Способ получения 1,4-бис-замещенных 2,6,7-триоксабицикло (2,2,2)октанов Советский патент 1993 года по МПК C07D493/08 A01N43/90 

Изобретение относится к способу пол- уче ния новых соединений 1,4-бис замещенных 2,6,7-триоксабицикло (2,2,2)октанов, которые обладают инсектицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Цель изобретения - получение новых производных 2,6,7-триоксабицикло(2,2)ок- танов, которые обладают инсектицидной ак- типностью, не характерной для данного кллсса соединений.

Способ иллюстрируется следующими .

пр

мерами.

П р и м е р 1. Смесь, состоящая из 2-трет-бутил-2-оксиметил-1,3-пропандиола в количестве 0,4 г, 2,5 ммоля, триметил ор- тоциклогексанкарбоксилата в количестве

0,5 г, 2,5 ммоль и 4-толуолсульфокислоты в количестве 10 мг, подвергают нагреванию до 160°С до тех пор, пока не происходит выпаривание метанола. Полученный в результате остаток подвергают вакуумной сушке (при давлении 1 мм рт.ст. и затем пропускают сверху вниз через колонку, заполненную основным глиноземом (короткая колонка) с получением в результате триокса- бицилооктана (соединение 60, где X с-Нех, RI t-Bu) в количестве 0,6 г, выход составляет 95% от теоретического. Аналогичные процедуры используют для получения соединений, приведенных в табл.1.

Определение биологической активности. 50%-ная летальная доза LDso для домашней мухи.

Соединения, указанные в табл.1, были подвергнуты испытаниям с целью определения их инсектицидной активности и эти соединения подвергались растворению в ацетоне в тетрагидрофуране. в том случае, если онугявлялись нерастворимыми в ацетоне. Ряд последовательных растворов был получен с использованием одного и того же растворителя. Растворы соединения объемом 0,5 : мкл .нано.сились топически на Ventrum брюшйой полости анастериз.иро- ванных взрослых . домашних мух (Musca domestlca), вид SCR спустя 3-5 дней после рождения, каждая муха имела вес, равный 20 мг. Исследования по определению токсичности проводились путем обработки (топической) домашних мух с использованием бутилата пиперонила в количестве 250 мкг на 1 г за 2 или 3 ч перед применением токсичного вещества, Обработанным мухам давали сахар и воду и уровень смертности определялся спустя 24 ч при25°С. Данные, представленные втабл.2, указаны как летальные дозы, выраженные в микрограммах токсичного вещества на 1 г веса насекомого, необходимые для того, чтобы уничтожить 50% летающих насекомых и эти данные обозначены как 50% летальные дозы, LDr.0.

В табл.2 представлены зависимости между структурой и активностью для соединений, подвергаемых испытаниям на мухах, а также на мухах, предварительно обработанных бутилатом пиперонила. Многие из этих соединений являются активными в том же самом диапазоне для данного вида испы- , таний, что и производимые в настоящее время промышленностью пестициды.

Соединения, которые были получены и подвергнуты испытаниям с целью определения их инсектицидной активности и которые характеризуются очень высокой активностью (в общем случае их 50% летальная доза LDso является меньшей или равной примерно 5,5 микрограмм) живого веса, .в тех случаях, когда используются вместе с бутилатом пиперонила).

Токсичность по отношению к домашним мухам зависит от природы как Ri-замести- теля, так и Х-заместйтеля, что представлено в приводимой далее табл.2, и в этой таблице данные являются первым очевидным свидетельством эффективности соединений, являющихся предметом настоящего изобретения и позволяет осуществить дальнейшие оценки. Соединения формулы I 1,4-бис-замещенные-2,б,7-триоксабицикло (2,2,2) октаны, были подвергнуты испытаниям как в чистом виде, так и вместе с бутам- том пиперонила (РВ).

Токсичность соединений формулы I по отношению к черным тараканам, на примере топического применения 1,4-бис-заме- щенных-2,6,7-триоксабицикло (2,2,2)

октанов, была подвергнута испытанию и при этом вещество использовалось как в чистом виде, так и вместе с бутилатом пиперонила. Полученные результаты испытаний представлены далее в табл.3.

0Пример 2. Испытание с другими насекомыми.

Соединения, указанные в табл.2, были подвергнуты испытаниям с целью определения их токсичности по отношению к взрос5 лым самцам черных тараканов (Periplaneta americana).

Тест заключался в применении растворов, подвергаемых испытаниям,, как было указано в примере 1, в область торакса с

0 использованием одного микролитра раствора носителя на одно насекомое. В каждом случае тараканы также подвергались испытаниям после предварительной топической обработки с помощью бутилата пиперонила

5 в количестве 250 мкг/г живого веса за 2 ч до ввода триоксабициклоактана. 50% летальные дозы LDso определялись спустя 24 ч при 25°С. Соединения, подвергаемые испытанию, были очень сильно подвержены воз0 действию синергетика-бутилата пиперонила с достижением в результате эффективности, аналогичной той, которая была достигнута при испытаниях на домашних мухах, обработанных бутилатом пиперонила, за исклю5 чением двух соединений (13 и 38), которые примерно в 10 раз являются более токсичными для домашних мух, чем для тараканов. Другие испытания показали, что соединение 6 является также токсичным для личи0 нок москита, тли, живущей на черной фасоли, рыжых тараканов, а также клопов. Таким образом, широкий диапазон эффективности нового класса пестицидов, указанных выше, был подтвержден,

5 П р и м е р 3. Опыты с другими синерге- тиками,

Другие синергетики, которые, как известно, являются ингибиторами оксидативной детоксификации, могут быть использованы

0 вместо бутилата пиперонила. Этотфакт был подтвержден при испытаниях на домашних мухах при использовании соединения, в котором R представляет собой третичный бутил, а X представляет собой 4-хлорфенил.

5 Синергетический фактор, достигаемый при использовании бутилата пиперонила в количестве 250 микрограмм/грамм был также достигнут в тех случаях, когда этот синергетик заменяли другим синергетиком: 0-(2-метилопропил) 0-(2-пропинил) фенилфосфатом при концентрации, равной 125 мкг/г живого веса или синергетиком: 0,0-диэтил 0-фенил фосфоротилатом при концентрации 50 мкг/г живого веса. В этих испытаниях синергетик и инсектицид были использованы в одно и.то же время с тем, чтобы наиболее близко промоделировать ситуации, связанные с применением. Эти синергетики имеют .относительно низкую стоимость и токсичность для млекопитаю- щих. Многие соединения таким образом яв- ля|ются пригодными и дают экономический эффект, поскольку синергетики обеспечива- ю{ улучшение инсектицидной активности триоксабициклооктанов, применяемых для уничтожения насекомых.

П р и м е р 4. Опыты по определению токсичности для млекопитающих.

I Уровень токсичности для млекопитающих соединений, соединений формулы I, бьл определен следующим образом. Эти два соединения индивидуально растворяли в с ливковом масле, и полученный таким образом раствор вводили внутрибрюшинно мьшамдля определения смертности через 24 ч. Эти соединения представляли собой следующее: R-1 - третбутил, X - циклогексил (соединение 60); RI - изопропил, X - цикло- reiсил (соединение 59). Значения 50% летальной зоны LDso при инъекциях для тротбутильного соединения и изопропиль- но О соединения составляют соответственно более 200 и более 500 млг/кг живого веса.

Таким образом, является очевидным, чтс соединения формулы I характеризуются оте осительно низкой активностью по отношению к млекопитающим и при этом, как правило, 50% летальная доза составляет более 200 млг/кг живого веса. Токсичность по о™ ошению к млекопитающим может изменят ься в значительной степени в зависимо- ст1 от типа носителя, способа ввода в организм и вида млекопитающего.

Результаты сравнительных испытаний показывающие эффективности соединений формулы.

Превосходство триоксабициклооктанов 26,;Ю и 60 по сравнению с традиционными

и

инсектицидами такими, как диелдрин, пара- тион, ДДТ и аллетрин демонстрирует прилагаемая табл.4. Например, при местном нанесении на домашних мух, которых потом держат при 25°С, совместно с пипероксил- бутоксидом, являющимся обычным сине- ргистом инсектицидов соединения формулы I столь же или более эффективными, чем известные соединения промышленного производства. Прилагаются также данные для температуры 11°С, т.к, они могут оказаться полезными в случае конкретной рассматриваемой страны. Данные даны в табл.4.

Предпочтительный заместитель в позиции 4 зависит от заместителя в позиции 1, например, 4-с-Н.Ех лучше, чем 4-t-Bu с 1-Ph или 1-(4-гало-Рп)/8, 18,24 и 26 против 6,17, 23 и 25 соответственно/ тогда как 4-t-Bu лучше, чем 4-с-Нех с 1-(4-CN-Ph) и 1 - 3,4 - Cl2 - Ph) /30 и 38 против 31 и 39 соответственно/.

Формула изобретения Способ получения 1,4-бис-замещенных 2,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октанов общей

/hnnmn/nui

формулы

/-0

RfV-o)-;

Л-ft2025 30

35 40

45

где RI - Сз-Сз-алкил с прямой или разветвленной цепью;

фенил или Сз-Се-циклоалкил; Х-н.бутил, н.пентйл, этинил, фенил, хлорфенил, бром- фенил, фторфенил, Сб-Сб-Циклоалкил, триф- торметилфенил, цианофенйл, нитрофенил, Мз-фенил, 3,4-дйхлорфенил, цикл ore кс-2- енил или 2-бицикло (2,2,1)гептил, отличающийся тем, что триол общей формулы

R-C(CH20H}3,

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ортокарбок- силатом общей формулы

(R20)3C-X. где Ra -низший алкил;

X имеет указанные значения, в присутствии кислоты при нагревании.

71792417, . 8

Таблица 1 Характерные данные 1 -Оис-замещениых-л.б.У-триоксаЬицикло /2.2.2/октэнов

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 1,4- би:-замещенных 2,6,7-тоиоксабицикло(2, 2,2)октанов общей ф-лы/-0 i , -о где Ri-Сз Сз-алкил с прямой или разветвленной цепью, фенил, или Сз-Се-Циклоалкил; X н-бутил или -пентил, этинил, бромфенил, фенил, хлорфенил, фторфенил, Cs-Сб-цикло- алкил, трифторметилфенил, цианофенил, нитрофенил, Мз-фенил, 3,4-дихлорфенил, циклогекс-2-енил или 2-бицикло(2,2,1)геп- тил, обладающих инсектицидной активностью, что может быть использойано в сельском хозяйстве. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л НгС(СН20Н)з, (R20)sC-X, где Н2-низший алкил; RI и X указаны в присутствии кислоты при нагревании. Новые вещества активны в отношении черных тараканов, домашних мух, личинок москита, рыжых тараканов и клопов при токсичности для млекопитающих животных ЛД50 200 мг/кг, 4 табл. (Л

-Хлорфенил

Хлорфения

Хлорфенил

Хлорфенил

-Хлорфенил

Норм-пропил

Иэопропил

Норм.бутил

Втор-бутил

Трет-бутил

0,3/3, триллент, СН),1,2,4/ |Н, мультиплет, СН2СМг/, ft, 15(611, йинглет, (СНД0), 7,4/ 2Н, дублет, ароматический/. 7.6/2И, дублет, ароматический/

0/J5/6H, лублет, (СН3)2С/,1,6 (ill, мультиплет. СИ), 4,15(6Н, синглет, (СН20)3 7,3(2Н, дублет, ароматический), 7,5(211, дублет, ароматический)

0,95(ЗН, триплет, СН,)1,2-1,5(6Н мультиплет, (СНг) , 4,15{6Н, синглет, (СНго53 /7,4/211, дублет, ароматический, 7.7/2Н, дублет, аромати-.. чес./

0,8У(, Луолет, СИ,), 0,9 (ЗН, триплет-СИз),2-1,6 (ЗН, мультиплет, .CrVCH), ,1 (6II, синглет, (СНдО),/ и 7,, два дублета, ароматический) . .

0,Э(УН, синглет, (СН3)Ь/, 4,1/бН, синглет, (СНгО)3/, 7,3 и 7,5/ iH, два дублета, ароматический)

0,3-2,0(1111, мультиплет(СНг),СН/, k,15/6H, синглет, {СНгО,/7Ли 7,65(М, два дублета, арЪматический)

4,55(611, синглет, (СНгО)3/7,2-7,Э/ЭН ароматический

1,8-2,0(22Н, мультиплет, (СН2),СН и (), 3,95(6H, синглет, (ClljO)3/

0,9-1,У/ПН, мультиплет, (СНг)СН/, k,2 6Н, синглет, (CHzO)3/7,0-7,V5H, мультиплет, ароматический)

0,У(9Н, синглет, (СИ,),С/1),1 /6Н, синглет(СМ40 )3/7,3-7,6/5Н, мультиплет, ароматический/

0,8-2,0/11Н, мультиплет, (СНДСН), А,15(6Н, синглет, (CHj;0)j 7.3-/.8/5H;

мультиплет, ароматический/

0,Э(9И, синглет, (СН)31),15 (6Н, синглет, (, «Н, мультиплет, ароматический)

0,9(9, синглет, (СН5)3СА,15/6Н, синглет(СНло)л /7,2-7,6/ iH, мультиплет, .ароматический/

0, J(9H, синглет, (СН3)3СЛ,2/6Н, синглет, ()3 /7,2-8,, мультиплет, ароматический/

0.9-2.0/11Н, мультиплет, (, 4,15/611, синглет, (CHJ0),6,9i7,8, tH мультиплет, ароматический/

0,9(УИ, синглет, (СН,)3/7,, . синглет, ароматический/

0,9-1,9(114, мультиплет, (СНЛ)ЯСН/, 4,15(611, синглет, (СНгО )8/7,5(4Н, синглет, -ароматический)

0,9(9Н, (СН,),С/,4,2(6Н, синглет,. (СНго)з/,7,7Аи, квартет, ароматический/

0,9(6Н, дублет, (СН)г,С/,1,6(1Н, синглет, СИ), 4,15(оИ, синглет, (), 7,75 и 8,2(4Н, 2 дублете, ароматический)

129-131

269

114-116

269

111-114

28S

176-178

283

дейтерохлорофорие. Объединения соответствуют структурным интерпретациям, в) Квэзимолекулярный ион, полученный с помощью химической ионизации при 230 электроново ль тзх с метаном (0,8 торр).

с) Соединение 65 получено из соответствующей 1-бромэтил производной с использованием ви- нильной и 1,2-дибронэтильной производных путем последовательного дегидробромирования, бронирования и дегилробромирования.

11179 ГГ/ т 2

Таблица2

Уничтожение домашней мухи с помощью 1 ,Д-бис-замещенных 2,6,7 триоксабицикло(2.2„2) октанов (при использовании последних как в чистом виде, так и вместе с синергетиком- бутилатом пиперонила

Норм-пропил -хлорфенил2

Изо-пропил Л-хлорфенил3

Норм-бутил -хлорфенилА Вторичный бутил -хлорфенил 5

Трет-бутил -хлорфенил6

Циклопентил 4-хлорфенил1

Циклогексил -хлорфенил8

фенил -хлорфенил9

Циклогексил циклогексйл13

Фенил Циклогексил/И

Трет-бутил Фенил17

Циклогексил Фенил18

Трет-бутил 2-фторфенил19

Трет-бутил 3 хлорфенил21

Трет-бутил -фторфенил23

Циклогексил А-фторфенил2k

Трет-бутил А-бромфенил-25

Циклогексил -бромфенил-26

Трет-бутил 4-CF фенил27

Изо-пропил 4-Ш2фенил28

Трет-бутил А-НОгфенил29

Трет-бутил ,k-CFs фенил30

Циклогексил фенил31

Трет-бутил t-CN фенил32

Трет-бутил 3,-С1гфенил38

Циклогексил 3 С1«фенил39 Трет-бутил 2,3,1,5,6-Р5.фенил 3

Трет-бутил Норм-бутил51

Трет-бутил Норм-пентил53

Изопропил циклогексил59

Трет-бутил циклогексил60

Изопропил циклогептил61

2,5(23)72(10/ 8,3()/12(lOO)/

3,5(17)/М23)/ 2,7(58)

1,5.(Ю)/1(15)/ 2,0( 21)

0,53(Ю)/0,i(37)/ 2,5(А1(/7СЮО)/ 0,63(8,5)71(13) 7,0(375)72(225)7

23(более 500/23 (более 500)

13(более 500)75 (

30(более 500)/25(

6,3(375)/М125)/

5,5(более 500)/3(

1,9(более 500)2(б

0,83(3,5)/0,(i)/

0,25(6,5)

53(более 500)

11(более 500)

5,0(более 500)

0,23(,8

0,65(115)

13(160)

0,88(М)/(5)/

2,5(30)

18()

55(50))/

33(36.5)

1(более 500)/8(б

3,5(1б5)/2(АО)/

8,5(300)

- Значение, относящееся к суспензии в ацетоне только с частичным

растворением.

i) Норма соединений являются указанными условно, i) Данные, указанные вне скобок, являются уточненными оценками, в то время, как данные, указанные в скобках, являются первым

очевидным признаком эффективности,, с „

Таблица 3

Токсичность топически примененных 1,4-бис-замещенных2,6,7-триоксабицикло /2.2.2/ октанов по отношению к черным тараканам