеет точку плавления 137-138 С.
Вычислено,% С 59,61; Н 6,88; N 8,69.
Найдено, %: С 59,92; Н 6,71; N 8,63.
16,1 г полученного соединения А добавляют к. 160 мл кипящего Даутерма (продуцируемого фирмой Дау Кемикал Ко и нагревают с обратным холодильником в течение 1ч. После охлгикдения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованиал, получая 11,8 г неочищенных кристаллов, которые затем перекристгшлизовываиот из диметилформамида, с получением этилового эфира 6-этокси-4-окси-7-метил-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение В), т.пл. 279-282С.
Вычислено, %t С 60,86; Н 5,84; N 10,14.
6 %04
Найдено, %: С 60,67; Н 5,98;
N 9,97.
Смесь 11,0 г полученного соединения В и 6,6 г .карбоната калия в 110 мл диметилформамида нагревают при 90-100С в течение 10 мин, затем по каплям к смеси добавляют 7,5 г
0 этилирдида. Полученную в результате смесь перемешивают дополнительно 1 ч при той же температуре. После отфильтровывания нерастворимых материалов фильтрат концентрируют при
5 пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и хлороформ. Отделенный хлороформный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют, получая 10,5 г неочищенных кристал0лов . Перекристаллизация из этанола дает этиловый эфир 1,4-дигидро-6-этокси-1-этил-7-метил-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение G) , т.пл. 163-164С.
5
Вычислено, %:С 63,14; Н 6,62; N 9,21.
Найдено, %: С 62,93; И 6,59; N 9,35.
0
20,2 г полученного соединения С нагревгиот при 175-185С в токе азота для расплавления и добавляют 10 г двуокиси селена несколькими порциями. В атмосфере азота смесь вво5дят в реакцию в тех же условиях в течение 20 мин. После оставления для того, чтобы охладиться, к реакционной смеси добавляют хлороформ, нерастворимые материалы удаляют
0 фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток перекристаллизовывают из этанола получая 13,2 г этилового эфира 1,4 дигидро-б-эток5 (СИ-1-ЭТИЛ-7-ФОРМИЛ-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.169170 C.
Вычислено, %: С 60,37; Н 5,70; N 8,80.
0
Найдено, %: С 60,58; Н 5,44; N 8,91.
К раствору 20,5 г бромистого алюминия в 450 мл дисульфида углерода
5 добавляют при охлаждении льдом 3,95 г полученного соединения, эатем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют 500 мл
0 воды и перемешивают. К раствсфу добавляют хлороформ для экстракции. Хлороформный слой, который отделяется, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и раство-,
5 ритель упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллиэовывают из этанола, получая 3,13 г этилового эфира 1,4-дигидpo-l-этил-(Iюpмил-5-oкcи-4-oкco-l ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (соединение Д) , т.пл. 243-245°С. Вычислено, %: С 57,93; Н 4,86; N 9,65: С дИ |4%05 Найдено, %: С 58,04; Н 4,82; N 9,57, Соединения формулы (1) могут назначаться орально людям в дозе примерно от 250 до около 3000 мг в ден для взрослого человека, которую можно давать в ёиде разделенных доз обычно три раза в день. Соединения Могут назначаться в виде общепринятых дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки или сироп, которые могут содержать некото piie общепринятые снязуквдие, такие как оксиметилпропил-целлюлоза, карбоксиметил-целлюлоза, и аналогичные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксизтиленстеарат (МУ8-40), эксципиенты (носители), такие как крахмал, лактоза, глюкоза-и аналогичные, которые хорошо известны в данной области. Ниже представлены типичные фарма цевтические готовые формы препаратов, но соединения предлагаемого изобретения могут формулироваться т же в виде других дозированных форм, которые пригодны для орального наИспытываемые организмы
E. NIHJ Pr.mirabiEis Рг. vufgaris К. pneumoniae. Type 1 Ser. raarcescens 13014 .Ent. cloacae 12001 PS. aeruglnosa 2063 S. aureus
ЛД. (мыши внутривенно, мг/кг)
50
Т
Оксолиновая кислота
,2
3,1 0,8 0,8 25 3,1 чения и хорошо известны в данной асти, Препарат. Капсула, мгг Соединение () 250 Кукурузный крахмал 37,5 Оксиметилпропилцеллюлоза7,5 Стеарат магния2,5 Полиоксиэтиленстеарат 2,5 Всего300 Препарат2. Капсула, мг: Соединение 1 (R , натриевая соль, моногидрат) Кукурузный крахмал ОксиметилпрюпилцеллюлозаСтеарат магния Всего Описанный препарат может заполняя в твердуЬ) желатиновую капсулу азначаться орально. В таблице представлена минимальингибирующая концентрация (МИК, /мл), определенная по стандартному оду разбавления на пластинчатой ьтуре (культура агара с сердечной яжкой), бактерий высеваь и инкубировалось при 31°С в теие 18ч
Формула изобретения
Способ получения 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли общей формулы (И
где М - водород или атом щелочного
металла,
включающий реакцию взаимодействия сложиого эфира 1,4-дигидро-1-этил- 4-оксо-6-окси-7-формил-1,8-нафтиридии-3-карбоновой кислоты общей формулы ( (I )
rjV
COOCjHs
НО
Jf
R-C II О
Чй
с диэтилброммалонатом в присутствии карбоната калия при температуре кипения реакционной среды с получением соединения формулы (III)
декарбоксилируют в хинолине в присутствии порошка меди при температуре кипения реакционно смеси с получением целевого продукта Формулы (), где М - водород, с последующим, в случае необходимости, превращением образующейся свободной карбоноврй кислоты в соответствующие карбоксилаты щелочного металла путем, обработки соединения гидратом окиси щелочного металла.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Weis C.D Synthesis of 5-Ме- . thytfurot3,2b pyridine-2-carboxCic Acid .-I.Heterocycfic Chem., 1978, 15, 29. о
